伍世端 張旗炘 梁燕梅 梁惠虹

廣東省肇慶市高要區(qū)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣東肇慶 526000

宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）是與宮頸浸潤癌密切相關(guān)的子宮頸病變，而宮頸癌是世界上第三大最常見的女性癌癥。在大多數(shù)宮頸低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變患者中，病變可自然消退，但高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變具有癌變潛能，CIN根據(jù)宮頸上皮內(nèi)核異型細(xì)胞在上皮內(nèi)的分布分為3級(jí)，包括：CINⅠ級(jí)，即輕度異型；CINⅡ級(jí)，即中度異型；CINⅢ，即重度異型和原位癌?，F(xiàn)按WHO女性生殖腫瘤分類（2014），低度鱗狀上皮內(nèi)病變（low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）相當(dāng)于CINⅠ級(jí)，高度鱗狀上皮內(nèi)病變（high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL）相當(dāng)于CINⅢ級(jí)和大部分CINⅡ級(jí)[1]。而陰道上皮內(nèi)瘤變（vaginal intraepithelial neoplasia，VaIN）的特點(diǎn)是起病隱匿，臨床癥狀不明顯，隨著宮頸篩查和陰道鏡技術(shù)的普及和不斷提高，在發(fā)現(xiàn)CIN的同時(shí)，VaIN的檢出率也呈上升趨勢(shì)[2-3]。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取肇慶市高要區(qū)人民醫(yī)院（我院）婦產(chǎn)科2018年1月至2021年2月收治的33例病理結(jié)果確診為CIN合并VaIN患者，依據(jù)年齡將患者分為研究 1組（＜50歲，n=16）和研究 2組（≥50歲，n=17）。研究1組患者年齡47～49歲，平 均（48.42±1.23）歲；體 重 51～ 62 kg，平 均（56.53±5.34）kg，平均宮頸疾病病程（1.45±0.13）年，按VaIN分級(jí)統(tǒng)計(jì)：含VaINⅠ級(jí)8例、VaINⅡ級(jí)5例、VaINⅢ級(jí)3例。研究2組患者年齡51～66歲，平 均（58.76±5.17）歲；體 重 52～ 64 kg，平 均（58.23±5.64）kg，平均宮頸疾病病程（1.76±0.17）年，按VaIN分級(jí)統(tǒng)計(jì)：VaINⅠ級(jí)4例、VaINⅡ級(jí)6例、VaINⅢ級(jí)7例。本研究獲我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施并與入組患者簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①依據(jù)《陰道惡性腫瘤診斷與治療指南（2021年版）》[4]確診為CIN合并VaIN的患者；②液基薄層細(xì)胞學(xué)（TCT）檢測結(jié)果≥ASCUS的患者；③人乳頭瘤病毒（HPV）負(fù)荷量檢測HPV-HC2為陽性的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①已實(shí)施手術(shù)切除或電灼、激光治療等；②近6個(gè)月內(nèi)曾使用抗HPV藥物。

1.3 方法

①對(duì)兩組患者分別行標(biāo)本取樣，采用專用取樣毛刷部分或全部插入宮頸口及陰道全段，旋轉(zhuǎn)毛刷收集細(xì)胞標(biāo)本，取出毛刷后放入專用細(xì)胞保存液中，用全自動(dòng)液基薄層細(xì)胞制片機(jī)（上海涵飛醫(yī)療器械有限公司，型號(hào)FR6100）對(duì)采集的細(xì)胞進(jìn)行檢測；②利用二代捕獲檢測技術(shù)檢測入組患者人乳頭瘤病毒HPV高低風(fēng)險(xiǎn)情況和感染類型；③使用數(shù)碼電子陰道鏡（徐州益柯達(dá)電子科技有限公司，型號(hào)YKD-3001）行陰道鏡檢查，于宮頸、陰道可疑病變部位行活檢并分別送病理檢查，確診CIN、VaIN的分級(jí)。

1.4 觀察指標(biāo)

①年齡對(duì)CIN、VaIN的影響；②液基細(xì)胞學(xué)情況分析，包括不典型鱗狀細(xì)胞（atypical squamous cells，ASCUS）、LSIL、高度上皮內(nèi)病變（high-grade intraepithelial lesions，ASC-H）和 HSIL；③VaIN分級(jí)因素與HPV高、低危、CIN分級(jí)相關(guān)性，包括高危 型 為 HPV 16、18、51、52、56、58、31、33、35、39、45、59、66、68；低危型為 HPV 6、11、42、43、44。同 時(shí)比較宮頸及陰道上皮內(nèi)瘤變分型，包括CINⅠ級(jí)、CINⅡ級(jí)、CINⅢ級(jí)及VaINⅠ級(jí)、VaINⅡ級(jí)、VaINⅢ級(jí)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以 [n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)關(guān)聯(lián)性和相關(guān)性做Pearson分析，r＜ 0 為負(fù)相關(guān)，r＞ 0 為正相關(guān)。

2 結(jié)果

2.1 年齡因素與VaIN分級(jí)相關(guān)性分析

經(jīng)Pearson相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，在研究1組VaINⅠ級(jí)與年齡呈正相關(guān)性，VaINⅡ級(jí)和VaINⅢ級(jí)與年齡呈負(fù)相關(guān)性；在研究2組，VaINⅠ級(jí)與年齡呈負(fù)相關(guān)性，VaINⅡ級(jí)和VaINⅢ級(jí)與年齡呈正相關(guān)性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），見表 1。

表1 年齡因素與VaIN分級(jí)相關(guān)性分析（r）

2.2 兩組患者細(xì)胞學(xué)情況比較

經(jīng)TCT檢測發(fā)現(xiàn)，研究1組ASC-H占比和HSIL占比低于研究2組；研究1組ASCUS和LSIL占比高于研究2組，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。見表2。

表2 兩組患者細(xì)胞學(xué)情況比較[n（%）]

2.3 兩組患者VaIN分級(jí)因素與HPV高、低危、CIN分級(jí)相關(guān)性分析

經(jīng)Pearson相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，VaINⅠ級(jí)與HPV高危型、CINⅡ級(jí)和CINⅢ級(jí)呈負(fù)相關(guān)性，與HPV低危型和CINⅠ級(jí)呈正相關(guān)性；VaINⅡ級(jí)和Ⅲ級(jí)與HPV低危型和CINⅠ級(jí)呈負(fù)相關(guān)性，與HPV高危型、CINⅡ級(jí)和CINⅢ級(jí)呈正相關(guān)性。見表3。

表3 兩組患者VaIN分級(jí)因素與HPV高、低危、CIN分級(jí)相關(guān)性分析（r）

3 討論

CIN是宮頸癌的癌前病變，60% CINⅠ級(jí)可以自然消退，CINⅡ級(jí)及CINⅢ級(jí)或需要數(shù)年可進(jìn)展為侵襲性癌癥[5]。依據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，我國CINⅠ級(jí)的發(fā)病率為（1.2～1.6）/1000，CINⅡ級(jí)和Ⅲ級(jí)的發(fā)病率為（1.2～1.5）/1000[6]。CIN需要定期隨訪。

目前治療高級(jí)別CIN（CINⅡ/Ⅲ級(jí)）的方法是手術(shù)切除。有研究顯示，既往成功的CINⅡ級(jí)或CINⅢ級(jí)手術(shù)治療后，5年和10年發(fā)生CINⅡ級(jí)或更高的風(fēng)險(xiǎn)分別為17%和18%[7]。

VaIN的發(fā)生、發(fā)現(xiàn)常在CIN患者中，因陰道穹窿和陰道上1/3是在陰道視診、取樣及陰道鏡檢查中較難暴露及容易忽略的部位，故CIN合并VaIN的診斷率較低，本研究發(fā)現(xiàn)VaIN低、中、高度分級(jí)與CINⅠ～Ⅲ級(jí)呈相關(guān)性，這與現(xiàn)有的理論研究相一致。

有研究顯示[8]，HPV類型在VaINⅠ級(jí)和VaINⅡ級(jí)中的分布有關(guān)聯(lián)，具體來說，在35%的VaINⅡ級(jí)患者中檢出低風(fēng)險(xiǎn)病毒DNA，包括42型、43型和44型，未發(fā)現(xiàn)HPV 6或11[9]。有76%的患者檢出高危型 HPV DNA 包括 39、51、52、56、58、66或67，結(jié)果提示HPV分型與VaIN分型存在正相關(guān)趨勢(shì)[10]。

本研究結(jié)果顯示，VaIN低、中、高分級(jí)與HPV高、低危分型也呈相關(guān)性，與此研究結(jié)果相一致。VaIN是目前逐漸被婦產(chǎn)科醫(yī)師所重視的下生殖道病變。年齡是VaIN的高危因素，年齡越大，發(fā)生高級(jí)別細(xì)胞學(xué)異常的概率越大，發(fā)生VaINⅡ級(jí)、VaINⅢ級(jí)的概率越高。圍絕經(jīng)期女性雌激素水平低下，陰道上皮菲薄，局部抵抗力下降，易被HPV感染，而持續(xù)性HPV感染易導(dǎo)致VaIN的發(fā)生，而部分病變發(fā)生在CIN或?qū)m頸癌的患者中[11]。

目前已知幾個(gè)危險(xiǎn)因素與VaIN的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，包括年齡、HPV感染、吸煙、既往放療、暴露于己烯雌酚和免疫抑制劑等。高級(jí)別VaIN通常采用手術(shù)切除或激光、消融等治療。而對(duì)于低級(jí)別病變行定期細(xì)胞學(xué)監(jiān)測的觀察治療也被證明是部分非暴露于高危因素女性的合適選擇[12]。

VaIN患者治療后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)無明確的危險(xiǎn)因素，但據(jù)統(tǒng)計(jì)，在高達(dá)5%～30%的病例中，低級(jí)別VaIN可進(jìn)展為高級(jí)別病變[13]。而高危級(jí)別VaIN進(jìn)展為浸潤性癌的風(fēng)險(xiǎn)約為5%，這可能發(fā)生在初次診斷后的若干年[14]，這也是建議對(duì)VaIN患者進(jìn)行長期監(jiān)測、隨訪的原因。建議治療后每6個(gè)月隨訪1次，連續(xù)隨訪2年無異常，可改為每年隨訪1次，隨訪內(nèi)容包括細(xì)胞學(xué)、HPV和陰道鏡檢查[15]。

綜上所述，CIN合并VaIN患者與年齡、HPV感染呈正相關(guān)，年齡越大，發(fā)生高級(jí)別細(xì)胞學(xué)異常的概率越大，VaINⅢ級(jí)風(fēng)險(xiǎn)可能性越大；VaIN低、中、高分級(jí)與CINⅠ～Ⅲ級(jí)和HPV高、低危分型也呈相關(guān)性，結(jié)果對(duì)于圍絕經(jīng)期CIN合并VaIN患者的高危因素分析有一定的臨床參考價(jià)值，研究涉及研究樣本量較少，存在一定的局限性，為獲得更為準(zhǔn)確優(yōu)質(zhì)的研究結(jié)果，需在未來的研究中加大樣本量，從而為臨床提供更為準(zhǔn)確優(yōu)質(zhì)的參考依據(jù)。