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        多配體聚糖結(jié)合蛋白在胃癌中的表達(dá)及臨床意義

        2022-08-16 05:53:58譚秋芬許芳怡溫坤
        中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志 2022年6期
        關(guān)鍵詞:生存期生存率胃癌

        譚秋芬 許芳怡 溫坤

        胃癌是全球最常見的惡性腫瘤之一,為了尋找胃癌的治療靶點(diǎn)、監(jiān)測病情及預(yù)測預(yù)后,需開展大量的胃癌基礎(chǔ)研究,以期找到敏感、特異的分子標(biāo)志物。多配體聚糖結(jié)合蛋白(Syndecan binding protein,SDCBP)又稱黑色素瘤分化相關(guān)蛋白-9(MDA-9),近年研究表明,其參與了多種癌癥的侵襲和轉(zhuǎn)移信號(hào)傳導(dǎo),除了在黑色素瘤轉(zhuǎn)移和腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮作用,還在乳腺癌、尿路上皮細(xì)胞癌、腸癌、肝癌等多個(gè)腫瘤中高度表達(dá)[1]。但其與胃癌之間的關(guān)系尚缺乏研究,為此,本研究檢測不同胃組織中SDCBP的表達(dá)情況,并分析其與胃癌臨床病理特征及預(yù)后的關(guān)系。

        1 材料與方法

        1.1 研究對(duì)象 隨機(jī)抽取2017年1月~2020年10月在我院行胃癌根治術(shù)患者的癌組織及對(duì)應(yīng)的癌旁組織各60份,均經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)。所有患者在手術(shù)前均未接受過放化療、中藥、免疫療法等治療,其中男31例,女29例;年齡42~77歲,平均(58.23±7.62)歲;腫瘤直徑1.3~7.6cm;浸潤深度:T0~T2 38例,T3~T4 22例;按2016年AJCC胃癌分期標(biāo)準(zhǔn):Ⅰ~Ⅱ期23例,Ⅲ期37例;腫瘤分化程度:低分化39例,中、高分化21例;淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移22例。所有標(biāo)本收集后即刻放入10%中性福爾馬林中保存。

        1.2 檢測方法 采用免疫組化染色法檢測SDCBP表達(dá)水平。組織切片包埋入石蠟,4μm連續(xù)切片,脫蠟、3%H2O2孵育后用磷酸鹽緩沖液反復(fù)沖洗,之后進(jìn)行EnvisionTM二步法,試劑盒為北京中衫金橋生物技術(shù)有限公司產(chǎn)品,嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。其中所用的兔抗人、鼠抗人抗體均為SantaCruz公司產(chǎn)品,DAB顯色試劑盒為南京博奧生物科技公司產(chǎn)品。

        1.3 結(jié)果判定 由兩位觀察者采用雙盲法對(duì)結(jié)果進(jìn)行判定,隨機(jī)觀察5個(gè)高倍視野,SDCBP為細(xì)胞漿染色,按半定量積分方法:①染色強(qiáng)度評(píng)分:無著色記0分,黃色記1分,棕黃色記2分,棕褐色記3分;②細(xì)胞陽性率評(píng)分:視野中陽性細(xì)胞所占的比例≤5%計(jì)0分,占6%~25%計(jì)1分,占26%~50%計(jì)2分,占51~75%計(jì)3分,>75%計(jì)4分。最后將①和②相乘,0~1分為-,2~5分為+,6~8分為++,9~12分為+++。根據(jù)Fromowitz標(biāo)準(zhǔn):-和+為低表達(dá),++、+++為高表達(dá)。

        1.4 隨訪 本組患者隨訪最短11個(gè)月,最長50個(gè)月,平均隨訪(32.72±6.52)個(gè)月,無一例患者死于胃癌以外原因。無病生存期定義為自確診日起至疾病復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移之間的時(shí)間??偵嫫诙x為自確診日起至末次隨訪之間的時(shí)間。

        1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件分析處理數(shù)據(jù),計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)和方差齊性檢驗(yàn),符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用±s表示,多組間比較采用多因素方差分析,計(jì)數(shù)資料以率表示,行χ2檢驗(yàn),等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。采用Log-rank進(jìn)行生存分析,采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析影響胃癌預(yù)后的相關(guān)因素。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 不同胃組織中SDCBP的表達(dá)情況 SDCBP在胃癌組織中的高表達(dá)率為55.0%(33/60),在癌旁組織中的高表達(dá)率為3.3%(2/60),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

        表1 不同胃組織中SDCBP的表達(dá)情況(n)

        2.2 SDCBP表達(dá)與胃癌臨床特征的關(guān)系 SDCBP在胃癌組織中的表達(dá)水平與患者的性別、腫瘤直徑、TNM分期、腫瘤分化程度無關(guān)(P>0.05),與年齡、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)(P<0.05)。見表2。

        表2 SDCBP表達(dá)與胃癌臨床特征的關(guān)系[n(%)]

        2.3 SDCBP不同表達(dá)水平患者的生存情況 SDCBP高表達(dá)組的中位無病生存時(shí)間和中位總生存時(shí)間分別為19個(gè)月、28個(gè)月,無病生存率和總生存率分別為15.15%(5/33)、36.36%(12/33);SDCBP低表達(dá)組的中位無病生存時(shí)間和中位總生存時(shí)間分別為21個(gè)月、34個(gè)月,無病生存率和總生存率分別為29.63%(8/27)、66.67%(18/27)。經(jīng)Log-rank檢驗(yàn),SDCBP高表達(dá)組與低表達(dá)組的無病生存率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),而SDCBP高表達(dá)組的總生存率明顯低于低表達(dá)組(P<0.05)。

        2.4 影響胃癌預(yù)后的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析 單因素Cox回歸分析顯示,浸潤深度、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響胃癌患者無病生存期的危險(xiǎn)因素,經(jīng)進(jìn)一步多因素Cox回歸分析顯示,TNM分期是影響胃癌患者無病生存期的危險(xiǎn)因素。見表3。

        表3 胃癌患者無病生存期的單因素及多因素Cox回歸分析

        單因素Cox回歸分析顯示,浸潤深度、TNM分期、腫瘤分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、SDCBP表達(dá)是影響胃癌患者總生存期的危險(xiǎn)因素,經(jīng)進(jìn)一步多因素Cox回歸分析顯示,TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響胃癌患者總生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表4。

        表4 胃癌患者總生存期的單因素及多因素Cox回歸分析

        3 討論

        早期胃癌經(jīng)規(guī)范治療一般預(yù)后較好,但臨床上確診時(shí)多為局部進(jìn)展期胃癌,預(yù)后不佳,術(shù)后易復(fù)發(fā),5年生存率不到15%[2]。我國有超過70萬的胃癌患者在診斷時(shí)已進(jìn)入進(jìn)展期[3],因此患者不得不面臨腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及死亡風(fēng)險(xiǎn)。近些年人們一直在探索新的分子標(biāo)志物,以期提高胃癌早期診斷、靶向治療及預(yù)后判斷的水平。

        SDCBP是一種具有多種生物活性的支架-PDZ結(jié)構(gòu)域蛋白。PDZ結(jié)構(gòu)域是許多支架蛋白的共同結(jié)構(gòu)域,可促進(jìn)蛋白質(zhì)支架和蛋白復(fù)合物組裝,不同的蛋白復(fù)合物構(gòu)型可形成很多信號(hào)和調(diào)控通路,對(duì)很多細(xì)胞過程發(fā)揮重要作用。SDCBP在細(xì)胞質(zhì)中可與多種跨膜蛋白C-末端的結(jié)構(gòu)域結(jié)合,從而影響細(xì)胞形狀及蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)錄因子的激活等。SDCBP的高表達(dá)與多種惡性腫瘤相關(guān),可通過與細(xì)胞膜受體蛋白的結(jié)合和分離,參與細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的運(yùn)輸、細(xì)胞骨架的構(gòu)建和轉(zhuǎn)錄因子的激活,從而提高腫瘤細(xì)胞的增殖、黏附、侵襲、轉(zhuǎn)移和腫瘤血管形成能力。有研究表明SDCBP在正常人類細(xì)胞和不同來源的人類癌細(xì)胞中表達(dá)時(shí)是一個(gè)前轉(zhuǎn)移基因,具有誘導(dǎo)侵襲和轉(zhuǎn)移的能力[4]。癌癥基因組圖譜(The cancer genome atlas,TCGA)數(shù)據(jù)庫顯示,與SDCBP低表達(dá)的腫瘤相比,SDCBP高表達(dá)的患者預(yù)后較差,生存率較低[5]。也有研究顯示SDCBP在調(diào)節(jié)細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的黏附過程中起核心作用,且SDCBP還參與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞表面的靶向作用、神經(jīng)突觸傳遞和軸突生長[6]。

        本研究結(jié)果顯示,SDCBP在胃癌組織與癌旁組織中的表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,證明SDCBP與胃癌關(guān)系密切。目前SDCBP對(duì)腫瘤影響的機(jī)制尚未完全清楚,在黑色素瘤和膠質(zhì)瘤中,SDCBP可通過原癌基因酪氨酸蛋白激酶Src/p38 MAPK信號(hào)通路參與NF-κB活化,從而上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP-2)等NF-κB靶基因的表達(dá),這是一種參與腫瘤細(xì)胞侵襲的關(guān)鍵分泌金屬蛋白酶[7]。本研究發(fā)現(xiàn)≥60歲胃癌患者的SDCBP高表達(dá)比例明顯高于<60歲者,同時(shí)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤深度為T3~T4期患者的SDCBP高表達(dá)比例明顯高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、T0~T2者,而不同性別、腫瘤直徑、TNM分期、腫瘤分化程度的胃癌患者SDCBP表達(dá)水平無顯著性差異。提示SDCBP高表達(dá)對(duì)胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)揮重要作用,胃癌導(dǎo)致的壽命損失隨年齡增加呈現(xiàn)先升后降的趨勢,在70~80歲達(dá)到高峰[8],而SDCBP在老年胃癌患者中的表達(dá)升高,促進(jìn)腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移,可能是老年患者壽命損失的一個(gè)潛在內(nèi)因。

        本研究結(jié)果顯示SDCBP的表達(dá)對(duì)胃癌患者的總生存時(shí)間產(chǎn)生影響。經(jīng)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析,排除了SDCBP是影響胃癌患者無病生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,而單因素分析中SDCBP是影響胃癌患者總生存期的危險(xiǎn)因素,說明SDCBP作為促基因在腫瘤轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用,它可能成為評(píng)價(jià)胃癌發(fā)展、轉(zhuǎn)移和預(yù)后的一個(gè)有價(jià)值的指標(biāo),為指導(dǎo)臨床治療提供新的靶點(diǎn)。本研究局限性,任何一種基因都不可能是決定腫瘤轉(zhuǎn)移的唯一因素,且多因素分析排除了SDCBP是總生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此需要進(jìn)一步的研究與探索,將SDCBP與其他相關(guān)因素結(jié)合起來,以提高臨床診斷價(jià)值。

        綜上,本研究初步揭示了SDCBP在胃癌組織中的表達(dá)上調(diào),且與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān),由于樣本數(shù)較少,其對(duì)胃癌高危預(yù)警、早期診斷、靶向治療及預(yù)后判斷的價(jià)值尚需大樣本、高質(zhì)量研究進(jìn)一步探討。

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