王興歡，鄧文琦，邢磊，姜虎林

（中國藥科大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 南京 211198）

組織纖維化是慢性炎癥期間組織損傷修復(fù)失調(diào)的結(jié)果，其進(jìn)一步發(fā)展將導(dǎo)致器官功能下降、衰竭甚至死亡[1]。組織纖維化可以發(fā)生在身體的任何部位，如肝、肺、腎、心臟、血管、眼睛、胰腺、皮膚、骨骼等。在各種類型的纖維化中，肝、肺和腎纖維化的發(fā)病率和死亡率尤其高，嚴(yán)重威脅人類健康。組織纖維化的病理微環(huán)境十分復(fù)雜，當(dāng)組織發(fā)生纖維化時(shí)，受損部位過度自愈，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）大量沉積[2]，其中的膠原發(fā)生共價(jià)交聯(lián)，使纖維化基質(zhì)更加穩(wěn)定，難以降解和滲透；同時(shí)，成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等被激活，釋放多種炎癥因子，加重炎癥反應(yīng)。復(fù)雜的纖維化病理微環(huán)境阻礙了藥物的有效遞送，降低了療效。此外，目前用于治療纖維化的藥物存在生物利用度低、特異性差和副作用大等問題。為提高藥物療效，大量納米藥物遞送系統(tǒng)和靶向治療策略被學(xué)者們廣泛關(guān)注。本文重點(diǎn)針對肝、肺、腎三大組織纖維化，綜述了近年來用于纖維化治療的藥物遞送系統(tǒng)和主動靶向策略，旨在為設(shè)計(jì)安全有效的抗纖維化藥物遞送系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)組織纖維化的高效治療提供參考。

1 肝纖維化發(fā)病機(jī)制及治療藥物遞送系統(tǒng)

肝纖維化是由多種因素（包括病毒感染、酒精濫用、自身免疫性疾病等）引起的慢性肝損傷。肝纖維化是一個(gè)動態(tài)且持續(xù)的過程，即肝細(xì)胞的持續(xù)壞死和細(xì)胞外基質(zhì)的逐漸沉積，最終導(dǎo)致肝臟對損傷部位修復(fù)過度而形成瘢痕[3]。如果不加干預(yù)，肝纖維化會發(fā)展為終末期肝病甚至肝硬化[4]。肝硬化的死亡率很高，且往往會伴隨某些致命并發(fā)癥，如肝功能喪失、腹腔積液、門脈高壓、食管靜脈曲張和肝癌等。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，肝硬化影響全球數(shù)億人，是全球第14位常見疾病的死因[5-6]。因此，在肝纖維化階段實(shí)施有效的干預(yù)以防進(jìn)展到肝硬化尤為重要。目前治療肝纖維化的藥物包括肝細(xì)胞保護(hù)藥物、肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cell，HSC）活化和增殖抑制劑[7-8]、ECM降解劑[9-10]和中藥[11-12]。

肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞、HSC和肝巨噬細(xì)胞在肝纖維化的進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用。其中肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞占肝細(xì)胞數(shù)量的60%，占肝臟體積的80%[13]，承擔(dān)著糖、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)代謝，以及肝臟解毒等重要功能。肝纖維化會使肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞受損，嚴(yán)重影響肝功能。而肝星狀細(xì)胞是肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞和肝竇內(nèi)皮細(xì)胞之間的常駐肝非實(shí)質(zhì)細(xì)胞，占肝細(xì)胞總量的5% ～ 8%，是產(chǎn)生ECM的主要效應(yīng)細(xì)胞。一旦肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞發(fā)生凋亡或壞死，就會釋放活性氧和其他纖維化介質(zhì)，同時(shí)招募免疫細(xì)胞，進(jìn)一步釋放炎性細(xì)胞因子和趨化因子[14]。這一過程使肝臟中靜息的HSC活化為肌成纖維表型，并刺激膠原的分泌?；罨腍SC產(chǎn)生過量的ECM和組織金屬蛋白酶抑制劑（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP），最終導(dǎo)致肝纖維化。另外，Kupffer細(xì)胞（Kupffer cell，KC）是肝臟的常駐巨噬細(xì)胞，可以分泌細(xì)胞因子導(dǎo)致HSC的激活和增殖。KC的激活會導(dǎo)致NF-κB通路活性增強(qiáng)，進(jìn)而分泌多種促炎細(xì)胞因子，包括腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α和單核細(xì)胞趨化蛋白（monocyte chemotactic protein，MCP）-1等，最終導(dǎo)致HSC的激活和增殖[15]。其他調(diào)節(jié)纖維化產(chǎn)生和消退的細(xì)胞還包括NK細(xì)胞（natural killer cell）、T淋巴細(xì)胞（T-lymphocyte）、樹突細(xì)胞等[16]。

1.1 肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞靶向藥物遞送系統(tǒng)

去唾液酸糖蛋白受體（asialoglycoprotein receptor，ASGP-R）是位于肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞表面的胞外糖蛋白受體，半乳糖是其特異性配體，半乳糖修飾的給藥系統(tǒng)是一種常見的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞靶向遞送系統(tǒng)，可以選擇性地靶向肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞，提高藥物遞送效率[17]。Mandal等[18]使用半乳糖修飾的載槲皮素脂質(zhì)體（QC）來治療砷誘導(dǎo)的肝纖維化。槲皮素有助于減少NaAsO2誘導(dǎo)的氧化損傷，對NaAsO2誘導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷具有抑制作用。結(jié)果證明QC脂質(zhì)體能改善肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的藥物蓄積，達(dá)到抗纖維化的效果，該研究驗(yàn)證了半乳糖在肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞靶向給藥系統(tǒng)中的重要作用。Nair等[19]證明小干擾RNA（small interfering RNA，siRNA）與N-乙酰半乳糖胺衍生的ASGP-R配體結(jié)合有助于在體外和體內(nèi)將siRNA靶向遞送至肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞，療效比未修飾的siRNA提高了5倍。此外，ASGP-R還可用于判斷肝纖維化的程度和階段，以便于精準(zhǔn)治療。Zhang等[20]證實(shí)，體內(nèi)SPECT/CT成像和ASGP-R靶向示蹤劑的定量，可用于預(yù)測纖維化治療效果以選擇更合適的治療方案。盡管ASGP-R肝靶向藥物的研究取得了許多成果，但由于ASGP-R的密度和結(jié)合活性會隨著生理和病理?xiàng)l件的變化而改變，載體的靶向效果并不總能滿足臨床需要。因此，在研究ASGP-R介導(dǎo)的肝靶向藥物時(shí)，有必要綜合分析機(jī)體的生理和病理狀況，密切考慮藥物與載體材料的相互作用、體內(nèi)物質(zhì)對藥物載體的影響等。

1.2 肝星狀細(xì)胞靶向藥物遞送系統(tǒng)

HSC分布于肝小葉中，并含有人體約80%的維生素A（vitamin A，VA）[21]。視黃醇結(jié)合蛋白受體（retinol binding protein receptor，RBPR）在HSC表面過表達(dá)，利用RBPR可以選擇性地將VA轉(zhuǎn)運(yùn)到HSC中[22]，因此，基于VA修飾的載體被廣泛用于HSC遞送系統(tǒng)。Zhang等[23]將VA與低相對分子質(zhì)量聚乙烯亞胺（polyethyleneimine，PEI）綴合，進(jìn)一步與核苷酸結(jié)合形成納米粒。這種納米?？梢灾鲃诱心佳獫{蛋白并在表面形成蛋白冠，將負(fù)載反義寡聚核苷酸的載體靶向遞送至HSC。Qiao等[9-10]開發(fā)了2種新型載體，將VA作為一種共遞送系統(tǒng)，可協(xié)同抑制纖維形成過程中Ⅰ型膠原的積累。結(jié)果表明，2種共遞送系統(tǒng)都具有特異的HSC靶向性，可以在纖維化肝臟中蓄積，有效地減少Ⅰ型膠原的生成，改善肝纖維化。Fan等[24]報(bào)道了VA和膠原酶共修飾的負(fù)載酪氨酸激酶抑制劑尼羅替尼的ECM穿透“納米鉆”膠束，可以消融膠原屏障，增強(qiáng)藥物攝取和抗肝纖維化療效。因此，VA是一種很有前途的配體，可用于靶向活化的HSC從而治療肝纖維化。此外，HSC還表達(dá)甘露糖6-磷酸/胰島素樣生長因子Ⅱ（mannose 6-phosphate/insulin-like growth factor II，M6P/IGFII）受體，當(dāng)HSC被激活時(shí)，該受體會上調(diào)，因此也可以作為一種潛在的靶向受體。Beljaars等[25]對M6P在白蛋白上進(jìn)行不同比例的修飾，結(jié)果表明，隨著M6P修飾量的增加，白蛋白在肝組織和HSC中的積累增加。此外，CD44受體在活化的HSC上特異性過表達(dá)。作為CD44受體的配體，透明質(zhì)酸（hyaluronic acid，HA）和硫酸軟骨素（chondroitin sulfate，CS）常被用于靶向活化的HSC。Li等[26]報(bào)道，負(fù)載水飛薊賓的HA納米膠束可以避免被巨噬細(xì)胞吞噬，同時(shí)選擇性殺傷活化的HSC。Luo等[7]報(bào)道，CS納米膠束可以作為一種靶向HSC、治療肝纖維化的給藥系統(tǒng)。值得一提的是，活化的HSC對CS膠束的攝取效率比相對分子質(zhì)量相同的HA膠束更高[7]。此外，低相對分子質(zhì)量HA還會通過Toll樣受體4誘導(dǎo)組織損傷和炎癥，促進(jìn)纖維化的發(fā)展。因此在CD44受體靶向載體的構(gòu)建中，HA相對分子質(zhì)量的選擇需要被關(guān)注[27]。

1.3 肝巨噬細(xì)胞靶向藥物遞送系統(tǒng)

巨噬細(xì)胞能特異性識別凋亡細(xì)胞發(fā)出的信號，如磷脂酰絲氨酸（phosplipid serine，PS）。PS通常位于細(xì)胞質(zhì)膜的內(nèi)小葉中，在細(xì)胞凋亡的早期階段被轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)膜的外小葉，PS的暴露提供了一個(gè)“吞噬我”的信號，因此PS修飾的顆?？梢员痪奘杉?xì)胞識別為凋亡細(xì)胞，增強(qiáng)載體靶向巨噬細(xì)胞的能力。Wang等[12]設(shè)計(jì)了一種PS修飾的脂質(zhì)體，負(fù)載具有抗炎、抗氧化和調(diào)節(jié)膽固醇代謝作用的姜黃素。結(jié)果證明PS包被的脂質(zhì)體具有高效的巨噬細(xì)胞靶向能力，提高了姜黃素的生物利用度和肝臟遞送效率，從而緩解了肝纖維化[28]。此外，基于葡聚糖的材料，如酵母葡聚糖，可以通過病原體相關(guān)分子模式（pathogen associated molecular patterns，PAMP）被巨噬細(xì)胞識別并主動內(nèi)化，已被用于向病變組織中浸潤的巨噬細(xì)胞遞送藥物和顯影劑。Zhang等[29]開發(fā)了一種以葡聚糖為基礎(chǔ)的siRNA載體系統(tǒng)，用于靶向巨噬細(xì)胞的基因遞送。葡聚糖殼和siRNA核心結(jié)構(gòu)有助于在體外和體內(nèi)有效地將基因遞送到巨噬細(xì)胞，在蛋白質(zhì)和mRNA水平上有效降低了巨噬細(xì)胞中巨噬細(xì)胞遷移抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）的表達(dá)。

2 肺纖維化發(fā)病機(jī)制及治療藥物遞送系統(tǒng)

肺纖維化，尤其是特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF），是一種病因不明的慢性進(jìn)行性間質(zhì)性肺病，是各種肺部疾病發(fā)展的必經(jīng)階段，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢[30]。隨著年齡的增長，IPF死亡率顯著升高，其患者平均生存期僅為3年[31]，且男性死亡率一直高于女性。IPF患者主要表現(xiàn)為長期不斷咳嗽、痰液黏稠、肺實(shí)質(zhì)瘢痕樣改變和肺泡氣體交換能力喪失等，最終因呼吸衰竭死亡。

隨著肺纖維化病情的發(fā)展，肺泡上皮細(xì)胞受損，促進(jìn)骨髓源性單核細(xì)胞增殖，進(jìn)而分化為促炎巨噬細(xì)胞。肌成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP），破壞基底膜，招募大量炎癥細(xì)胞，包括中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞，產(chǎn)生多種細(xì)胞因子[TNF-β和白細(xì)胞介素（IL）-4、-13、-1β]，促進(jìn)損傷和修復(fù)過程[32]。炎癥細(xì)胞因子的釋放促進(jìn)成纖維細(xì)胞和循環(huán)成纖維細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞，在損傷部位產(chǎn)生膠原[33]。在異常情況下，肌成纖維細(xì)胞分泌大量ECM，過表達(dá)的ECM充滿肺泡，減少肺泡空間，導(dǎo)致患者呼吸衰竭，最終死亡[34]。迄今為止，美國FDA僅批準(zhǔn)吡非尼酮和尼達(dá)尼布2種藥物用于肺纖維化的治療[35]。

2.1 巨噬細(xì)胞靶向藥物遞送系統(tǒng)

巨噬細(xì)胞作為肺部最豐富的免疫細(xì)胞（約占免疫細(xì)胞的70%），在肺纖維化的氣道重塑中起著至關(guān)重要的作用[36]。根據(jù)局部微環(huán)境的不同，巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出兩種不同的表型——經(jīng)典激活表型（M1）和代替激活表型（M2）[37]。M1巨噬細(xì)胞負(fù)責(zé)肺泡上皮損傷后的傷口愈合，而M2巨噬細(xì)胞則負(fù)責(zé)阻止傷口愈合過程和抑制肺部的炎癥反應(yīng)。M1巨噬細(xì)胞通過誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）產(chǎn)生反應(yīng)性一氧化氮（nitric oxide，NO），并釋放促炎細(xì)胞因子和趨化因子，如IL-1β、IL-12、IL-23、CCL2和TNF-α，促使靜息的成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，從而產(chǎn)生過量的ECM，破壞正常組織結(jié)構(gòu)。而M2巨噬細(xì)胞通過產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子和趨化因子，如CCL17和CCL18等來抑制炎癥和傷口愈合反應(yīng)[38-39]。因此，通過靶向巨噬細(xì)胞改變M1和M2細(xì)胞的極化來影響疾病的持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度是一項(xiàng)可行的策略。Pan等[40]制備了靶向肺部巨噬細(xì)胞的脂質(zhì)體，負(fù)載Sart1-siRNA，通過沉默Sart1阻斷信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白（signal transducer and activator of transcription，STAT）6/過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferators-activated receptor，PPAR）-γ信 號 軸 來抑制巨噬細(xì)胞的促炎極化，改善肺部的炎癥浸潤情況，顯著保護(hù)小鼠免受博來霉素（bleomycin，BLM）誘導(dǎo)的肺損傷和肺纖維化。Liu等[41]合成了負(fù)載富馬酸二甲酯（dimethyl fumarate，DMF）的活性氧（reactive oxygen species，ROS）響應(yīng)性脂質(zhì)體，其在高ROS環(huán)境中具有快速釋放DMF的能力，可以通過激活巨噬細(xì)胞中的Nrf2-HO-1信號來抑制TGF-β和ROS的產(chǎn)生，從而減輕肺纖維化的發(fā)展。Chang等[42]開發(fā)了一種新型MMP-2反應(yīng)肽（E5）修飾的工程脂質(zhì)體（PNCE），E5是一條由氨基酸殘基組成的直鏈，包含MMP-2特異性可切割序列和趨化因子受體（chemokine receptor，CXCR）4靶向部分，可特異性靶向CXCR4并在MMP-2過表達(dá)組織中斷裂。負(fù)載了尼達(dá)尼布（nidanib，NIN）和秋水仙堿（colchicine，COL）的PNCE首先黏附在內(nèi)源性單核細(xì)胞衍生的多能細(xì)胞（monocyte-derived multipotent cell，MOMC）上，然后借助MOMC的歸巢能力有效地將納米粒輸送到IPF肺中，并在IPF組織中高表達(dá)的MMP-2響應(yīng)下釋放。在纖維化病灶內(nèi)選擇性積聚后，COL可以溫和地調(diào)節(jié)M1巨噬細(xì)胞向M2巨噬細(xì)胞的極化，以平衡固有免疫反應(yīng)，從而增強(qiáng)NIN對成纖維細(xì)胞活化的抑制作用，進(jìn)一步改善IPF治療。

2.2 肌成纖維細(xì)胞靶向藥物遞送系統(tǒng)

在肺泡損傷過程中，成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞在受損組織的修復(fù)中起著重要作用，肌成纖維細(xì)胞是損傷部位ECM的主要來源，將ECM作為支架，促進(jìn)受損組織的修復(fù)和再生。在IPF的病理環(huán)境中，常駐成纖維細(xì)胞會分泌大量炎癥因子，包括IL-1β、TNF-α、IL-10、IL-13和血小板衍生生長因子（PDGF）等，引起肺泡上皮細(xì)胞受損，外周纖維細(xì)胞在趨化因子高表達(dá)的情況下遷移到受損肺部[43]，進(jìn)一步刺激成纖維細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞，分泌大量ECM。Codullo等[44]合成了抗CD44功能化并負(fù)載伊馬替尼的金納米粒GNP-HCIm，一旦進(jìn)入細(xì)胞，GNP-HCIm能夠比游離藥物更持久且有效地降低肺部肌成纖維細(xì)胞的活力和增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，改善BLM誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)性肺纖維化。Chang等[45]合成了負(fù)載蝦青素（astaxanthin，AST）和曲美替尼（trimetinib，TRA）的表面工程納米粒，將其黏附在MOMC上，形成程序化療法。由于MOMC的歸巢特性，這些納米粒可以直接靶向到肺部，并通過MMP-2響應(yīng)性釋放，釋放的AST可以協(xié)同增強(qiáng)TRA抑制肌成纖維細(xì)胞激活的作用，MOMC也可以修復(fù)受損的Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞（AEC II），促進(jìn)受損的肺再生。這種“搭便車”策略，可以實(shí)現(xiàn)精確的靶向遞送。然而生物載體存在生產(chǎn)質(zhì)量控制困難和遞送過程容易失去活性等問題，導(dǎo)致制劑的生產(chǎn)、貯存和使用條件需要嚴(yán)格控制[46]。而且干細(xì)胞具有多向分化的能力，無法確保治療結(jié)果完全符合預(yù)期，這些問題仍有待解決。

3 腎纖維化發(fā)病機(jī)制及治療藥物遞送系統(tǒng)

腎纖維化是從慢性腎?。╟hronic kidney disease，CKD）發(fā)展到終晚期腎病的主要階段，發(fā)病率和死亡率都很高[47]。腎纖維化的特征是腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化。多項(xiàng)流行病學(xué)研究表明，全球CKD患病率約為8% ～ 16%，且呈逐年上升趨勢[48]。腎纖維化治療失敗可能會導(dǎo)致晚期腎功能衰竭，最終需要透析或腎移植。目前，治療腎纖維化的藥物包括促纖維化因子抑制劑[49]、膠原合成抑制劑[50]和中藥[51-52]。

ECM的大量產(chǎn)生和過度沉積是腎纖維化發(fā)生發(fā)展的主要事件[53]。過量的ECM產(chǎn)生的瘢痕組織僅能維持器官的完整性，這是機(jī)體對組織損傷持續(xù)修復(fù)的結(jié)果[54]。當(dāng)正常組織被瘢痕組織取代時(shí)，會導(dǎo)致腎功能喪失[55]。隨著ECM的持續(xù)沉積，腎小管和管周毛細(xì)血管丟失，最終導(dǎo)致腎功能障礙[56]。腎纖維化中沉積的ECM主要來源于肌成纖維細(xì)胞[57]，當(dāng)暴露于TGF-β1等促纖維化因子時(shí)，常駐成纖維細(xì)胞可轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞[58]。其中關(guān)鍵的促纖維化因子包括TGF-β1、PDGF、成纖維細(xì)胞生長因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）、結(jié)締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF）和血管緊張素（angiotensin II，ANG II）。同樣，促纖維化細(xì)胞因子和下游細(xì)胞之間的信號級聯(lián)傳導(dǎo)和基因表達(dá)也受多種微小RNA的調(diào)控[59]。

3.1 近端腎小管上皮細(xì)胞靶向藥物遞送系統(tǒng)

波形蛋白是一種中間絲狀體，主要表達(dá)于發(fā)育的腎小管上皮細(xì)胞和再生的腎上皮細(xì)胞。Kers等[60]發(fā)現(xiàn)波形蛋白參與腎纖維化進(jìn)展，可作為晚期間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮的標(biāo)志物，因此靶向波形蛋白受體是將基因遞送到腎臟的有效策略，Kim等[61]報(bào)道，N-乙酰氨基葡萄糖（N-acetylglucosamine，GlcNAc）修飾的PEI可與表達(dá)波形蛋白的細(xì)胞（如293FT和HeLa細(xì)胞）特異性相互作用以實(shí)現(xiàn)基因遞送。這種基因遞送系統(tǒng)還可用于靶向其他表達(dá)波形蛋白的細(xì)胞，如腎小管上皮細(xì)胞。基于此，Singh等[62]開發(fā)了一種基因遞送聚合物載體PADPG，以闡明GlcNAc配體在基因遞送中的有效性。結(jié)果表明，PADPG的高效轉(zhuǎn)染歸因于聚合物載體中的GlcNAc，這為靶向波形蛋白治愈CKD提供了可能性。

3.2 肌成纖維細(xì)胞靶向藥物遞送系統(tǒng)

腎成纖維細(xì)胞在腎纖維化進(jìn)程中維持著間質(zhì)基質(zhì)和鄰近組織的穩(wěn)態(tài)。當(dāng)被細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激等因素激活時(shí)，它傾向于分化為肌成纖維細(xì)胞表型，并有助于基質(zhì)沉積[63]。因此，靶向肌成纖維細(xì)胞可有效抑制腎纖維化。Xu等[64]利用陽離子牛血清白蛋白（cBSA）來制造帶正電的cBSA納米粒，與帶負(fù)電的miR-29b通過靜電作用結(jié)合，得到納米復(fù)合物（cBSA/miR-29b）。該納米復(fù)合物能夠克服miRNA的血漿半衰期短，以及脂溶性和膜通透性較差的特點(diǎn)，使納米粒子更容易內(nèi)化到肌成纖維細(xì)胞中。Poosti等[65]將聚乙二醇（PEG）化的干擾素（IFN）-γ與PDGF受體（PDGFR）β特異性環(huán)狀肽結(jié)合制備了PDGFRβ識別肽（PPB）-PEG-IFN-γ，并在體內(nèi)和體外測試了抗纖維化能力。結(jié)果顯示，與游離的IFN-γ相比，該載體具有特異的腎肌成纖維細(xì)胞靶向性，并使纖維化進(jìn)程明顯減緩。Zhou等[51]用五肽cRGDfC修飾PEG化的脂質(zhì)體，構(gòu)建了負(fù)載雷公藤紅素的脂質(zhì)體。其中五肽cRGDfC對整合素αvβ3有很高的親和力[66]，而整合素αvβ3對間質(zhì)肌成纖維細(xì)胞的特異性識別能夠?qū)⑺幬锇邢蜻f送到腎間質(zhì)肌成纖維細(xì)胞。結(jié)果表明，將cRGDfC連接到脂質(zhì)體上可顯著增加活化的腎肌成纖維細(xì)胞對雷公藤紅素的攝取。Li等[52]根據(jù)纖維連接蛋白在纖維化腎臟中的高表達(dá)，用特異性結(jié)合纖維連接蛋白的五肽CREKA偶聯(lián)脂質(zhì)體，使其被肌成纖維細(xì)胞特異性內(nèi)化。特殊肽段的靶向效果近年來受到越來越多的關(guān)注和研究，靶向效果不斷得到驗(yàn)證，在藥物遞送領(lǐng)域和疾病檢測方面都得到充分的應(yīng)用。

4 結(jié)語與展望

近年來，隨著組織纖維化分子機(jī)制的深入研究，許多抗纖維化藥物不斷被發(fā)現(xiàn)，并顯示出較強(qiáng)的抗纖維化活性。然而組織纖維化的病理環(huán)境以及復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制極大地限制了藥物在體內(nèi)的抗纖維化作用。因此，開發(fā)安全有效的抗纖維化藥物遞送系統(tǒng)是十分必要的。盡管組織纖維化治療的靶向給藥系統(tǒng)取得了很大進(jìn)展（見表1），但仍然存在一些挑戰(zhàn)，例如遞送的藥物種類單一、靶向性和滲透性低以及療效有限等。鑒于目前的研究，筆者所在課題組有以下幾點(diǎn)建議和考慮。1）由于組織纖維化發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，單一靶點(diǎn)治療難以達(dá)到預(yù)期效果，可以考慮多藥協(xié)同遞送共同抑制膠原分泌。但是需要考慮不同藥物遞送的協(xié)同性和序貫釋藥。2）膠原酶的修飾可以解決組織纖維化病理環(huán)境中ECM過度積累的問題，促進(jìn)藥物有效地滲透并遞送至作用部位。但膠原酶有可能破壞機(jī)體其他正常的膠原組織，因而存在一定安全風(fēng)險(xiǎn)。3）利用細(xì)胞聯(lián)合給藥技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)更有效的遞送。比如利用干細(xì)胞的歸巢效應(yīng)或炎癥趨向性，將藥物攜帶至靶部位，不僅可以提高藥物遞送效率，還能有效修復(fù)受損細(xì)胞。不過，由于干細(xì)胞具有多向分化潛能，在體內(nèi)是否會導(dǎo)致異位組織分化或癌變，以及干細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子是否會加速纖維化的進(jìn)展尚需進(jìn)一步探討。4）可以利用外泌體進(jìn)行藥物遞送。外泌體具有生物相容性好、易于修飾等特點(diǎn)。使用工程化修飾的外泌體包載藥物，不僅可以使其免受免疫系統(tǒng)清除，還能起到調(diào)節(jié)細(xì)胞通訊的作用，如促進(jìn)巨噬細(xì)胞表型轉(zhuǎn)變，下調(diào)促炎介質(zhì)等。但是目前外泌體的生產(chǎn)和純化方法缺乏標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量控制，并且外泌體的內(nèi)容物和功能各不相同，使用之前需要進(jìn)行判斷和選擇?？傊?，與傳統(tǒng)藥物相比，針對組織纖維化關(guān)鍵細(xì)胞進(jìn)行靶向遞送，可實(shí)現(xiàn)更精確、有效的纖維化治療。

表1 治療肝、肺和腎纖維化的代表性靶點(diǎn)匯總Table 1 Summary of representative targets for the treatment of liver fibrosis, lung fibrosis and kidney fibrosis