胡志航 伍銀銀 陳城 崔靜 姚莉

抗磷脂抗體綜合征（Antiphospholipid syndrome，APS）是由抗磷脂抗體引起的，以反復(fù)動(dòng)脈、靜脈血栓，習(xí)慣性流產(chǎn)及血小板減少為主要臨床表現(xiàn)的一組臨床綜合征，屬于自身免疫性疾病，原因不明，近一半病例患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic lupus erythematosus，SLE）[1]。迄今為止，仍然沒有確切有效的調(diào)節(jié)免疫的治療方法[2]。災(zāi)難性抗磷脂抗體綜合征（Catastrophic antiphospholipid syndrome，CAPS）是APS罕見而致命的類型，發(fā)生率不到1%，主要以微血栓形成為主，產(chǎn)生“血栓風(fēng)暴”并很快導(dǎo)致多臟器衰竭，死亡率可高達(dá)30%～40%，且無(wú)最佳治療方法[3]，目前臨床提倡三聯(lián)療法，包括抗凝、激素、靜脈應(yīng)用免疫球蛋白或血漿置換。

1 臨床資料

1.1 一般資料 患者，女，32歲，孕16+2周（初次妊娠），因“頭痛、胸悶5天，嘔吐3天，意識(shí)障礙1天”于2020年6月13日急診入院。患者2020年6月8日無(wú)明顯誘因出現(xiàn)頭痛、胸悶，伴鼻衄，持續(xù)20～30min后自行緩解，患者及家屬未予重視。6月10日患者出現(xiàn)反復(fù)嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，伴下腹部疼痛，無(wú)發(fā)熱，就診于我市某三甲醫(yī)院，急診查血紅蛋白57g/L，血小板35×109/L，APTT 102s，抗人球蛋白陰性，彩超提示右下腹混合回聲，考慮闌尾炎，宮內(nèi)妊娠，單活胎，診斷“急性闌尾炎、重度貧血、血小板減少、凝血功能異?！?，予輸血、輸液、抗感染等對(duì)癥治療，患者癥狀好轉(zhuǎn)，監(jiān)測(cè)凝血功能較前改善（APTT 52.2s），血小板仍呈進(jìn)行性下降，最低至17×109/L，6月12日患者出現(xiàn)意識(shí)模糊、胡言亂語(yǔ)，彩超顯示胎兒停止發(fā)育，抗心磷脂抗體（Anticardiolipin antibody，ACL）全套檢查提示ACLIgM、ACL-IgG、β2-糖蛋白1-IgG、β2-糖蛋白1-IgM均為陽(yáng)性，未予特殊處理，6月13日家屬送患者至我院急診科，擬“意識(shí)障礙待查”收住我科。患者停經(jīng)40+天時(shí)就診于婦幼保健院，彩超示早孕（右側(cè)宮腔受孕），此后規(guī)律產(chǎn)檢，未行唐氏篩查。4月份（孕8周）查APTT延長(zhǎng)（具體數(shù)值缺失），PT正常，期間多次復(fù)查APTT均延長(zhǎng)，6月2日（孕15周）至蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院查血漿凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）均陰性，排除血友病。既往橋本氏甲狀腺炎病史多年，2020年4月11日（孕8周）查促甲狀腺激素6.43μIU/ml，予左甲狀腺素片25μg/d，6月4日（孕15周）復(fù)查促甲狀腺激素3.62μIU/ml，予左甲狀腺素片加量至50μg/d，因副作用大（睡眠差、納差）于6月10日自行停藥。否認(rèn)高血壓、糖尿病史，否認(rèn)類風(fēng)濕病史，否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病史，否認(rèn)手術(shù)、外傷史，否認(rèn)食物、藥物過(guò)敏史，否認(rèn)家族史。

入科查體：T 36.8℃，P 52次/min，R 21次/min，BP 138/69mmHg，SpO292%（未吸氧）。意識(shí)模糊，呼吸稍促，對(duì)答不切題，口齒含糊，眼瞼及面部水腫，查體不合作。全身皮膚黏膜無(wú)黃染、皮疹、出血，全身淺表淋巴結(jié)無(wú)腫大，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑4mm，對(duì)光反射遲鈍，頸軟，無(wú)頸靜脈充盈，無(wú)頸靜脈怒張，雙側(cè)甲狀腺未觸及腫大。胸廓正常，無(wú)肋間隙增寬，雙肺呼吸音清，未聞及明顯干濕性羅音及哮鳴音，心界叩診無(wú)擴(kuò)大，心率52次/min，節(jié)律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。腹部平軟，無(wú)壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及，腸鳴音3次/min。脊柱及四肢活動(dòng)正常，關(guān)節(jié)正常，雙下肢無(wú)水腫，雙側(cè)巴氏征陽(yáng)性。專科查體：腹部軟，未聞及胎心，宮口未開。

1.2 檢查 2020年6月13日查血常規(guī)示血紅蛋白81g/L，血小板16×109/L，尿膽原陰性，APTT 64.3s，PT正常，D-二聚體2.22μg/ml，F(xiàn)DP 5.93μg/ml，心肌酶正常，肝腎功能正常，乙肝、丙肝、梅毒、HIV均陰性，超敏CRP 6.23mg/L，血沉57mm/h，腫瘤指標(biāo)示AFP 243ng/ml、CA125 61.7U/ml，鐵蛋白319ng/ml，風(fēng)濕免疫全套示抗核抗體及抗SSA-52抗體陽(yáng)性、抗ds-DNA抗體陰性、抗Sm抗體陰性。心電圖示竇性心動(dòng)過(guò)緩，頭顱CT未見明顯異常，肺部CT示肺炎、雙側(cè)少量胸腔積液，腹部CT示脾大、妊娠期子宮、少量盆腔積液，彩超提示雙下肢深靜脈、雙下肢動(dòng)脈未見血栓形成。外周血涂片未見破碎紅細(xì)胞（入院第1天、第2天），6月16日外送狼瘡抗凝物（Lupus anticoagulant，LAC）提示存在狼瘡抗凝物質(zhì)。

1.3 診斷與鑒別診斷 患者死胎、血小板減少、ACL陽(yáng)性、LAC陽(yáng)性，初診APS，CAPS診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①≥3個(gè)器官、系統(tǒng)或組織受累證據(jù)；②臨床癥狀1周內(nèi)出現(xiàn)；③≥1個(gè)器官組織的小血管栓塞，并經(jīng)病理證實(shí)；④實(shí)驗(yàn)室檢查：抗磷脂抗體陽(yáng)性，符合以上所有4項(xiàng)即可確診，通常情況下，血管閉塞的臨床證據(jù)由影像學(xué)證實(shí)。該患者1周內(nèi)出現(xiàn)臨床表現(xiàn)且迅速進(jìn)展，同時(shí)存在死胎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累、視網(wǎng)膜血管受累，抗磷脂抗體陽(yáng)性，符合所有診斷標(biāo)準(zhǔn)，故最終診斷CAPS。主要需與血栓性血小板減少性紫癜（Thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）鑒別，查外周血涂片均未見破碎紅細(xì)胞，尿膽原陰性，膽紅素正常，故排除TTP。

1.4 治療 以大劑量激素（甲強(qiáng)龍1g/d）及丙種球蛋白（20g/d）沖擊為主，輔以升血小板藥物治療，由于患者血小板低于20×109/L，忌有創(chuàng)操作，且出血風(fēng)險(xiǎn)高，故未實(shí)施血漿置換，予低分子肝素鈣2 050IU qd抗凝（首次4 100IU）。6月14日患者意識(shí)障礙程度加深、呈中度昏迷，GCS評(píng)分7分（E1V2M4），呼吸急促（27次/min），外周血氧飽和度下降（面罩吸氧下SpO289%），予氣管插管接呼吸機(jī)輔助呼吸，查頭顱CT示右側(cè)枕葉及頂葉斑片狀低密度影（見圖1），考慮存在新發(fā)腦梗死，遂予頭部亞低溫、甘油果糖脫水降顱壓處理。6月15日請(qǐng)中科大附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科及風(fēng)濕科專家會(huì)診后，我院婦產(chǎn)科予行“剖宮取胎術(shù)”，術(shù)前?？鼓委?、輸注新鮮冰凍血漿200ml，術(shù)中輸注單采血小板30U，手術(shù)順利。6月16日患者出現(xiàn)雙側(cè)瞳孔不等大，對(duì)光反射消失，左側(cè)肢體偏癱，左側(cè)上下肢肌力0級(jí)，急查頭顱CT示右側(cè)枕葉腦梗死、右側(cè)頂葉腦梗死伴出血（見圖2），為抗凝治療禁忌，故停低分子肝素鈣。最終主要治療方案為激素聯(lián)合丙種球蛋白，激素應(yīng)用3天后逐漸減量直至維持劑量（強(qiáng)的松片45mg qd），丙種球蛋白應(yīng)用1周后停用，6月29日復(fù)查血小板上升至正常（131×109/L）。因患者機(jī)械通氣時(shí)間長(zhǎng)、氣道廓清能力差，氣管切開指征明確，于7月1日行經(jīng)皮氣管切開術(shù)，手術(shù)順利，7月4日患者神志恢復(fù)正常，遺留左側(cè)肢體偏癱，左上肢肌力1級(jí)，左下肢肌力3級(jí)，查體發(fā)現(xiàn)雙眼視力障礙，眼底鏡檢查見雙眼視盤色蒼白、視網(wǎng)膜平伏、色淡、紅，右眼底視乳頭窺見小片狀暗紅和出血，提示患者存在視網(wǎng)膜血管栓塞，因患者不能坐位，無(wú)法進(jìn)一步完善OCT、掃描激光眼底檢查等。完善視覺誘發(fā)電位檢查提示雙側(cè)P100波分化差，重現(xiàn)性差，P100潛伏期延長(zhǎng)，波幅降低，提示同時(shí)存在視覺中樞受損，無(wú)特殊治療方法。7月6日患者成功脫機(jī)，7月13日復(fù)查血沉正常（19mm/h），患者病情穩(wěn)定，于我院行康復(fù)治療。

圖1 頭顱CT示右側(cè)枕葉及頂葉斑片狀低密度影

圖2 頭顱CT示右側(cè)枕葉腦梗死、右側(cè)頂葉腦梗死伴出血

1.5 治療結(jié)果、隨訪與轉(zhuǎn)歸 經(jīng)過(guò)積極治療，患者最終神志轉(zhuǎn)清，遺留左側(cè)肢體偏癱及雙眼視力障礙，后續(xù)進(jìn)行原發(fā)病處理，一直行康復(fù)治療，近期隨訪得知患者目前左側(cè)肢體肌力較前改善，在家人幫助下可行走，雙眼視力有所恢復(fù)。

2 討論

該患者為年輕女性，初次妊娠，病情進(jìn)展迅速，極其兇險(xiǎn)。致命風(fēng)險(xiǎn)主要體現(xiàn)在兩方面：①死胎滯留時(shí)間長(zhǎng)，可能引起宮內(nèi)感染，進(jìn)而危及患者生命，但患者血小板過(guò)低，外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)極高。②抗凝為CAPS關(guān)鍵治療措施，可減少血小板進(jìn)一步消耗，但該患者存在大面積腦梗死伴出血，腦出血為抗凝禁忌，導(dǎo)致血小板可能繼續(xù)消耗，而血小板減少又可引起腦出血進(jìn)一步增加，從而形成惡性循環(huán)，隨時(shí)危及生命。治療上予大劑量激素、丙種球蛋白沖擊封閉抗體、減少血小板破壞，應(yīng)用促血小板生成藥物增加血小板釋放，提高外周血小板水平，為盡早外科手術(shù)提供支持。婦科與風(fēng)濕免疫科共同制定手術(shù)方案，及早成功實(shí)施剖宮取胎術(shù)，阻斷宮內(nèi)感染發(fā)生條件，同時(shí)予機(jī)械通氣、腦保護(hù)、脫水降顱壓等對(duì)癥治療，患者最終安然渡過(guò)腦卒中急性期。

CAPS早期不易診斷，部分病例因多臟器功能不全急診收住院而被漏診。近2/3的CAPS病例有明確誘因，主要包括感染（46.7%）、惡性腫瘤（17.6%）、手術(shù)（16.8%）及抗凝不足（10.9%）[4]。有文獻(xiàn)報(bào)道255例CAPS中15例發(fā)生于妊娠期間，臨床表現(xiàn)主要包括HELLP綜合征、胎盤梗死、盆腔靜脈血栓、血栓性微血管病，妊娠相關(guān)CAPS死亡率高達(dá)46%[5]。專家共識(shí)推薦所有CAPS患者使用抗凝劑和激素治療，強(qiáng)烈建議進(jìn)一步行血漿置換或靜脈應(yīng)用免疫球蛋白。該患者因有腦出血而禁用抗凝，但基于激素、免疫球蛋白的應(yīng)用，輔以呼吸支持、抗感染、預(yù)防應(yīng)激性潰瘍、營(yíng)養(yǎng)支持等治療，最終病情得到控制。

總結(jié)分析該患者整個(gè)就診過(guò)程，存在以下問(wèn)題：①患者孕檢期間發(fā)現(xiàn)APTT延長(zhǎng)，排除血友病后未能進(jìn)一步明確病因；②患者此次發(fā)病急，前期未引起患者及家屬重視，未能盡早就診；③患者在外院就診時(shí)未能盡早明確診斷，導(dǎo)致稽留流產(chǎn)；④急診醫(yī)生對(duì)該疾病嚴(yán)重認(rèn)識(shí)不足，存在漏診、誤診，延誤治療時(shí)機(jī)；⑤在整個(gè)救治過(guò)程中，主要以挽救患者生命為主，對(duì)可能發(fā)生的并發(fā)癥預(yù)料不夠，最終患者生命威脅雖然解除，但遺留左側(cè)肢體偏癱及雙眼視力障礙，嚴(yán)重影響后期生活質(zhì)量，給患者個(gè)人及家庭帶來(lái)極大痛苦及負(fù)擔(dān)；⑥未行血栓彈力圖檢查了解患者凝血系統(tǒng)情況，若根據(jù)血栓彈力圖檢查結(jié)果或可能早期行血漿置換治療。CAPS為自身免疫系統(tǒng)疾病，妊娠期容易誘發(fā)，可很快導(dǎo)致多系統(tǒng)損害，若早期明確診斷并給予對(duì)癥治療，可能安全渡過(guò)妊娠期。該患者救治成功，但仍存在問(wèn)題，希望能為今后的臨床醫(yī)師尤其產(chǎn)科醫(yī)師和急診醫(yī)師提供借鑒。