焦海霞

甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，占全身惡性腫瘤的1%，發(fā)病率呈不斷上升趨勢(shì)[1]。甲狀腺癌早期癥狀不明顯，因容易與其他良性結(jié)節(jié)性疾病混淆而被忽視。尋找甲狀腺癌早期診斷及監(jiān)測(cè)指標(biāo)對(duì)指導(dǎo)臨床合理治療、改善患者預(yù)后具有重要意義。血清學(xué)檢測(cè)因快速簡(jiǎn)便、創(chuàng)傷性小而被廣泛應(yīng)用于臨床診療工作。基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）是一類鋅離子依賴的細(xì)胞外蛋白水解酶，是甲狀腺癌發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素[2]；腫瘤特異性生長(zhǎng)因子（TSGF）主要參與惡性腫瘤的血管增生，是惡性腫瘤血管增生的特異性小分子[3]；甲狀腺球蛋白（TG）是合成甲狀腺激素的前體蛋白，在甲狀腺良性疾病及甲狀腺腫瘤中可發(fā)生濃度改變[4]。超聲血流檢查是甲狀腺的常規(guī)檢查之一，可客觀真實(shí)地反映病理組織與鄰近正常組織彈性硬度差異，為甲狀腺疾病診斷提供參考依據(jù)[5]。本研究選取166例甲狀腺癌患者和100例甲狀腺良性結(jié)節(jié)患者，分析兩組MMP-9、TSGF、TG表達(dá)差異及其與超聲血流參數(shù)的相關(guān)性，旨在為臨床診斷提供參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析我院2020年1月～2021年6月收治的甲狀腺癌患者166例作為癌癥組，年齡30～70歲，平均（50.3±8.1）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①初次確診，臨床資料完整；②符合《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）持續(xù)/復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性分化型甲狀腺癌診療指南-2019》[6]的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③術(shù)后經(jīng)兩位病理科醫(yī)生閱片后證實(shí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤；②合并肝、腎等重要臟器功能受損；③有精神疾病史。選擇同期100例甲狀腺良性結(jié)節(jié)患者作為對(duì)照組，年齡30～70歲，平均（49.9±7.8）歲，均經(jīng)術(shù)后病理切片確診為良性結(jié)節(jié)。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 檢測(cè)方法 所有研究對(duì)象空腹8h以上，于次日8點(diǎn)左右抽取靜脈血3ml注入無(wú)添加劑的干燥試管，靜置30min，顛倒混勻數(shù)次后以3 000r/min的速度離心10min，吸取上清液，置于-80℃超低溫冰箱中保存。MMP-9采用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行測(cè)定，試劑盒購(gòu)于武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司；TSGF、TG采用羅氏Cobas e601全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及其配套試劑進(jìn)行檢測(cè)。所有操作均由同一位檢驗(yàn)醫(yī)師在同一臺(tái)儀器完成，嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行檢測(cè)，室內(nèi)、室間質(zhì)控以及陰陽(yáng)對(duì)照均在控。

1.3 超聲檢查 超聲檢測(cè)采用日本TOSHIBA Aplio 500，高頻線陣探頭，探頭頻率5～12MHz?；颊卟扇∪フ砥脚P位，頭部盡量往后仰，不要做吞咽動(dòng)作，使頸部病灶及血管充分暴露。圖像穩(wěn)定后測(cè)定血流參數(shù)，測(cè)量3次動(dòng)脈血流峰值速度（PSV）、舒張末期血流速度（EDV）、脈動(dòng)指數(shù)（PI）、阻力指數(shù)（RI），取平均值進(jìn)行記錄。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。采用ROC曲線分析診斷效能，采用Spearman分析相關(guān)性，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組MMP-9、TSGF、TG水平比較 癌癥組患者M(jìn)MP-9、TSGF、TG水平明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組MMP-9、TSGF、TG水平比較（±s）

表1 兩組MMP-9、TSGF、TG水平比較（±s）

組別 n MMP-9（ng/ml）TSGF（U/ml） TG（ng/ml）癌癥組 166 754.33±89.45 120.45±21.77 83.45±19.32對(duì)照組 100 426.45±75.39 60.33±14.29 45.02±10.78 t 23.566 28.341 29.119 P＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.2 兩組超聲血流參數(shù)比較 癌癥組患者PSV、EDV明顯高于對(duì)照組，PI、RI明顯低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組超聲血流參數(shù)比較（±s）

表2 兩組超聲血流參數(shù)比較（±s）

組別 n PSV（cm/s）EDV（cm/s） PI RI癌癥組166 49.02±6.68 28.01±3.66 0.57±0.11 0.85±0.15對(duì)照組100 35.37±4.01 15.52±2.11 0.71±0.25 1.11±0.20 t 34.466 38.302 29.004 34.553 P＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.3 MMP-9、TSGF、TG對(duì)甲狀腺癌的診斷價(jià)值ROC曲線顯示，MMP-9、TSGF、TG三者聯(lián)合檢測(cè)診斷甲狀腺癌的曲線下面積（AUC）為0.805，敏感度和特異性分別為80.3%、80.9%，均高于三項(xiàng)指標(biāo)單獨(dú)檢測(cè)，見表3、圖1。

表3 MMP-9、TSGF、TG對(duì)甲狀腺癌的診斷價(jià)值

圖1 MMP-9、TSGF、TG診斷甲狀腺癌的ROC曲線

2.4 MMP-9、TSGF、TG與甲狀腺癌患者超聲血流參數(shù)的相關(guān)性 采用Spearman相關(guān)性分析MMP-9、TSGF、TG與甲狀腺癌患者超聲血流參數(shù)的關(guān)系，結(jié)果顯示，MMP-9、TSGF、TG與PSV、EDV呈正相關(guān)（P＜0.05）；MMP-9、TSGF、TG與PI、RI呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），見表4。

表4 MMP-9、TSGF、TG與超聲血流參數(shù)的相關(guān)性

3 討論

2020年中國(guó)癌癥新發(fā)病例457萬(wàn)，其中甲狀腺癌占新發(fā)癌癥的4.8%[7]。發(fā)病年齡呈年輕化趨勢(shì)，且女性發(fā)病率較高[8]。由于患者發(fā)病早期癥狀不典型，導(dǎo)致臨床漏診、誤診率較高，影響患者預(yù)后。一般臨床對(duì)甲狀腺癌的診斷主要依靠細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)，但患者依從性較低，同時(shí)受穿刺技術(shù)水平影響，檢出率也較低。超聲檢查由于具有無(wú)創(chuàng)傷性、操作簡(jiǎn)便、費(fèi)用較低的特點(diǎn)，在檢測(cè)甲狀腺疾病方面得到廣泛應(yīng)用[9]。血清甲狀腺腫瘤標(biāo)志物可用于疾病的診斷、監(jiān)測(cè)及預(yù)后判斷。甲狀腺內(nèi)血流豐富，了解器官和病灶的血流情況及血管生長(zhǎng)情況對(duì)評(píng)估病情十分重要。

MMPs是鋅依賴性內(nèi)肽酶家族，主要參與細(xì)胞外基質(zhì)中各種蛋白質(zhì)的降解，在腫瘤誘導(dǎo)的血管生成、腫瘤浸潤(rùn)、腫瘤轉(zhuǎn)移等多個(gè)方面起關(guān)鍵作用[10]，其中以MMP-2和MMP-9作用最為明顯。王暉等[11]研究顯示，MMP-9在甲狀腺癌患者中明顯升高，可能與甲狀腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。TSGF是一類與惡性腫瘤生長(zhǎng)相關(guān)的碳水化合物和代謝物質(zhì)的總稱，在腫瘤早期即可形成，可促進(jìn)腫瘤組織的血管生成[12]。TSGF在甲狀腺癌患者中升高，在疾病的早期診斷及預(yù)后判斷中具有重要意義[13]。TG由甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞分泌并釋放到甲狀腺濾泡腔內(nèi)，是甲狀腺素生成過程中的重要媒介物質(zhì)[14]。甲狀腺癌患者血清TG表達(dá)水平升高，是診斷疾病轉(zhuǎn)移的重要依據(jù)[15]。本研究顯示，甲狀腺癌患者M(jìn)MP-9、TSGF、TG水平明顯升高，與上述研究結(jié)果一致。利用ROC曲線分析MMP-9、TSGF、TG對(duì)甲狀腺癌的診斷效能，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合檢測(cè)可進(jìn)一步提高診斷效能，敏感度和特異性可達(dá)80.3%、80.9%。另外，超聲檢查可清晰顯示甲狀腺內(nèi)部結(jié)構(gòu)，也可顯示腫瘤內(nèi)部血流情況，在甲狀腺疾病早期診斷、鑒別診斷中具有重要作用。本研究結(jié)果顯示，癌癥組患者PSV、EDV高于對(duì)照組，PI、RI低于對(duì)照組（P＜0.05），與魏亞麗等[16]研究結(jié)果一致，說明多普勒超聲檢測(cè)甲狀腺相關(guān)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，能夠?yàn)榧谞钕侔┑脑\斷提供一定的參考依據(jù)。惡性腫瘤多呈現(xiàn)高流速、低阻力的特征，說明在其發(fā)展過程中腫瘤處于高代謝狀態(tài)，腫瘤細(xì)胞異常生長(zhǎng)需要大量新生血管，從而導(dǎo)致動(dòng)脈血流加速、阻力下降。本研究采用Spearman相關(guān)性分析MMP-9、TSGF、TG與超聲血流參數(shù)的相關(guān)性，MMP-9、TSGF、TG與PSV、EDV呈正相關(guān)，與PI、RI呈負(fù)相關(guān)，說明MMP-9、TSGF、TG與超聲血流參數(shù)密切相關(guān)，可在一定程度上反映腫瘤生長(zhǎng)情況。

綜上所述，MMP-9、TSGF、TG在甲狀腺癌患者中明顯升高，其水平與超聲血流參數(shù)密切相關(guān)，聯(lián)合檢測(cè)有助于患者早期診斷及病情評(píng)估。但本研究為回顧性分析，未進(jìn)行前瞻性設(shè)計(jì)，可能存在一定選擇偏倚，且未對(duì)甲狀腺癌進(jìn)行分類，相關(guān)結(jié)論需更多研究加以驗(yàn)證。