袁曉嵐 汪琳姣 王 為 席 巍

江蘇省海安市人民醫(yī)院(226600)

妊娠期糖尿病(GDM)會(huì)導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局[1]。胰島素是目前首選治療GDM藥物，門冬胰島素則是常用的合成胰島素，但在實(shí)際治療過程中，隨著孕婦孕周延長，很多患者會(huì)表現(xiàn)出嚴(yán)重的胰島素抵抗，單獨(dú)應(yīng)用胰島素難以獲得滿意治療效果[2]。二甲雙胍具有增加組織胰島素敏感性和利用率作用，相比胰島素和其他降糖藥，能減少低血糖和超重、肥胖等發(fā)生，費(fèi)用更為低廉。研究[3]顯示，對存在嚴(yán)重胰島素抵抗的GDM患者，胰島素聯(lián)合二甲雙胍能更好且更快地控制血糖水平，減少胰島素用量并降低孕期增重。人新飽食分子蛋白1(Nesfatin-1)是一種由小丘腦合成分泌的攝食調(diào)控因子，研究[4]發(fā)現(xiàn)，在妊娠期分泌受到抑制，但GDM患者血清Nesfatin-1水平升高，與糖代謝紊亂和胰島素抵抗程度密切相關(guān)。鳶尾素(Irisin)是由骨骼肌分泌的一種可維持機(jī)體代謝平衡的肌肉因子，其水平與胰島素抵抗呈負(fù)相關(guān)[5]。本研究探討二甲雙胍結(jié)合門冬胰島素治療GDM對患者妊娠結(jié)局及Nesfatin-1、Irisin水平的影響，分析其對患者糖代謝紊亂和胰島素抵抗的調(diào)節(jié)及其可能機(jī)制，為臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料

隨機(jī)雙盲對照研究方法，將選取的2018年1月-2019年1月在本院接受治療的GDM患者120例應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合GDM的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)常規(guī)健康教育、飲食控制、運(yùn)動(dòng)等血糖控制效果不理想，需藥物治療；③單胎；④患者簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心、肝、腦、肺、腎功能不全者；②多胎妊娠；③合并感染；④合并高血壓或妊娠期其他并發(fā)癥；⑤近期應(yīng)用對本研究指標(biāo)有影響藥物；⑥合并惡性腫瘤；⑦對本研究應(yīng)用藥物過敏；⑧有糖尿病家族史。本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

所有患者均給予常規(guī)治療干預(yù)，包括控制飲食、健康教育和運(yùn)動(dòng)療法；在此基礎(chǔ)上給予門冬胰島素注射液(丹麥諾和諾德公司，3ml:300單位)治療，每天晚餐前在腹部皮下注射，初始計(jì)量0.2～0.3 IU/kg/d，之后根據(jù)血糖水平增減2 IU。觀察組在上述治療基礎(chǔ)上給予鹽酸二甲雙胍(中美上海施貴寶制藥有限公司，0.5g×20s)口服，0.5g/次，2次/d。兩組均治療12周。

1.3 檢測指標(biāo)

1.3.1血糖相關(guān)指標(biāo)對患者均于治療前和治療12周后采集空腹靜脈血，檢測空腹血糖(FBG)、餐后2h血糖(2hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹胰島素(FINS)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、胰島素分泌指數(shù)(HOMA-β)和胰島素敏感指數(shù)(ISI)，其中FBG和2hPG應(yīng)用南京頤蘭貝生物科技有限責(zé)任公司生產(chǎn)的全自動(dòng)生化分析儀及試劑測定，方法為電極法；HbA1c應(yīng)用英國DREWSCIENTIFIC公司生產(chǎn)的DSI糖化血紅蛋白分析儀及試劑測定，方法為親和層析法；FINS應(yīng)用上海艾迪康醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所有限公司生產(chǎn)的羅氏E170電化學(xué)免疫分析儀及試劑進(jìn)行測定，方法為放射免疫法。

1.3.2血清Nesfatin-1、Irisin水平對患者均于治療前后采集空腹靜脈血，酶聯(lián)免疫吸附法測定Nesfatin-1、Irisin水平，儀器為美國Bio-RAD公司的Bio-RAD550型酶標(biāo)儀，試劑盒均購買自上海酶聯(lián)生物有限公司。

1.3.3母嬰結(jié)局記錄兩組產(chǎn)婦妊娠高血壓疾病、蛋白尿、羊水過多、低血糖、子癇前期、剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)及胎兒畸形、新生兒黃疸、巨大兒、新生兒低血糖、新生兒呼吸窘迫等發(fā)生率。

1.3.4不良反應(yīng)記錄患者治療期間發(fā)生的藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般情況

對照組60例，年齡(27.8±2.1)歲(21～34歲)，孕周(32.5±2.0)周(24～38周)，體質(zhì)指數(shù)(BMI)(21.7±1.9)kg/m2；初產(chǎn)婦44例，經(jīng)產(chǎn)婦16例。觀察組60例，年齡(28.1±2.5)歲(21～35歲)；孕周(32.8±2.1)周(24～39周)，BMI(21.8±1.9)kg/m2；初產(chǎn)婦48例，經(jīng)產(chǎn)婦12例。兩組比較無差異(P>0.05)。

2.2 血糖相關(guān)指標(biāo)

兩組治療前血糖HbA1c、FBG、2hPG指標(biāo)均無差異(P>0.05)，治療后兩組上述指標(biāo)均降低且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后血糖相關(guān)指標(biāo)比較

2.3 胰島β細(xì)胞功能相關(guān)指標(biāo)

兩組治療前胰島β細(xì)胞功能指標(biāo)FINS、HOMA-IR、HOMA-β、ISI比較均無差異(P>0.05)，治療后兩組FINS、HOMA-IR均降低，HOMA-β、ISI均升高，且觀察組變化幅度大于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后胰島β細(xì)胞功能相關(guān)指標(biāo)比較

2.4 血清Nesfatin-1、Irisin水平比較

兩組治療前血清Nesfatin-1、Irisin水平無差異(P>0.05)，治療后兩組Nesfatin-1降低、Irisin升高，且觀察組變化幅度大于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后血清Nesfatin-1、Irisin水平比較

2.5 妊娠結(jié)局及新生兒情況

觀察組剖宮產(chǎn)、羊水過多和早產(chǎn)率，以及巨大兒、新生兒黃疸、新生兒低血糖發(fā)生率均低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組妊娠結(jié)局及新生兒不良情況比較[例(%)]

2.6 不良反應(yīng)發(fā)生情況

兩組患者治療過程中藥物相關(guān)不良反應(yīng)主要有皮疹、惡心嘔吐、低血糖、腹脹等，總發(fā)生率兩組無差異(P>0.05)。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例(%)]

3 討論

妊娠期母體和胎盤會(huì)分泌大量的生長激素、腫瘤壞死因子(TNF)、性激素和糖皮質(zhì)激素等，這些激素會(huì)引發(fā)機(jī)體胰島素抵抗導(dǎo)致胰島素量相對不足。一般情況機(jī)體會(huì)通過胰腺增加胰島素分泌，但妊娠期婦女無法通過胰腺提供足夠的胰島素，進(jìn)而會(huì)降低機(jī)體對血糖的利用度，出現(xiàn)糖代謝異常，脂肪、蛋白質(zhì)的代謝紊亂和其他多種急慢性并發(fā)癥。胰島素抵抗、遺傳、患者自身胰島功能缺陷、免疫反應(yīng)、炎癥等均會(huì)參與GDM的發(fā)生和發(fā)展[6]。研究[7]顯示，GDM孕婦處于長時(shí)間代謝紊亂狀態(tài)，會(huì)誘發(fā)妊娠期高血壓、蛋白尿、羊水過多、低血糖等并發(fā)癥，還會(huì)導(dǎo)致不良圍生兒結(jié)局。門冬胰島素為人工合成胰島素，具有較高的可溶性，可快速達(dá)到血液中藥效最高水平，能較快控制血糖水平并長時(shí)間存留在患者體內(nèi)，發(fā)揮藥效作用；有效降低患者HbA1c水平降低機(jī)體糖分吸收速度，從而利于維持機(jī)體血糖平衡和病情改善，減少孕婦出現(xiàn)并發(fā)癥，并能降低早產(chǎn)和胎兒窘迫的發(fā)生率。目前認(rèn)為，GDM患者盡早使用胰島素能有效控制血糖水平，減小高糖和高脂的毒性，最大程度恢復(fù)胰島β細(xì)胞功能[8]。但有學(xué)者[9]指出，隨著孕周的延長，患者的胰島β細(xì)胞功能和胰島素抵抗程度會(huì)逐漸加重，需要增加胰島素使用量，但胰島素用量的增加又可能加重胰島素抵抗，陷入惡性循環(huán)中；此外，胰島素注射操作復(fù)雜，患者依從性差，價(jià)格高，治療期間還會(huì)引起低血糖、體重增加等不良反應(yīng)。鹽酸二甲雙胍是臨床常用的口服降糖藥，可用于治療GDM。近年來越來越多研究[10-11]指出，胰島素注射聯(lián)合二甲雙胍口服控制GDM患者血糖效果優(yōu)于單純使用胰島素治療。但二甲雙胍可通過胎盤屏障進(jìn)入臍帶動(dòng)脈血中，相比母體靜脈血，臍帶動(dòng)脈血中二甲雙胍的濃度升高約2倍，長期暴露于高濃度的二甲雙胍中可能會(huì)影響胎兒的生長發(fā)育，這也是其未能在臨床GDM治療中廣泛應(yīng)用的主要原因。

本研究結(jié)果顯示，觀察組血糖相關(guān)指標(biāo)改善情況優(yōu)于對照組，證實(shí)二甲雙胍聯(lián)合門冬胰島素治療GDM能更有效控制患者血糖水平。關(guān)于二甲雙胍在GDM治療中對母嬰結(jié)局的影響目前還未取得一致結(jié)論。有證據(jù)[3]表明，二甲雙胍治療GDM比單純應(yīng)用胰島素能明顯降低新生兒體質(zhì)量和新生兒低血糖、巨大兒發(fā)生率及入住新生兒重癥監(jiān)護(hù)室(NICU)發(fā)生率。本研究也顯示，相比對照組，觀察組剖宮產(chǎn)、羊水過多和早產(chǎn)率和巨大兒、新生兒黃疸、新生兒低血糖發(fā)生率均降低，而兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況未見差異。提示二甲雙胍聯(lián)合門冬胰島素治療GDM能更有效改善患者血糖水平和母嬰結(jié)局，且不會(huì)增加藥物不良反應(yīng)發(fā)生，但對GDM子代生長發(fā)育影響還需更長時(shí)間隨訪研究。

Nesfatin-1是近年來新發(fā)現(xiàn)的一種脂肪因子，可反映機(jī)體血糖代謝和胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)[12]。研究[13]指出，Nesfatin-1是蛋白激酶B/AMP胰島蛋白激酶等途徑的上游激活因子，高血糖時(shí)Nesfatin-1合成分泌明顯增加，可使β細(xì)胞中鈣離子內(nèi)流增加，從而升高胰島素水平改善高血糖狀態(tài)。高胰島素也會(huì)增加Nesfatin-1水平；Nesfatin-1還可抑制肝糖異生，增加胰島素受體增加胰島素敏感性，同時(shí)GDM患者高表達(dá)Nesfatin-1被認(rèn)為是一種糖代謝紊亂狀態(tài)下的反饋性保護(hù)機(jī)制。Irisin是由運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)產(chǎn)生的一種新的“肌因子”，可通過增加解偶聯(lián)蛋白1(UCP-1)的表達(dá)來增加機(jī)體白色脂肪組織棕色化活動(dòng)，加強(qiáng)機(jī)體產(chǎn)熱耗能，因此被認(rèn)為在糾正胰島素抵抗和減輕體重等方面具有重要作用[14]。有研究[15]指出，GDM患者血清Irisin水平比正常孕婦降低，且與餐后血糖、胰島素抵抗指數(shù)等相關(guān)，提示Irisin可能參與了GDM的發(fā)生發(fā)展，其血清水平變化可能是胰島素抵抗發(fā)生的原因之一。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后血清Nesfatin-1、Irisin水平和胰島β功能指標(biāo)均得到明顯改善，且觀察組改善程度更高，提示二甲雙胍聯(lián)合門冬胰島素可有效調(diào)節(jié)GDM患者血清Nesfatin-1、Irisin水平，繼而改善患者胰島素抵抗和胰島β功能指標(biāo)。

綜上所述，二甲雙胍聯(lián)合門冬胰島素治療GDM效果更佳，能更好地控制患者血糖水平，并通過降低血清Nesfatin-1水平和升高Irisin水平來改善胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能相關(guān)指標(biāo)，進(jìn)而減少不良母嬰結(jié)局發(fā)生，治療安全性高。