周慧，凌晨潔，薛勝利，楊晶*

超重/肥胖是指機體總脂肪和/或局部脂肪含量增多及分布異常。隨著人們生活水平的不斷提高，超重/肥胖人口占比也不斷增加，超重/肥胖已成為一種全球性的“流行病”。世界衛(wèi)生組織（WHO）報告指出，2016年全球成年人中有42%的人超重/肥胖［1］，2020年的《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告》顯示，我國有超過一半的成年人超重/肥胖［2］。近年來，異基因造血干細胞移植已廣泛應(yīng)用于各種血液病的治療，而隨著超重/肥胖人群數(shù)量的增加，相應(yīng)的接受造血干細胞移植的超重/肥胖血液病患者也越來越多。有報道指出，在接受造血干細胞移植的患者中，超重、肥胖患者占比較高，分別達48%、67%［3］。研究報道，移植前較高的體質(zhì)量和體質(zhì)指數(shù)（BMI）水平與較差的預(yù)后相關(guān)［4］，肥胖是移植后患者死亡的獨立危險因素［5］。既往認(rèn)為，超重/肥胖患者因體質(zhì)量基數(shù)較大，營養(yǎng)儲備較好，因此，研究人員較少關(guān)注到這類患者在移植前后的身體成分變化。然而有研究提示，在白血病的治療過程中，骨骼肌減少、體脂率增加的現(xiàn)象很常見［6］。肥胖患者肌肉減少在多種腫瘤中均與并發(fā)癥的發(fā)生和較高的死亡率獨立相關(guān)［7］。然而，肥胖患者的肌肉量減少在一定程度上是隱性的，不能通過低BMI來識別［8］。近年來，國內(nèi)外的指南將身體成分分析作為診斷肌肉減少的檢測方法之一［9-10］。因此，本文擬通過身體成分分析的檢測方法，探索異基因造血干細胞移植過程中超重/肥胖血液病患者肌肉、脂肪等的變化特點，為其移植期間的營養(yǎng)干預(yù)提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2018年11月至2021年3月于蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院接受異基因造血干細胞移植的血液病患者212例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《內(nèi)科學(xué)》［11］對血液病的診斷，有異基因造血干細胞移植適應(yīng)證［12］；（2）年齡≥18歲；（3）BMI≥18.5 kg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）治療前合并對研究結(jié)果可能造成偏差的疾病，如消化系統(tǒng)功能障礙、肝功能衰竭、腎衰竭、心功能衰竭、嚴(yán)重感染等；（2）合并精神障礙，不能配合醫(yī)護及研究人員進行檢測及治療；（3）治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥；（4）體內(nèi)有心臟起搏器、支架等金屬物，不能完成身體成分檢測。本研究已通過蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（2019倫研批第060號），并已取得患者的知情同意。

1.2 研究方法 本研究為前瞻性隊列研究。收集患者基線資料，包括個人信息（性別、年齡等）和臨床資料〔疾病類型、預(yù)處理方案、人類白細胞抗原（HLA）配型等〕。分別在入倉時（預(yù)處理前1 d）、預(yù)處理后（移植前1 d）和出倉時（移植后14 d）評估患者身體成分和糖脂代謝相關(guān)指標(biāo)，這三次的評估分別對應(yīng)患者治療期間的三個重要的時間節(jié)點：擬進行預(yù)處理、準(zhǔn)備進行移植和移植后一般造血重建時間。

1.2.1 身高和體質(zhì)量測量 患者于清晨、空腹、排空二便后，著輕薄衣物、脫去鞋子在身高體質(zhì)量儀上進行測量，連續(xù)測量3次，取平均值并計算BMI=體質(zhì)量/身高2（kg/m2）。根據(jù)我國成年人BMI分級標(biāo)準(zhǔn)［13］將患者分為 BMI正常組 137例（BMI：18.5～23.9 kg/m2），超重/肥胖組75例（BMI≥24.0 kg/m2）。

1.2.2 身體成分測量 采用多頻生物電阻抗法，使用人體成分分析儀（InbodyS10），在清晨、空腹?fàn)顟B(tài)下對患者進行身體成分測量，檢查指標(biāo)包括去脂體質(zhì)量、骨骼肌質(zhì)量、體脂肪、體脂百分比、內(nèi)臟脂肪面積等。并計算去脂體質(zhì)指數(shù)（Fat-free Mass Index，F(xiàn)FMI）=去脂體質(zhì)量/身高2（kg/m2）。低FFMI的判斷標(biāo)準(zhǔn)［14］：女性 ＜15 kg/m2，男性 ＜17 kg/m2。

1.2.3 糖脂代謝相關(guān)指標(biāo)檢測 采集患者空腹靜脈血，使用自動化生化分析儀（雅培c16000）測定血清中葡萄糖、總膽固醇、低密度脂蛋白、三酰甘油水平。根據(jù)《內(nèi)科學(xué)》［11］，糖脂代謝相關(guān)指標(biāo)異常標(biāo)準(zhǔn)：空腹血糖＞6.1 mmol/L，總膽固醇≥5.2 mmol/L，低密度脂蛋白≥3.4 mmol/L，三酰甘油≥1.7 mmol/L。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 26.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內(nèi)身體成分在三個時間點的比較采用重復(fù)測量方差分析，組內(nèi)身體成分在兩個時間點的比較采用配對樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗，組內(nèi)趨勢性分析采用趨勢χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較 本研究共納入進行異基因造血干細胞移植的血液病患者212例，其中男137例，女75例；中位年齡為38.5（26.0，48.0）歲。兩組患者性別、年齡、疾病類型、預(yù)處理方案、HLA配型比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 異基因造血干細胞移植患者的基線資料比較Table 1 Baseline data of hematologic disease patients with allogeneic hematopoietic stem cell transplantation

2.2 超重/肥胖患者異基因造血干細胞移植期間身體成分比較 通過測量入倉時、預(yù)處理后和出倉時的身體成分，比較超重/肥胖患者在異基因造血干細胞移植期間的身體成分變化。結(jié)果顯示，入倉時、預(yù)處理后和出倉時超重/肥胖患者體質(zhì)量、去脂體質(zhì)量、骨骼肌質(zhì)量、BMI、FFMI、體脂百分比、內(nèi)臟脂肪面積比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。與入倉時相比，預(yù)處理后、出倉時體質(zhì)量（t=8.085、14.271，P＜0.001）、去脂體質(zhì)量（t=4.985、12.344，P＜0.001）、骨骼肌質(zhì) 量（t=7.396、14.119，P＜0.001）、BMI（t=7.965、14.610，P＜0.001）、FFMI（t=4.985、12.344，P＜0.001）均下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；與預(yù)處理后相比，出倉時體質(zhì)量（t=9.980，P＜0.001）、去脂體質(zhì)量（t=8.049，P＜0.001）、 骨骼 肌質(zhì) 量（t=8.649，P＜0.001）、BMI（t=9.734，P＜0.001）、FFMI（t=8.049，P＜0.001）均下降，而體脂百分比（t=-3.041，P=0.003）升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；體脂百分比、內(nèi)臟脂肪面積在預(yù)處理后無顯著變化，但在出倉時高于入倉時，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=-3.258、-2.478，P＜0.05）。入倉時、預(yù)處理后和出倉時超重/肥胖患者體脂肪比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表 2。

表2 超重/肥胖患者異基因造血干細胞移植期間身體成分比較（±s，n=75）Table 2 Changes of body composition in overweight/obese hematologic disease patients during hematopoietic stem cell transplantation

表2 超重/肥胖患者異基因造血干細胞移植期間身體成分比較（±s，n=75）Table 2 Changes of body composition in overweight/obese hematologic disease patients during hematopoietic stem cell transplantation

注：FFMI=去脂體質(zhì)指數(shù)；a表示與入倉時比較P＜0.05，b表示與預(yù)處理后比較P＜0.05

時間 體質(zhì)量（kg） 去脂體質(zhì)量（kg） 骨骼肌質(zhì)量（kg） BMI（kg/m2）入倉時 75.22±9.60 53.63±8.53 29.68±5.06 26.20±1.81預(yù)處理后 73.69±9.28a 52.50±7.97a 28.69±4.74a 25.67±1.78a出倉時 70.77±9.20ab 49.66±7.93ab 26.92±4.69ab 24.67±1.95ab F值 141.724 88.322 118.196 141.384 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001時間 FFMI（kg/m2） 體脂肪（kg） 體脂百分比（%） 內(nèi)臟脂肪面積（cm2）入倉時 18.64±1.88 21.60±6.37 28.68±7.52 92.48±39.78預(yù)處理后 18.27±1.75a 21.18±6.39 28.65±7.38 96.09±41.87出倉時 17.27±1.80ab 21.13±5.85 29.83±7.23ab 98.90±39.98a F值 86.639 1.351 7.173 3.391 P值 ＜0.001 0.262 0.001 0.036

超重/肥胖患者在入倉時、預(yù)處理后和出倉時低FFMI的發(fā)生率分別為6.7%（5/75）、16.0%（12/75）、38.7%（29/75），出倉時明顯高于入倉時，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2趨勢=21.907，P＜0.05）。

2.3 兩組患者異基因造血干細胞移植期間身體成分變化值百分比比較 與BMI正常組相比，超重/肥胖組患者移植期間體質(zhì)量、去脂體質(zhì)量、骨骼肌質(zhì)量、BMI和FFMI變化值百分比下降較多，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者異基因造血干細胞移植期間體脂肪、體脂百分比、內(nèi)臟脂肪面積變化值百分比比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者異基因造血干細胞移植期間身體成分變化值百分比比較（±s，%）Table 3 Comparison of body composition changes between overweight/obese group and normal weight group during hematopoietic stem cell transplantation

表3 兩組患者異基因造血干細胞移植期間身體成分變化值百分比比較（±s，%）Table 3 Comparison of body composition changes between overweight/obese group and normal weight group during hematopoietic stem cell transplantation

注：數(shù)據(jù)為變化值與基線值的百分比；a表示出倉時與入倉時比較P＜0.05

組別 例數(shù) 體質(zhì)量 去脂體質(zhì)量 骨骼肌質(zhì)量 B M I F F M I 體脂肪 體脂百分比 內(nèi)臟脂肪面積B M I正常組 1 3 7 -4.8 2±3.7 8 a -4.5 7±5.6 2 a -6.0 4±6.1 8 a -4.8 1±3.8 0 a -4.5 4±5.5 9 a -2.3 3±2 2.2 a 2.5 3±2 2.9 3 2 4.2 5±1 2 2.1 7超重 /肥胖組 7 5 -5.8 9±3.3 7 a -7.2 9±4.9 1 a -9.2 1±5.4 2 a -5.8 5±3.4 0 a -7.2 7±4.9 1 a 0.1 3±1 8.1 9 6.3 9±1 9.5 7 a 1 0.8 5±2 5.9 3 a t值 2.0 6 2 3.5 2 5 3.7 2 8 1.9 8 4 3.5 4 5 -0.8 6 8 -1.2 9 1 0.9 3 7 P 值 0.0 4 0 0.0 0 1 ＜0.0 0 1 0.0 4 9 ＜0.0 0 1 0.3 8 6 0.1 9 8 0.3 5 0

2.4 兩組患者異基因造血干細胞移植期間糖脂代謝異常發(fā)生率比較 兩組患者出倉時空腹血糖異常、高膽固醇血癥發(fā)生率比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者出倉時其他糖脂代謝異常發(fā)生率及其余時期糖脂代謝異常發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

3 討論

在接受造血干細胞移植的患者中，肥胖對預(yù)后的不良影響被多次報道。有研究表明，肥胖會增加急性移植物抗宿主病的發(fā)生率［15］，影響移植后患者的生存時間、復(fù)發(fā)率和死亡率［16］。有研究表明，肥胖的腫瘤患者發(fā)生肌肉減少后更容易出現(xiàn)嚴(yán)重營養(yǎng)不良和較差的生活質(zhì)量，并發(fā)現(xiàn)肥胖患者的肌少癥與全因死亡率的不良預(yù)后顯著相關(guān)［17］。因此本研究通過檢測超重/肥胖血液病患者異基因造血干細胞移植前后的身體成分，分析其移植過程中肌肉、脂肪的變化情況以及糖脂代謝異常的發(fā)生率情況并給出相應(yīng)建議，為異基因造血干細胞移植的超重/肥胖血液病患者早期進行營養(yǎng)干預(yù)提供參考。

超重/肥胖患者由于脂肪組織依賴的代謝紊亂，如氧化應(yīng)激、炎癥和胰島素抵抗等的影響，可獨立導(dǎo)致肌肉質(zhì)量和功能的損失。在各種疾病條件下，肥胖患者的肌肉減少均被證明是并發(fā)癥和死亡率的一個強大的獨立危險因素［9］。另外肌少癥也被報道與移植后較高的非復(fù)發(fā)死亡率相關(guān)［18］。本研究結(jié)果顯示，與入倉時相比，超重/肥胖患者出倉時的體質(zhì)量、肌肉量顯著下降，低FFMI的發(fā)生率顯著升高，與上述研究結(jié)果一致，提示超重/肥胖患者造血干細胞移植后出現(xiàn)肌肉減少的風(fēng)險增加。分析體質(zhì)量和肌肉量下降的主要原因為：（1）預(yù)處理相關(guān)藥物的毒副反應(yīng)引起消化道黏膜損傷，患者會出現(xiàn)口腔疼痛，進食后發(fā)生惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀，導(dǎo)致進食量明顯減少，消化吸收率下降，機體處于能量和蛋白質(zhì)代謝的負(fù)平衡，從而使體內(nèi)的骨骼肌蛋白質(zhì)被大量消耗，引起體質(zhì)量和骨骼肌質(zhì)量的明顯下降［19］；（2）移植相關(guān)的并發(fā)癥及造血重建使得患者對能量和營養(yǎng)素的需求增加，進一步加劇了體質(zhì)量和骨骼肌質(zhì)量的下降；（3）患者較長時間的臥床及靜態(tài)的生活方式會導(dǎo)致肌肉流失，軀體功能降低、虛弱會進一步加重營養(yǎng)不良。

本研究結(jié)果顯示，異基因造血干細胞移植期間超重/肥胖患者的肌肉下降程度顯著高于BMI正?；颊摺７治龀霈F(xiàn)這種現(xiàn)象的可能原因是：（1）預(yù)處理及移植期間患者進食量普遍減少，而超重/肥胖患者由于身體基數(shù)大，能量和營養(yǎng)素需求高，因此，能量和蛋白質(zhì)的需求相對更大，導(dǎo)致體內(nèi)更多的骨骼肌蛋白質(zhì)被調(diào)用；（2）超重/肥胖患者伴隨的慢性低水平炎性反應(yīng)和相關(guān)的脂毒性，在刺激骨骼肌蛋白質(zhì)分解的同時抑制蛋白質(zhì)合成［20］，也可能會導(dǎo)致超重/肥胖患者骨骼肌質(zhì)量下降；（3）高劑量糖皮質(zhì)激素的使用使骨骼肌分解代謝增加［21-22］，導(dǎo)致超重/肥胖患者肌肉蛋白質(zhì)損耗增加。針對這種現(xiàn)象，建議為異基因造血干細胞移植的超重/肥胖患者制訂進一步的營養(yǎng)干預(yù)方案，包括口腔護理、飲食宣教、高蛋白的營養(yǎng)補充劑，并讓患者在身體允許的情況下適當(dāng)?shù)剡M行早期康復(fù)鍛煉，如床上或床邊活動等。

既往認(rèn)為，伴隨體質(zhì)量下降，體脂百分比及內(nèi)臟脂肪面積也會相應(yīng)下降。但本研究結(jié)果顯示，超重/肥胖患者在出倉時的體脂肪和入倉時相比下降并不顯著，但因體質(zhì)量、肌肉量下降明顯，體脂百分比反而上升，內(nèi)臟脂肪面積增加?？赡茉蚴莻}內(nèi)治療期間，患者的飲食攝入單一、以易消化的高碳水化合物飲食為主，而超重/肥胖患者往往伴有胰島素抵抗，外周組織對葡萄糖的利用降低，會造成脂肪合成增加［23］。肥胖相關(guān)的胰島素抵抗還會損傷脂肪酸氧化途徑，降低脂肪的分解利用［24］；此外，治療時使用的糖皮質(zhì)激素也會促進脂肪合成，引起脂肪的堆積［25］。有研究表明，內(nèi)臟脂肪堆積與移植后死亡率呈正相關(guān)，且內(nèi)臟脂肪是獨立于移植類型和年齡的死亡風(fēng)險變量［26］。因此，需要重視超重/肥胖患者進行異基因造血干細胞移植后的這種變化，建議在移植期間給予低脂飲食，減少飽和脂肪酸的供給，并讓患者適當(dāng)?shù)剡M行早期康復(fù)鍛煉。

有研究指出，肥胖患者過量的脂肪與糖脂代謝異常顯著相關(guān)［27］，而超重/肥胖患者面臨的高代謝紊亂風(fēng)險亦是影響預(yù)后的重要因素，移植后血糖升高與預(yù)后不良有關(guān)［28］，且是非復(fù)發(fā)死亡率高的獨立預(yù)測因子［29］，高血脂也被報道與急性移植物抗宿主病的發(fā)生率有關(guān)［30］。本研究結(jié)果顯示，超重/肥胖患者異基因造血干細胞移植后的糖脂代謝異常率較BMI正常組顯著升高，與上述研究結(jié)果一致。因此，在實際營養(yǎng)干預(yù)時，需要兼顧到超重/肥胖患者的這種代謝變化，適當(dāng)采用低脂、低升糖指數(shù)的營養(yǎng)支持方案，延緩血糖的上升速度，保證糖的氧化利用時間。

綜上所述，超重/肥胖血液病患者在異基因造血干細胞移植期間肌肉相關(guān)的指標(biāo)明顯下降，而體脂百分比、內(nèi)臟脂肪面積升高，且這類患者移植后的糖脂代謝異常率較BMI正常組顯著升高，提示超重/肥胖患者移植后更容易出現(xiàn)肌肉減少及糖脂代謝紊亂。而肌肉減少與糖脂代謝異常均與不良預(yù)后有關(guān)，因此，建議異基因造血干細胞移植移植期間超重/肥胖患者采用低脂、高蛋白、低升糖指數(shù)的營養(yǎng)干預(yù)方案，可以延緩血糖的上升速度，保證糖的氧化利用時間，從而減少糖脂代謝異常的發(fā)生率；同時讓患者進行早期康復(fù)鍛煉，旨在減少異基因造血干細胞移植過程中肌肉的丟失。本研究未統(tǒng)計患者的預(yù)后及并發(fā)癥發(fā)生情況，未來需要進行相關(guān)研究來明確超重/肥胖血液病患者在移植后肌肉、脂肪的變化與不良預(yù)后之間的具體關(guān)系，并給出營養(yǎng)干預(yù)的建議。

作者貢獻：周慧、凌晨潔進行數(shù)據(jù)整理與論文撰寫；薛勝利、楊晶負(fù)責(zé)設(shè)計方案、提供資金及論文審核；周慧負(fù)責(zé)最終版本的修訂，對論文整體負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。