柳 玉，張正琦

(1.陜西鐵路工程職業(yè)技術(shù)學(xué)院 基礎(chǔ)課部， 陜西 渭南 714000；2.陜西鐵路工程職業(yè)技術(shù)學(xué)院 工程管理與物流學(xué)院， 陜西 渭南 714000)

艾滋病毒(HIV)主要攻擊人體的免疫系統(tǒng)，從而削弱機(jī)體對(duì)許多感染和癌癥的防御能力，一直是全球主要的公共衛(wèi)生問題[1]。20世紀(jì)后期，Person等[2]借助數(shù)學(xué)模型研究HIV對(duì)感染者體內(nèi)細(xì)胞濃度的影響，這里細(xì)胞有未感染的CD4+T細(xì)胞、感染的CD4+T細(xì)胞和游離病毒。隨后，科學(xué)家們?cè)诖四Ｐ蜕喜粩喔倪M(jìn)使其更符合病毒的感染機(jī)理，如引入感染中涉及的其他細(xì)胞、感染中存在時(shí)間滯后的現(xiàn)象、病毒的兩種傳播方式等。除文獻(xiàn)[2]中的細(xì)胞外，文獻(xiàn)[3-5]等將潛伏的感染CD4+T細(xì)胞引入模型。依據(jù)是否具有感染性，將感染的CD4+T細(xì)胞分為潛伏和感染兩類，當(dāng)感染的細(xì)胞濃度很低時(shí)，潛伏的細(xì)胞可被激活[6]。文獻(xiàn)[4-5,7-16]考慮了感染過程存在時(shí)間滯后的現(xiàn)象，如病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞到其DNA整合至宿主細(xì)胞DNA、細(xì)胞被感染到產(chǎn)生病毒、藥物使用到發(fā)揮效用等。大部分HIV感染模型[3-4,8-10]討論病毒對(duì)未感染的CD4+T細(xì)胞的感染，即病毒—細(xì)胞感染。近些年，臨床發(fā)現(xiàn)病毒還可通過感染的CD4+T細(xì)胞與未感染的CD4+T細(xì)胞接觸并釋放HIV進(jìn)行感染，即細(xì)胞—細(xì)胞傳播，故文獻(xiàn)[5,7,11-16]考慮了病毒的兩種傳播方式。

基于HIV的兩種傳播方式，王霞等[5]建立了一類具有潛伏感染細(xì)胞的時(shí)滯HIV感染模型：

(1)

討論了模型(1)各平衡點(diǎn)的全局穩(wěn)定性，并利用數(shù)值模擬進(jìn)一步驗(yàn)證了結(jié)論。HIV感染者的最優(yōu)治療策略一直受到廣泛的關(guān)注，如文獻(xiàn)[7-10]考慮使用逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(RTIs)和蛋白酶抑制劑(PIs)兩種抗病毒藥物的最優(yōu)治療策略。藥物RTIs主要作用于抑制病毒感染未感染的CD4+T細(xì)胞，而PIs主要作用于抑制病毒產(chǎn)生和抑制感染的CD4+T細(xì)胞感染未感染的細(xì)胞[7]。

在模型(1)的基礎(chǔ)上，本文增加考慮兩種抗病毒藥物RTIs和PIs的治療，同時(shí)，注意到藥物使用到發(fā)揮效應(yīng)存在時(shí)間滯后的現(xiàn)象。假設(shè)t時(shí)刻RTIs作用于抑制病毒感染未感染的CD4+T細(xì)胞的治療效果和時(shí)滯分別為u1(t)和ε1，t時(shí)刻PIs作用于抑制病毒產(chǎn)生的治療效果和時(shí)滯分別為u2(t)和ε2，t時(shí)刻PIs作用于抑制感染的CD4+T細(xì)胞感染未感染的細(xì)胞的治療效果和時(shí)滯分別為κu2(t)和ε3，其中κ為常數(shù)且0<κ≤1，建立如下模型：

(2)

其中T(t)、L(t)、I(t)、V(t)分別表示t時(shí)刻未感染的CD4+T細(xì)胞、潛伏的感染CD4+T細(xì)胞、感染的CD4+T細(xì)胞、游離病毒的濃度。s為未感染的CD4+T細(xì)胞的產(chǎn)生率，k1為病毒—細(xì)胞感染方式下的感染率，k2為細(xì)胞—細(xì)胞感染方式下的感染率，f、η∈(0,1)為常數(shù)，分別表示病毒—細(xì)胞感染和細(xì)胞—細(xì)胞傳播下產(chǎn)生潛伏的感染CD4+T細(xì)胞的概率，α為潛伏的感染CD4+T細(xì)胞被激活的速率，N為感染的CD4+T細(xì)胞在其生命周期釋放病毒的平均數(shù)，μT、μL、μI、μV分別為未感染的CD4+T細(xì)胞、潛伏的感染CD4+T細(xì)胞、感染的CD4+T細(xì)胞、游離病毒的死亡率，τ1表示從HIV進(jìn)入宿主細(xì)胞到其DNA整合至宿主細(xì)胞DNA上的時(shí)間，τ2表示從細(xì)胞被感染到產(chǎn)生病毒的時(shí)間，e-δ1τ1、e-δ1τ2分別為τ1、τ2下感染的細(xì)胞存活的概率。定義容許控制集：

U={ui(t)|ui(t)可測(cè)，0≤ui(t)≤1，t∈[0,tf]}，

其中i=1,2；tf表示有限治療時(shí)間內(nèi)的末端時(shí)刻。假設(shè)系統(tǒng)(2)滿足初始條件：

(3)

1 最優(yōu)控制問題

在HIV治療過程中，人們通常希望在有效的治療時(shí)間內(nèi)使游離病毒的濃度和藥物副作用盡可能小。于是本文以兩種藥物RTIs和PIs的治療效果u1(t)和u2(t)為控制變量，以游離病毒的濃度和藥物副作用盡可能小為目標(biāo)，提出系統(tǒng)(2)的最優(yōu)控制問題。定義目標(biāo)函數(shù)為控制變量u1(t)和u2(t)的一次函數(shù)，即線性控制的目標(biāo)函數(shù)：

(4)

定義目標(biāo)函數(shù)為控制變量u1(t)和u2(t)的二次函數(shù)，即二次控制的目標(biāo)函數(shù)：

(5)

為便于后續(xù)最優(yōu)控制特征的討論，記

Tτ1(t)=T(t-τ1)，Tτ2(t)=T(t-τ2)，

Iτ1(t)=I(t-τ1)，Iτ2(t)=I(t-τ2)，

Vτ1(t)=V(t-τ1)，Vτ2(t)=V(t-τ2)，

u11(t)=u1(t-ε1)，u22(t)=u2(t-ε2)，u23(t)=u2(t-ε3)。

2 線性控制下最優(yōu)控制的特征

定義Hamiton函數(shù)

H1(T,Tτ1,Tτ2,L,I,Iτ1,Iτ2,V,Vτ1,Vτ2,u1,u11,u2,u22,u23,λT,λL,λI,λV)=

V+α1u1+α2u2+λT[s-μTT-(1-u11)k1TV-(1-κu23)k2TI]+

λL[(1-u11)fk1Tτ1Vτ1e-δ1τ1+(1-κu23)ηk2Tτ1Iτ1e-δ1τ1-(α+μL)L]+

λI[(1-u11)(1-f)k1Tτ2Vτ2e-δ1τ2+(1-κu23)(1-η)k2Tτ2Iτ2e-δ1τ2-μII+αL]+

λV[(1-u22)NμII-μVV]，

(6)

其中λT、λL、λI、λV均為協(xié)狀態(tài)變量。

由多時(shí)滯最優(yōu)控制的最小原則[17]得，協(xié)狀態(tài)方程為

(7)

對(duì)于系統(tǒng)(2)，由于治療的初始時(shí)刻為0，末端時(shí)刻tf和初始條件(3)均已知，故橫截條件為

λT(tf)=λL(tf)=λI(tf)=λV(tf)=0。

(8)

由Hamiton函數(shù)(6)得，轉(zhuǎn)化函數(shù)為

(9)

其中

(10)

其中i=1,2。

3 二次控制下最優(yōu)控制的特征

定義Hamiton函數(shù)

H2(T,Tτ1,Tτ2,L,I,Iτ1,Iτ2,V,Vτ1,Vτ2,u1,u11,u2,u22,u23,λT,λL,λI,λV)=

λL[(1-u11)fk1Tτ1Vτ1e-δ1τ1+(1-κu23)ηk2Tτ1Iτ1e-δ1τ1-(α+μL)L]+

λI[(1-u11)(1-f)k1Tτ2Vτ2e-δ1τ2+(1-κu23)(1-η)k2Tτ2Iτ2e-δ1τ2-μII+αL]+

λV[(1-u22)NμII-μVV]，

(11)

由多時(shí)滯最優(yōu)控制的最小原則[17]得，協(xié)狀態(tài)方程和橫截條件同線性控制的目標(biāo)函數(shù)(4)下的協(xié)狀態(tài)方程(7)和橫截條件(8)。

依據(jù)Hamiton函數(shù)(11)得

(12)

其中

(13)

其中i=1,2。

4 數(shù)值模擬

利用LINGO和MATLAB結(jié)合，進(jìn)一步分析在線性控制目標(biāo)函數(shù)(4)和二次控制目標(biāo)函數(shù)(5)下，藥物RTIs和PIs的最優(yōu)治療策略及有無(wú)治療對(duì)系統(tǒng)(2)中細(xì)胞濃度的影響。

由文獻(xiàn)[3,5,7,16]，假設(shè)藥物治療末端時(shí)間為50 d(即tf=50 d)，系統(tǒng)(2)中參數(shù)分別為s=1 mm-3·d-1，k1=2.0×10-3mm3·d-1，k2=3.0×10-3mm3·d-1，α=0.01 d-1，μT=0.1 d-1，μL=0.004 d-1，μI=0.26 d-1，μV=2.4 d-1，N=2000，κ=0.4，f=η=0.005，初始條件為

其中τ1=0.25 d，τ2=0.5 d，ε1=0.2 d，ε2=0.1 d，ε3=0.5 d。目標(biāo)函數(shù)(4)、(5)中權(quán)重系數(shù)取α1=5，α2=100。

由圖1(a)和圖1(b)可知，在治療期內(nèi)，藥物RTIs和PIs的最優(yōu)治療策略為間斷的，其中RTIs在前2 d和6～46 d左右的最優(yōu)治療效果為1，而PIs在前6 d左右的最優(yōu)治療效果為1，其余時(shí)間藥物的最優(yōu)治療效果為0。由圖1(c)—(f)可知，相比于無(wú)治療，在最優(yōu)治療策略下未感染的CD4+T細(xì)胞濃度明顯增加，其他細(xì)胞濃度均減少。

(a)最優(yōu)治療策略隨著時(shí)間t的變化圖 (b)最優(yōu)治療策略隨著時(shí)間t的變化圖

(c)有無(wú)治療對(duì)T(t)的影響 (d)有無(wú)治療對(duì)L(t)的影響

(e)有無(wú)治療對(duì)I(t)的影響 (f)有無(wú)治療對(duì)V(t)的影響圖1 在線性控制目標(biāo)函數(shù)(4)下，最優(yōu)治療策略及有無(wú)治療對(duì)細(xì)胞濃度的影響

由圖2(a)和圖2(b)知，在治療期內(nèi)，藥物RTIs和PIs的最優(yōu)治療策略為連續(xù)的。對(duì)比圖1和圖2可知，在兩類目標(biāo)函數(shù)下，藥物RTIs和PIs的最優(yōu)治療策略不同，但對(duì)細(xì)胞濃度的影響相似。

(a)最優(yōu)治療策略隨著時(shí)間t的變化圖 (b)最優(yōu)治療策略隨著時(shí)間t的變化圖

(c)有無(wú)治療對(duì)T(t)的影響 (d)有無(wú)治療對(duì)L(t)的影響

(e)有無(wú)治療對(duì)I(t)的影響 (f)有無(wú)治療對(duì)V(t)的影響圖2 在二次控制目標(biāo)函數(shù)(5)下，最優(yōu)治療策略及有無(wú)治療對(duì)細(xì)胞濃度的影響

5 結(jié) 論

本文通過控制RTIs和PIs兩種抗病毒藥物的治療效果，以在有限的治療時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)游離病毒濃度和藥物副作用盡可能小的目標(biāo)，探究了一類具有細(xì)胞感染的HIV感染模型的最優(yōu)控制問題，其中HIV感染模型考慮了藥物使用到發(fā)揮效應(yīng)存在時(shí)間滯后的現(xiàn)象。首先，定義了線性控制和二次控制兩類目標(biāo)函數(shù)，提出了相應(yīng)的最優(yōu)控制問題；其次，利用多時(shí)滯最優(yōu)控制的最小原則，分析了在兩類目標(biāo)函數(shù)下最優(yōu)控制的特征；最后，通過LINGO結(jié)合MATLAB進(jìn)行數(shù)值模擬，得到兩類目標(biāo)函數(shù)分別對(duì)應(yīng)的藥物最優(yōu)控制策略及有無(wú)治療對(duì)細(xì)胞濃度變化的影響。結(jié)果表明，相比于無(wú)治療，在最優(yōu)治療策略下未感染的CD4+T細(xì)胞濃度明顯增加，其他細(xì)胞濃度均減少，同時(shí)，在兩類不同的目標(biāo)函數(shù)下，藥物RTIs和PIs的最優(yōu)治療策略不同，但對(duì)細(xì)胞濃度的影響相似。線性控制目標(biāo)函數(shù)(4)對(duì)應(yīng)的最優(yōu)控制策略為間斷的，而二次控制目標(biāo)函數(shù)(5)對(duì)應(yīng)的最優(yōu)控制策略為連續(xù)的，故線性控制目標(biāo)函數(shù)(4)對(duì)應(yīng)的最優(yōu)控制策略更易在臨床中實(shí)現(xiàn)。