王 晶 鄭加平

1.濰坊醫(yī)學(xué)院研究生院，山東濰坊 261000；2.山東省日照市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東日照 276800

在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域，微生物學(xué)研究方興未艾。寄居在人體腸道中的微生物群落已成為研究焦點(diǎn)。目前已發(fā)現(xiàn)人體腸道細(xì)菌1000～1150種，約100萬(wàn)億細(xì)菌，此外，腸道內(nèi)還寄生有古細(xì)菌、真菌、酵母菌等，這些微生物數(shù)量比人體自身細(xì)胞數(shù)量還多2～3倍[1]。龐大的數(shù)量恰恰也體現(xiàn)了其結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性。有相關(guān)研究報(bào)道，腸道菌群參與了人體成長(zhǎng)發(fā)育，并且對(duì)疾病發(fā)生發(fā)展也起著一定作用[2]?！澳X-腸軸”概念的提出，更是重新定義了大腦與腸道的關(guān)系[3]，兩者可相互影響。但是，其具體機(jī)制尚未全部探明。作為一種新治療靶點(diǎn)，重塑腸道菌群穩(wěn)態(tài)的療效正逐步在臨床上得到驗(yàn)證。當(dāng)前研究中，針對(duì)老年患者主要是通過(guò)口服益生菌或及其代謝產(chǎn)物來(lái)糾正菌群紊亂，可起到積極作用。一些益生菌也被證實(shí)其主要通過(guò)“腦-腸軸”影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)和行為[4]。本文總結(jié)腸道菌群與阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）、帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）和肌萎縮側(cè)索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）等神經(jīng)退行性疾病相互作用的相關(guān)文獻(xiàn)，探討“腦-腸軸”在其中的具體作用。

1 腸道微生物

腸道是人體內(nèi)首要的微生物聚集區(qū)域。據(jù)相關(guān)研究報(bào)道[5]，健康成人腸道內(nèi)細(xì)菌總重量可達(dá)1～1.5 kg，部分腸道微生物可隨糞便排出體外。人體內(nèi)可定植菌都是經(jīng)過(guò)宿主和微生物的雙向選擇，優(yōu)勝劣汰，需要達(dá)成雙贏才能長(zhǎng)期定植[6]。菌群定植是在宿主出生后接觸到有菌環(huán)境后瞬時(shí)獲得的。據(jù)報(bào)道[7]，嬰兒出生時(shí)腸道是無(wú)菌的，出生后第一天即檢測(cè)出細(xì)菌，接下來(lái)的幾年中，細(xì)菌種類及功能的多樣性迅速增加，到了兒童早期則會(huì)減慢，并一直持續(xù)至成年，老年時(shí)期機(jī)體各項(xiàng)生理功能衰退，有益菌相應(yīng)減少，致病菌增多?？梢?jiàn)，腸道菌群的構(gòu)成是動(dòng)態(tài)變化的，或許在不同階段，腸道菌群對(duì)人體產(chǎn)生的作用也是不同的。

2 腸道菌群與大腦之間的相互影響

“腦-腸軸”即腸道微生物、腸道環(huán)境和大腦之間相互影響的途徑，但目前對(duì)其具體機(jī)制了解有限。越來(lái)越多的證據(jù)指出，其相互之間主要途徑包括神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和神經(jīng)內(nèi)分泌途徑。①神經(jīng)途徑主要指迷走神經(jīng)（VN）積極收集傳遞來(lái)自大腦和腸道兩方面的信息。微生物產(chǎn)生的生理信號(hào)經(jīng)其傳入纖維傳遞到大腦[8]。反過(guò)來(lái)，傳出纖維通過(guò)釋放神經(jīng)遞質(zhì)來(lái)調(diào)節(jié)胃腸環(huán)境，從而影響腸道菌群構(gòu)成[9]。迷走神經(jīng)作為腦腸相互作用的重要通路，可作為臨床治療新靶點(diǎn)。已有研究證實(shí)對(duì)迷走神經(jīng)的低頻刺激（5～10 Hz）可同時(shí)產(chǎn)生抗癇作用及IBD等炎性消化道疾病的治療作用[10]。②免疫途徑是指腸道菌群可影響腸道屏障，造成腸道通透性增加，炎性細(xì)胞因子漏出，引發(fā)免疫反應(yīng)[11]。有研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物群已成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)特異性自身免疫病的潛在觸發(fā)點(diǎn)，部分腸道菌群可能會(huì)因位于腸道淋巴組織內(nèi)休眠的腦特異性T細(xì)胞的激活而引發(fā)腦免疫反應(yīng)，形成腦特異性自身抗體，導(dǎo)致脫髓鞘改變[12]。神經(jīng)系統(tǒng)也能通過(guò)炎性細(xì)胞因子作用于腸免疫系統(tǒng)，打破其平衡[13]。③下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）是神經(jīng)內(nèi)分泌途徑重要部分。有文獻(xiàn)報(bào)道，兒童早期的腸道問(wèn)題與多動(dòng)癥、自閉癥及強(qiáng)迫行為等有一定關(guān)聯(lián)，涉及異常的HPA反應(yīng)和改變的微生物及代謝特征[14]。在某一臨床研究中，將包含乳酸菌的益生菌合劑給予大鼠2周，與對(duì)照組大鼠比較分析，實(shí)驗(yàn)組表現(xiàn)出明顯的抗焦慮活性。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)，讓健康志愿者堅(jiān)持服用益生菌合劑30 d后，顯示口服益生菌改善了健康志愿者焦慮、抑郁及壓力感等不良心理情緒[15]。上述研究成果進(jìn)一步表明腸道微生物可影響HPA軸對(duì)應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)控[16]。

“腦-腸軸”概念的提出表明腸道微生物與大腦之間存在間接或直接的關(guān)系，為益生菌在治療神經(jīng)退行性疾病方面提供了理論支持。

3 腸道菌群與神經(jīng)退行性疾病

神經(jīng)退行性疾病是以神經(jīng)元進(jìn)行性喪失正常功能為特征的一類疾病，包括AD、PD、ALS和多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）等。然而神經(jīng)炎癥和較高的腸道通透性是其共同特征[17]，或許腸道微生物參與了此類疾病的發(fā)生發(fā)展。

3.1 AD

AD是一種以漸進(jìn)性記憶障礙、認(rèn)知下降、人格改變等神經(jīng)精神癥狀為主要表現(xiàn)的臨床疾病?；颊呷粘Ｉ钅芰?yán)重受損，給其家庭及社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。目前AD發(fā)病原因尚未闡明，有研究發(fā)現(xiàn)兩種蛋白（β淀粉樣蛋白和tau蛋白）可損傷正常神經(jīng)細(xì)胞，尤其影響海馬功能[18]。一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，在遺傳背景相似的人群中，生活環(huán)境好的人要比生活環(huán)境差的人患AD風(fēng)險(xiǎn)更高，因衛(wèi)生條件差導(dǎo)致居住在此的人接觸到的菌群種類更多，人類長(zhǎng)期接觸無(wú)害的微生物可維持免疫系統(tǒng)的正常，從而維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)[19]。進(jìn)一步比較AD患者與健康人群糞便中的腸道微生物群落，發(fā)現(xiàn)AD患者腸道微生物多樣性降低，能產(chǎn)生淀粉樣蛋白和內(nèi)毒素的大腸桿菌屬和志賀菌屬豐度增加，而具有抗炎作用的直腸桿菌屬和脆弱擬桿菌豐度降低。菌群失調(diào)使得AD患者炎癥因子水平升高，與AD相關(guān)的多種代謝產(chǎn)物增加[20]。故可有據(jù)將補(bǔ)充益生菌作為一種治療手段，國(guó)內(nèi)外部分研究結(jié)果也證實(shí)了此新型治療可對(duì)腦功能產(chǎn)生積極影響[21-22]。

3.2 PD

PD以靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌肉僵硬和步態(tài)異常的運(yùn)動(dòng)癥狀為主，伴隨非運(yùn)動(dòng)癥狀，主要病理變化是黑質(zhì)多巴胺減少及α-突觸核蛋白組成的路易小體。有研究發(fā)現(xiàn)，PD可能起始于腸道[23]。迷走神經(jīng)全切術(shù)后患者患PD的風(fēng)險(xiǎn)比健康人群降低近一半，而迷走神經(jīng)是“腦-腸軸”的關(guān)鍵通路[23-24]，故而可推測(cè)迷走神經(jīng)缺失降低了腸道對(duì)腦功能的影響。此外，PD患者大部分會(huì)伴發(fā)胃腸疾病，尤其是便秘[25]。提示腸道菌群對(duì)PD有一定影響。炎癥可觸發(fā)腸道菌群失調(diào)，引發(fā)腸屏障功能改變，PD患者中大腸桿菌等有害菌屬進(jìn)入腸黏膜的機(jī)會(huì)明顯高于健康人群；而且，腸屏障受損導(dǎo)致的“腸漏”會(huì)進(jìn)一步加劇體內(nèi)炎癥，形成惡性循環(huán)[23-25]。畢早安[26]對(duì)PD患者糞便菌群進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)其腸道微生物群落組成中缺乏介導(dǎo)抗炎代謝活動(dòng)的菌種，而刺激炎癥并誘發(fā)宿主組織損傷的菌種豐度增加，此類菌群的代謝物經(jīng)迷走神經(jīng)傳入大腦，加重神經(jīng)炎癥。菌群失調(diào)對(duì)PD確有一定的影響，但兩者是否存在因果關(guān)系尚不能定論，需要今后更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床研究證明。

3.3 ALS

ALS是一種主要影響腦和脊髓的神經(jīng)退行性疾病。有研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群代謝的神經(jīng)毒素會(huì)引發(fā)ALS[27]。此外，與健康人群相比，ALS具有獨(dú)特的菌群分布，尤其是產(chǎn)丁酸有益菌種數(shù)量減少[28]。針對(duì)這一發(fā)現(xiàn)，有學(xué)者在ALS小鼠模型的飲用水中添加2%丁酸酯，結(jié)果顯示其可提高患病小鼠的腸道完整性和存活率[29]。提示腸道微生物及其代謝產(chǎn)物可影響ALS的進(jìn)展，益生菌治療產(chǎn)生的積極效果也給予臨床新的希望。但是，關(guān)于此類疾病與腸道菌群的研究較少，糾正菌群紊亂的治療方案仍然處于探索階段。

3.4 MS

MS是一類以免疫介導(dǎo)的神經(jīng)軸突脫髓鞘為主的神經(jīng)退行性疾病。研究者發(fā)現(xiàn)在炎癥性脫髓鞘動(dòng)物模型與MS患者體內(nèi)，其腸道微生物群落構(gòu)成失調(diào)，主要是具有抗炎屬性的菌屬減少而促炎菌種增多[30]。一項(xiàng)臨床研究中[31]，對(duì)71名未治療的MS患者與健康對(duì)照者進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)MS患者菌群中特定菌種豐度升高，進(jìn)一步將這些細(xì)菌移植到無(wú)菌小鼠模型中，結(jié)果試驗(yàn)小鼠出現(xiàn)MS相關(guān)癥狀并加重，在給予小鼠抗生素治療后，可延緩病情進(jìn)展。提示MS與腸道菌群存在一定相關(guān)性，可影響疾病的轉(zhuǎn)歸[32]。在小鼠模型中移植有益菌種，如雙歧桿菌和乳桿菌，會(huì)減輕小鼠臨床癥狀[33]。其他研究也證實(shí)了益生菌治療和糞便菌群移植可達(dá)到類似效果[34-35]。

4 總結(jié)與展望

大量基礎(chǔ)與臨床研究證實(shí)腸道微生物與神經(jīng)退行性疾病存在一定相關(guān)性，并簡(jiǎn)要概述了其可能的發(fā)病機(jī)制，即“腦-腸軸”。但今后仍需以更嚴(yán)謹(jǐn)和批判的方法來(lái)推斷兩者的因果關(guān)系，避免夸大腸道微生物在人類疾病中的作用。當(dāng)前臨床上主要采取接受度較高且副作用較小的益生菌治療方法，有一定的積極療效。遺憾的是人類腸道有其局限性，其中個(gè)體的差異性、腸道菌群的復(fù)雜性與多樣性均為進(jìn)一步深入研究帶來(lái)了巨大挑戰(zhàn)。因此，今后需要大量結(jié)合代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、微生物組學(xué)等手段的研究進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，逐步明確與疾病相關(guān)的特定微生物譜系，查明不同疾病的特定菌種，形成完整的理論學(xué)說(shuō)，為神經(jīng)退行性疾病的防治提供新的治療方法。