曺鍾守，姜虎林

（1. 首爾國立大學，韓國 首爾 08826；2. 中國藥科大學，江蘇 南京 211198）

1 聚合物載體的優(yōu)勢及發(fā)展瓶頸

聚合物載體材料作為新型藥物遞送系統(tǒng)的主要組成部分，是藥物制劑創(chuàng)新、智能制造和藥物開發(fā)的重要推動者。聚合物載體可實現(xiàn)多種載藥方式，如共價偶聯(lián)形成聚合物-藥物共軛物、聚合物膠束包裹藥物、聚合物囊泡包載藥物、藥物分散于聚合物凝膠等[1-2]。聚合物載體具有以下特點：1）良好的生物相容性，低毒性、低抗原性；2）具有適宜的載藥能力和可控的釋藥行為；3）提高藥物的靶向分布，可靶向至特定細胞或細胞器；4）提高藥物的療效，降低副作用；5）拓展所載藥物的使用范圍，如可用于化學藥物、蛋白藥物、多肽藥物以及核酸藥物的遞送等[3]。

目前上市的聚合物遞送藥物系統(tǒng)有微球、納米粒、凝膠劑等。微球：如利培酮微球（Risperdal Consta?）、雙羥萘酸曲普瑞林微球（Trelstar?）、醋酸奧曲肽微球（Sandostatin LAR?）、醋酸亮丙瑞林微球（Eligard?）等；納米粒：如紫杉醇聚合物膠束（Genexol?）、白蛋白結合型紫杉醇（Abraxane?）、多西他賽聚合物膠束（Nanoxel?）、氧化鐵納米粒（Abdoscan?）；凝膠劑：如乙酸蘭瑞肽控釋注射劑（Somatuline Autogel?）等[4-10]。

盡管聚合物藥物遞送系統(tǒng)已取得了一定發(fā)展，有關聚合物藥物遞送系統(tǒng)的研究論文已有很多，但轉化上市的產品并不多，且新型的聚合物材料和制劑的開發(fā)進展較為緩慢。這可能是由于以聚合物載體開發(fā)的新制劑的臨床優(yōu)勢有限[11]、聚合物遞送體系中藥物釋放動力學的可控性存在一定挑戰(zhàn)[12]，以及聚合物載體的生物相容性有待提高、工業(yè)化生產難度較大[13]。因此，仍需進一步優(yōu)化聚合物藥物遞送系統(tǒng)，從而實現(xiàn)更高效和安全的藥物遞送。

2 本期專題點評

與其他新型遞送系統(tǒng)相比，聚合物藥物遞送系統(tǒng)除了具有提高藥物療效和靶向性的特點外，還具有更加穩(wěn)定、易于制備等優(yōu)點。近年來，聚合物藥物遞送系統(tǒng)在重大疾病治療方面受到人們廣泛關注，在抗腫瘤、抗纖維化、傷口愈合等方面均取得長足進步。本期“聚焦聚合物藥物遞送系統(tǒng)的前沿進展”專題特邀7位長期從事藥物遞送系統(tǒng)方面研究的青年學者對聚合物藥物遞送系統(tǒng)的應用范圍、成藥性以及未來前景等進行了深入探討，以期幫助讀者在閱讀本專題綜述的同時，能夠了解到最新的聚合物藥物遞送系統(tǒng)的設計思路、制劑新技術以及新的應用范圍。

聚合物納米藥物遞送系統(tǒng)在腫瘤治療方面展現(xiàn)了獨特優(yōu)勢，尤其在抗腫瘤免疫治療方面?zhèn)涫懿毮俊Ｓ伤拇ù髮W華西藥學院靶向藥物及釋藥系統(tǒng)教育部重點實驗室高會樂教授撰寫的《腫瘤微環(huán)境響應性納米遞藥系統(tǒng)用于腫瘤免疫治療的研究進展》一文綜述了腫瘤微環(huán)境響應性納米遞藥系統(tǒng)用于免疫治療的研究進展。該類響應性聚合物納米遞釋體系實現(xiàn)了電荷翻轉、尺寸及形貌變化、聚乙二醇（PEG）分離、配體靶向性激活和可控藥物釋放等特性，有效地發(fā)揮抗腫瘤免疫治療效果。此外，文章也坦言聚合物納米遞釋系統(tǒng)從實驗室到臨床應用仍有一系列問題需要解決，包括個體差異、脫靶效應、生物安全性等。這些問題成為響應性遞藥系統(tǒng)臨床轉化的制約因素，今后需要腫瘤免疫學、病理生理學、材料學等學科的發(fā)展來助力。

作為一種具有良好生物相容性的天然高分子材料，人血清白蛋白在藥物和診斷試劑的遞送方面具有天然優(yōu)勢。目前已有多款制劑獲美國FDA批準用于腫瘤、糖尿病和血友病等疾病的治療以及腫瘤成像[14]，由南京大學醫(yī)學院吳錦慧教授撰寫的《基于人血清白蛋白的藥物遞送系統(tǒng)研究進展》一文詳細介紹了人血清白蛋白作為遞送載體的最新研究進展，基于人血清白蛋白的結構特點和功能，提出人血清白蛋白載藥策略，并闡述人血清白蛋白的體內調控情況，以及總結人血清白蛋白遞釋系統(tǒng)在臨床治療和診斷中的應用。另外，該文也提出了人血清白蛋白作為遞送載體存在的問題，如人血清白蛋白納米粒是否通過高通透性和滯留效應（EPR）蓄積于腫瘤組織、載藥人血清白蛋白是否通過細胞表面糖蛋白Gp60被攝取，以及載藥人血清白蛋白體內代謝行為是否會改變等。因此，需要對修飾的、結構改變的人血清白蛋白進行充分的體內生物學研究來指導該類制劑的研究開發(fā)，從而實現(xiàn)更多基于人血清白蛋白的治療和診斷制劑應用于臨床。

聚合物膠束也是一種重要的藥物遞送載體，具有優(yōu)異的載藥能力、靶向能力和生物可降解性，在生物醫(yī)藥領域應用廣泛。由中國藥科大學工學院陳維教授撰寫的《納米膠束藥物介導基于化療的腫瘤聯(lián)合治療研究進展》一文重點介紹了基于聚合物膠束的腫瘤化療聯(lián)合治療策略。文章闡述了化療與光療、免疫療法和基因療法聯(lián)用的聚合物膠束設計策略、作用機制和腫瘤治療應用以及治療的優(yōu)勢；同時也分析了聚合物膠束在成藥性方面面臨的挑戰(zhàn)，如稀釋穩(wěn)定性、組織滲透性等，對這些問題予以切實可行的解決方法，并建議要運用多學科交叉融合的方法推動聚合物膠束的臨床轉化。

近年來，無機材料取得長足的進步，人們利用無機材料先天的優(yōu)勢（如穩(wěn)定性好、易于合成等）構建了基于高分子材料的有機/無機納米雜合體遞藥系統(tǒng)，獲得了突出的協(xié)同治療效果，尤其是其在診療一體化中的應用成為人們關注的熱點。由天津大學藥物科學與技術學院天津市現(xiàn)代藥物傳遞及功能高效化重點實驗室李楠副教授撰寫的《基于高分子材料的有機/無機納米雜合體遞藥系統(tǒng)的抗腫瘤治療研究進展》一文詳細介紹了有機高分子材料與無機納米粒子組合成用于藥物遞送的納米雜合體的構筑方法和應用前景。此基于聚合物材料的有機/無機納米雜合體遞藥系統(tǒng)具有易修飾、靶向性高、穩(wěn)定性與生物相容性良好等優(yōu)點，在腫瘤治療方面顯示出了一定的應用潛力。同時，該文也進一步指出了有機/無機納米雜合體在發(fā)展過程中面臨的一些難題（例如如何通過合理設計開發(fā)出制備方法簡單、性能優(yōu)異的納米雜合體，以及如何解決納米雜合體系成分多元化所致的臨床轉化率低），值得關注和思考。

聚合物藥物遞送系統(tǒng)除了在抗腫瘤治療方面取得一定進展外，也在抗纖維化方面展現(xiàn)出獨特的優(yōu)勢。由中國藥科大學藥學院姜虎林教授撰寫的《抗組織纖維化藥物遞送系統(tǒng)研究進展》一文綜述了抗纖維化藥物遞送系統(tǒng)中主動靶向策略的最新研究進展。文中所述的藥物遞送策略，重點針對肝、肺、腎三大器官纖維化中復雜的病理微環(huán)境阻礙藥物有效遞送的問題，利用肝組織細胞（肝實質細胞、肝星狀細胞、肝巨噬細胞）、肺組織細胞（肺巨噬細胞、肌成纖維細胞）和腎組織細胞（腎小管上皮細胞、肌成纖維細胞）高表達的特定信號受體能夠高效攝取某些分子的特點，將各種受體的配體底物修飾在聚合物納米遞送體系的表面，借助受體介導的內吞過程實現(xiàn)抗纖維化藥物在各纖維化組織特定細胞內的特定攝取，從而有效治療組織纖維化。與傳統(tǒng)藥物相比，針對組織纖維化關鍵細胞進行靶向遞送的聚合物納米遞送系統(tǒng)可實現(xiàn)更精確、有效的治療，在組織纖維化治療中展現(xiàn)出良好的應用潛力。

聚合物載體除了在微納米遞送系統(tǒng)方面取得了卓越的研究成果，聚合物材料在黏附性水凝膠的研發(fā)中也具有巨大的發(fā)展空間。由西南大學蠶桑紡織與生物質科學學院家蠶基因組生物學國家重點實驗室肖波教授與楊瀟副教授撰寫的《載藥黏附性高分子水凝膠在創(chuàng)傷修復中的應用研究進展》一文從常見的載藥黏附性水凝膠的高分子材料出發(fā)，詳細介紹了生物高分子基載藥黏附性水凝膠的研究進展和應用場景。此外，文中也指出傳統(tǒng)敷料水凝膠材料存在物理力學問題、創(chuàng)傷修復過程中面臨的問題以及功能單一問題等，并針對這些問題給出了提升水凝膠敷料性能的有效建議和方案。

總之，藥物遞送系統(tǒng)的創(chuàng)新研發(fā)離不開聚合物載體，它是藥物遞送系統(tǒng)發(fā)展的物質基礎。安全、穩(wěn)定、可控的聚合物載體的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)對聚合物藥物遞送系統(tǒng)的成藥性具有重要的推動作用。

3 展望

相比于傳統(tǒng)遞送藥物的方式，聚合物藥物遞送系統(tǒng)可實現(xiàn)藥物的緩釋和靶向遞送，大大提高藥物的治療效果，并降低其毒副作用，為重大疾病的診斷與治療提供了新的選擇。然而，目前可用于臨床的聚合物遞送系統(tǒng)非常有限，因此，仍需繼續(xù)開發(fā)安全的、生物相容性良好的新型藥用聚合物載體材料；同時，還需要對聚合物藥物遞送系統(tǒng)的成藥性進行研究，包括制劑的穩(wěn)定性、均一性和可控性，以及體內的代謝動力學行為；此外，加強高端制劑制造設備的創(chuàng)新研制勢在必行。可以相信，隨著納米技術和高端制造業(yè)的發(fā)展，未來將有更多基于聚合物載體的遞送系統(tǒng)研發(fā)上市。

聚合物藥物遞送系統(tǒng)的開發(fā)上市也受到國際上現(xiàn)有藥物評審原則的限制，很多基于聚合物的創(chuàng)新制劑的質量標準超出了現(xiàn)有藥物指導原則。因此，需要建立適合該類創(chuàng)新制劑的質量控制、藥物代謝動力學、臨床試驗技術方面的評價標準。相比于傳統(tǒng)制劑的研究內容，基于聚合物的新型藥物制劑的知識與技術已超出了其研究范疇，已不能完全照搬傳統(tǒng)制劑處方工藝的研發(fā)思路和經驗模式，需要開發(fā)出與之匹配的研發(fā)模式。因此，新型制劑的開發(fā)還需要其他學科的共同發(fā)展，包括化學材料學、生物學、生物醫(yī)學工程、機械工程學、臨床醫(yī)學等。聚合物藥物遞送系統(tǒng)最終將面臨轉化和臨床應用，更安全、更高效、更精準是該領域研究的必然方向和發(fā)展趨勢。

致謝：

感謝中國藥科大學藥學院藥劑系邢磊副教授在本期專題中英文互譯工作中的貢獻和辛勤付出！