張 媛 糜媛媛 謝 綺 陳 燕

1.江南大學(xué)附屬醫(yī)院(無(wú)錫，214000)；2.廣東省東莞市南城醫(yī)院

宮頸癌前病變分為高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變(HSIL)和低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變(LSIL)，其中HSIL病變程度較高，易發(fā)展為宮頸癌，往往需要手術(shù)治療。高危型人乳頭瘤病毒(HPV)感染是導(dǎo)致宮頸癌的重要病因[1]。及時(shí)治療HSIL伴高危型HPV感染可降低宮頸癌的發(fā)生率。目前對(duì)于高危型HPV感染引起的宮頸病變，宮頸環(huán)形電切術(shù)(LEEP)是一種常用療法，具有診斷和治療雙重作用[2]。單一LEEP治療HSIL伴HPV感染雖可有效切除瘤變組織，但難以徹底清除高危型HPV，短期復(fù)發(fā)率較高，后期仍可導(dǎo)致宮頸上皮病變引發(fā)癌癥[3]。因此在LEEP后可采取藥物治療，可鞏固LEEP手術(shù)治療效果。重組人干擾素α-2b是治療HPV感染的抗病毒藥，可通過(guò)提高局部抵抗力抑制病毒遺傳物質(zhì)復(fù)制，清除HPV[4]。抗HPV生物蛋白敷料主要成分為JB蛋白和卡波姆，可有效阻斷HPV感染基底細(xì)胞，促進(jìn)創(chuàng)面愈合。但目前少有LEEP聯(lián)合重組人感染素α-2b和抗HPV生物蛋白敷料治療HSIL伴高危型HPV的報(bào)道。本研究探討LEEP聯(lián)合重組人干擾素α-2b陰道泡騰膠囊及抗HPV生物蛋白敷料對(duì)HSIL伴高危型HPV感染的治療效果。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2019年1月-2020年12月本院收治的采用LEEP術(shù)治療的HSIL伴高危型HPV感染患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合HSIL伴高危型HPV感染診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，經(jīng)組織病理活檢確診；②年齡21～61歲；③符合LEEP術(shù)治療指征。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并惡性腫瘤；②合并心、肝、腎等重要器官功能障礙；③妊娠或哺乳期。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。根據(jù)患者意愿分組，患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法

LEEP術(shù)治療：兩組患者常規(guī)消毒鋪巾，陰道拉鉤暴露宮頸，復(fù)方碘溶液行宮頸染色，未染色區(qū)域即為病灶部位，向下?tīng)恳≡?，根?jù)轉(zhuǎn)化區(qū)的類型決定宮頸切除的類型。病變局限者采用單步切除法，病灶邊緣外側(cè)3～5 mm處為切割起點(diǎn)，從宮頸6點(diǎn)向12點(diǎn)方向自下而上切除，采用三角電極或魚(yú)鉤狀電極時(shí)，宮頸口為支點(diǎn)順時(shí)針切除病變組織；病變范圍大、無(wú)法一次切除者采用多步切除法，根據(jù)病變情況，參照單步切除法，對(duì)宮頸病變外側(cè)緣、錐底部等進(jìn)行補(bǔ)切。若創(chuàng)面有出血點(diǎn)，則采用電灼止血，并填塞紗布。術(shù)后24h取出陰道紗布，觀察術(shù)后創(chuàng)面情況。聯(lián)合組：抗HPV生物蛋白敷料先治療1個(gè)療程，然后重組人干擾素α-2b治療2個(gè)療程。睡前清潔外陰后，將抗HPV生物蛋白敷料推注至宮頸，1支/次，隔日1次，10次為1個(gè)療程。上個(gè)療程月經(jīng)結(jié)束后，將重組人干擾素α2b陰道泡騰膠囊(上海華新生物高技術(shù)有限公司)80萬(wàn)IU/片置于陰道后穹窿處，均睡前清潔外陰后自行放置，8d為1個(gè)療程，放置時(shí)需避開(kāi)月經(jīng)期和創(chuàng)面脫痂出血期。每次月經(jīng)后給藥，1個(gè)月經(jīng)周期為1個(gè)療程共治療3個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

治療6個(gè)月經(jīng)周期后評(píng)價(jià)療效。顯效為所有HPV亞型檢測(cè)均轉(zhuǎn)為陰性；有效為治療后至少有1種HPV亞型轉(zhuǎn)為陰性；無(wú)效為無(wú)HPV亞型轉(zhuǎn)為陰性?？傆行?顯效+有效。HPV病毒載量以HPV相對(duì)光化學(xué)值/臨界值(RLU/CO)表示，治療前后采用專用棉簽采集患者宮頸分泌物，利用二代雜交捕獲法檢測(cè)HPV病毒載量；取宮頸組織，采用免疫組織化學(xué)SP法檢測(cè)Survivin、Ki-67表達(dá)水平，計(jì)算陽(yáng)性表達(dá)率。術(shù)后第1、2月復(fù)查，觀察宮頸術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況；術(shù)后6、12個(gè)月復(fù)查，觀察兩組HPV轉(zhuǎn)陰率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 一般資料

對(duì)照組46例，年齡(33.2±5.6)歲(21～56)，體質(zhì)指數(shù)(BMI)(21.9±1.6)kg/m2(18～26)；聯(lián)合組46例，年齡(33.4±5.6)歲(23～61)，BMI(21.9±1.4)kg/m2(18～26)。兩組一般資料比較無(wú)差異(P>0.05)。

2.2 臨床療效

治療總有效率聯(lián)合組高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較[例(%)]

2.3 HPV病毒載量、Survivin、Ki-67水平

重復(fù)測(cè)量方差分析顯示時(shí)點(diǎn)效應(yīng)、組間效應(yīng)、時(shí)點(diǎn)和組間的交互效應(yīng)均可顯著影響HPV病毒載量水平和Survivin、Ki-67陽(yáng)性率變化(P<0.05)；且治療后HPV病毒載量水平和Survivin、Ki-67陽(yáng)性率下降程度聯(lián)合組高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后HPV病毒載量、Survivin、Ki-67水平比較

2.4 術(shù)后并發(fā)癥和高危型HPV情況

兩組宮頸粘連等并發(fā)癥發(fā)生率無(wú)差異(P>0.05)；聯(lián)合組術(shù)后6、12個(gè)月轉(zhuǎn)陰率高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組術(shù)后不良反應(yīng)及HPV轉(zhuǎn)陰情況比較[例(%)]

3 討論

HPV是一種以接觸傳播和性傳播為主的DNA病毒[6]。多數(shù)HPV感染可由自身免疫系統(tǒng)逐漸清除，但高危型持續(xù)感染可引發(fā)宮頸病變，甚至誘發(fā)宮頸癌[7-9]。因此，治療宮頸HSIL伴高危型HPV感染，對(duì)減少宮頸癌發(fā)生意義重大。

LEEP為治療HSIL的一種常用婦科手術(shù)方式，其不僅可以切除病變組織達(dá)到治療的目的，而且可檢查宮頸其他組織是否出現(xiàn)病變或?qū)m頸癌。但LEEP術(shù)僅能切除病變組織，不能根除HPV感染，術(shù)后易復(fù)發(fā)，故臨床通常采用局部給藥提高病毒清除效果[10]。重組人干擾素α-2b 陰道泡騰膠囊是用于治療HPV感染引起的宮頸病變等疾病的干擾藥物，可調(diào)節(jié)多重免疫，提高機(jī)體對(duì)HPV的清除能力，有效調(diào)節(jié)雌二醇和孕酮水平，改善陰道內(nèi)環(huán)境，促進(jìn)術(shù)后宮頸修復(fù)再生[11]。應(yīng)用重組人干擾素α-2b前，應(yīng)用抗HPV生物蛋白敷料可有效吸附失活HPV并排出體外，且加快受損組織修復(fù)再生。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組治療總有效率、術(shù)后6、12個(gè)月轉(zhuǎn)陰率均高于對(duì)照組，HPV病毒載量下降程度大于對(duì)照組，說(shuō)明LEEP術(shù)后予以重組人干擾素α-2b和抗HPV生物蛋白敷料治療，可顯著提高臨床療效，與謝秀梅等[12]報(bào)道結(jié)果一致。可能原因：術(shù)后使用抗HPV生物蛋白敷料可有效清除HPV感染，促進(jìn)創(chuàng)面愈合，而重組人干擾素α-2b陰道泡騰膠囊可利用泡騰氣泡推動(dòng)藥物使其沖鋒分布于手術(shù)創(chuàng)面，激活靶細(xì)胞抗病毒蛋白基因，阻斷病毒復(fù)制，增加機(jī)體抗病毒能力，從而彌補(bǔ)了LEEP術(shù)對(duì)HPV病毒清除不徹底的缺陷，提高HPV清除力，改善LEEP術(shù)治療效果。Survivin、Ki-67在宮頸病變患者中常呈高表達(dá)，與HSIL術(shù)后轉(zhuǎn)歸關(guān)系密切[13-14]。Survivin作為凋亡抑制性蛋白，可調(diào)節(jié)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶家族成員CDK4水平，抑制細(xì)胞凋亡；Ki-67是反映惡性細(xì)胞增殖活性的指標(biāo)，隨著宮頸上皮內(nèi)瘤變(CIN)級(jí)別的升高，陽(yáng)性率增加[15]。本研究治療后聯(lián)合組Survivin、Ki-67陽(yáng)性率下降程度高于對(duì)照組，說(shuō)明在LEEP術(shù)后應(yīng)用重組人干擾素α-2b陰道泡騰膠囊和抗HPV生物蛋白敷料可促進(jìn)HPV感染好轉(zhuǎn)。此外，LEEP手術(shù)會(huì)造成宮頸粘連等并發(fā)癥[16]。本研究中兩組宮頸粘連發(fā)生率均較低且未見(jiàn)差異，說(shuō)明采用LEEP術(shù)聯(lián)合重組人干擾素α-2b和抗HPV生物蛋白敷料治療安全性較好。

綜上所述，對(duì)HSIL伴高危型HPV感染患者采用LEEP術(shù)聯(lián)合重組人干擾素α-2b和抗HPV生物蛋白敷料進(jìn)行治療，可有效抑制病毒增殖，促進(jìn)高危型HPV轉(zhuǎn)陰，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。但本研究納入樣本量相對(duì)較少，且隨訪時(shí)間僅1年，未對(duì)長(zhǎng)遠(yuǎn)復(fù)發(fā)情況進(jìn)行隨訪分析，仍有待擴(kuò)大樣本量和隨訪時(shí)間進(jìn)一步探究。