李才營(yíng)，張 裕，趙英海，王宏剛，戴 翔 (.泰州市人民醫(yī)院血管外科，江蘇 泰州 5300；.泰州市人民醫(yī)院普通外科，江蘇 泰州 5300)

下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥(arteriosclerosis obliterans，ASO)是由動(dòng)脈硬化所致的退行性病變，是血管外科的常見疾病，好發(fā)于中老年人，據(jù)報(bào)道，我國(guó)老年人中ASO的發(fā)病率高達(dá)10%，嚴(yán)重者可致截肢和死亡，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]。藥物治療、介入術(shù)治療及手術(shù)治療是目前ASO的主要臨床治療策略，其中介入術(shù)治療因效果好、成功率高，在ASO的治療中所占比重越來(lái)越高[2]。但介入術(shù)后的高復(fù)發(fā)率是臨床醫(yī)師面臨的巨大挑戰(zhàn)[3]。故探討ASO介入術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素、構(gòu)建復(fù)發(fā)的列線圖風(fēng)險(xiǎn)模型對(duì)于降低患者復(fù)發(fā)率、早期干預(yù)、改善預(yù)后有著非常積極的意義。

全身免疫炎癥指數(shù)(systemic immune-inflammation index,SII)由血小板、中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞計(jì)算所得，已被廣泛用于預(yù)測(cè)不同疾病，如肝細(xì)胞癌[4]、前列腺癌[5]等患者的預(yù)后。預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)(prognostic nutritional index,PNI)由白蛋白和淋巴細(xì)胞計(jì)算所得，也已被大量研究證實(shí)在不同疾病(如鼻咽癌[6]、腎細(xì)胞癌[7]等)中均有著非常好的預(yù)后評(píng)估價(jià)值。SII-PNI聯(lián)合指數(shù)(co-SII-PNI)將SII和PNI指數(shù)聯(lián)合，能夠有效反映患者機(jī)體的炎癥、營(yíng)養(yǎng)及免疫功能狀態(tài)。有研究發(fā)現(xiàn)，co-SII-PN在接受手術(shù)治療的髓母細(xì)胞瘤患者預(yù)后評(píng)估中有著積極的意義[8]，而目前極少有研究評(píng)估co-SII-PNI在ASO患者預(yù)后中的價(jià)值。本研究旨在探討co-SII-PNI對(duì)ASO患者介入術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值，并根據(jù)多因素Logistic回歸分析結(jié)果構(gòu)建列線圖風(fēng)險(xiǎn)模型，以期個(gè)體化預(yù)測(cè)ASO患者術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性選取2016年3月至2020年1月我院收治的ASO患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡45～80歲；根據(jù)2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)ASO診治指南[9]明確診斷為ASO；單側(cè)病變；由同一治療組行介入術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)法耐受介入術(shù)或有明確禁忌證；并發(fā)重要臟器嚴(yán)重功能不全；梅毒及其他原因所致血管狹窄；伴惡性腫瘤；伴大動(dòng)脈炎活動(dòng)期；依從性差，臨床資料不全。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(KY 201603051)。

1.2 方法

介入術(shù)治療策略依據(jù)ASO指南：術(shù)前行CTA造影，依據(jù)泛大西洋協(xié)作組織(TransAtlantic inter-society consensus,TASC)分型[10]確定治療方案。TASC分型A～B級(jí)病變患者首選腔內(nèi)治療，若球囊擴(kuò)張效果不滿意，則聯(lián)合置入支架；TASC分型C～D級(jí)病變患者嘗試腔內(nèi)治療，若失敗則轉(zhuǎn)手術(shù)；合并急性血栓患者先予置管溶栓處理；長(zhǎng)段閉塞患者則采用斑塊旋切+藥物涂層球囊擴(kuò)張；血管鈣化嚴(yán)重患者行斑塊旋切+藥物涂層球囊擴(kuò)張，之后若出現(xiàn)夾層等情況，則需要置入支架覆蓋。

患者術(shù)后隨訪2年，參照ASO診治指南，依據(jù)患者2年內(nèi)復(fù)發(fā)情況，將其分為復(fù)發(fā)組和無(wú)復(fù)發(fā)組。復(fù)發(fā)定義：介入術(shù)后目標(biāo)血管彩超或CTA結(jié)果提示出現(xiàn)狹窄或阻塞>50%。

觀察并分析：①患者基線資料，包括性別、年齡、BMI、吸煙、飲酒、基礎(chǔ)疾病(高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥、缺血性腦卒中及慢性腎功能不全)等；②疾病相關(guān)指標(biāo)，包括病變部位、病變長(zhǎng)度、TASC分型、合并血栓、減容、介入術(shù)、使用抗血小板藥物情況等；③介入術(shù)前血液學(xué)指標(biāo)，包括血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell，WBC)、總淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板(platelet，PLT)、纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)ib)、超敏C反應(yīng)蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL)、白蛋白等。

SII計(jì)算公式[8]：SII=血小板×中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞(×109/L)；PNI計(jì)算公式：PNI=白蛋白(g/L)+5×淋巴細(xì)胞(×109/L)。co-SII-PNI評(píng)分(0～2分)：0分，SII升高+PNI降低；1分，SII、PNI同時(shí)升高或降低；2分，SII降低+PNI升高。升高和降低以受試者工作特征(receiveroperatingcharacteristic，ROC)曲線作出的臨界值進(jìn)行判斷。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 臨床指標(biāo)

最終共納入282例ASO患者，其中復(fù)發(fā)組112例，無(wú)復(fù)發(fā)組170例，2年內(nèi)總復(fù)發(fā)率為39.7%(112/282)。復(fù)發(fā)組患者年齡、吸煙、飲酒、糖尿病、高血壓的比例均顯著高于無(wú)復(fù)發(fā)組(P<0.05)，而使用抗血小板藥物的比例則低于無(wú)復(fù)發(fā)組(P<0.05)，其余臨床指標(biāo)組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2.2 血液指標(biāo)

復(fù)發(fā)組患者的hs-CRP及Fib升高比例、SII均顯著高于無(wú)復(fù)發(fā)組(P<0.05)，而PNI則顯著低于無(wú)復(fù)發(fā)組(P<0.05)，見表2。

2.3 連續(xù)性變量對(duì)復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值

表1、表2中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的連續(xù)性變量包括年齡、SII及PNI，ROC曲線結(jié)果提示以上3個(gè)指標(biāo)均能預(yù)測(cè)介入術(shù)后復(fù)發(fā)，年齡、SII及PNI的曲線下面積(areaunderthecurve，AUC)分別為0.617、0.578和0.582，臨界值分別為62.5歲、952和53.35，見圖1?；赑NI和SII的臨界值，對(duì)2組患者行co-SII-PNI評(píng)分比較，結(jié)果顯示復(fù)發(fā)組患者co-SII-PNI評(píng)分為2分的比例顯著低于無(wú)復(fù)發(fā)組患者，co-SII-PNI評(píng)分為0分的比例高于無(wú)復(fù)發(fā)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，見表2。

圖1 年齡、SII及PNI評(píng)分預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)的ROC曲線

表1 2組患者臨床指標(biāo)比較

表2 2組患者血液指標(biāo)比較

2.4 復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的單因素、多因素回歸分析

將表1、表2中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入單因素Logistic回歸分析(圖2)，然后將有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)一步納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，co-SII-PNI評(píng)分降低、高血壓、糖尿病、hs-CRP升高是ASO患者介入術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(圖3)。

圖2 ASO患者介入術(shù)后復(fù)發(fā)單因素回歸分析森林圖

圖3 ASO患者介入術(shù)后復(fù)發(fā)多因素回歸分析森林圖

2.5 列線圖風(fēng)險(xiǎn)模型構(gòu)建

將多因素回歸分析中的4個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素納入風(fēng)險(xiǎn)模型，通過(guò)R4.0.2軟件構(gòu)建列線圖(圖4)，可見4個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素中co-SII-PNI評(píng)分所占比重最高。隨后用R4.0.2軟件對(duì)該風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行評(píng)估，ROC曲線提示AUC為0.728，敏感性為0.554，特異性為0.806；決策DCA曲線顯示該列線圖風(fēng)險(xiǎn)模型的凈獲益值顯著高于“所有”和“無(wú)”曲線，提示該模型具有臨床實(shí)用性；Calibrate校準(zhǔn)曲線提示該模型預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)與實(shí)際風(fēng)險(xiǎn)曲線擬合較好，表明該模型對(duì)ASO患者介入術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值較高，見圖5。

圖4 ASO患者介入術(shù)后復(fù)發(fā)因素列線圖風(fēng)險(xiǎn)模型

圖5 列線圖風(fēng)險(xiǎn)模型評(píng)估及內(nèi)部驗(yàn)證

3 討論

隨著醫(yī)療介入設(shè)備及技術(shù)的發(fā)展，介入術(shù)以其創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、成功率高等優(yōu)勢(shì)，在ASO治療策略中所占的比重越來(lái)越高，但術(shù)后的高復(fù)發(fā)率是目前介入術(shù)所面臨的嚴(yán)峻問(wèn)題之一[11]。故探索ASO介入術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，建立有效的風(fēng)險(xiǎn)模型，有助于ASO患者術(shù)后嚴(yán)密監(jiān)測(cè)、早期干預(yù)、降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，對(duì)于改善患者預(yù)后有著非常重要的意義。本研究中282例ASO患者在介入術(shù)后2年內(nèi)的總復(fù)發(fā)率為39.7%，與其他文獻(xiàn)所報(bào)道的結(jié)果基本一致[12]。

本研究通過(guò)單因素和多因素Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)co-SII-PNI評(píng)分降低、高血壓、糖尿病、hs-CRP升高是ASO患者介入術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。糖尿病患者存在血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙及激素、血生化指標(biāo)、凝血功能異常，患病時(shí)間較長(zhǎng)者常伴有微血管病變，可致動(dòng)脈粥樣硬化加劇，故而介入術(shù)后患者管腔再次出現(xiàn)狹窄及閉塞的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高[13]。高血壓也是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)重要原因，高血壓患者可發(fā)生血管壁增厚、管腔變狹窄，進(jìn)而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化、斑塊形成，故高血壓也是患者術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素[13]。此外，還有研究指出hs-CRP的升高也是ASO介入術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，且術(shù)前hs-CRP水平越高，術(shù)后血管發(fā)生再狹窄的概率也越高[14]。本研究結(jié)果與上述研究結(jié)論相一致。

本研究多因素回歸分析結(jié)果提示，co-SII-PNI評(píng)分降低是ASO患者介入術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。SII是一個(gè)免疫及炎癥相關(guān)指標(biāo)，已作為良好的預(yù)后指標(biāo)廣泛應(yīng)用于多種疾病的評(píng)估中[15]。PNI作為一種炎癥及營(yíng)養(yǎng)相關(guān)指標(biāo)，也已經(jīng)廣泛用作預(yù)后指標(biāo)[16]。co-SII-PNI比起SII和PNI兩個(gè)單獨(dú)的指標(biāo)，可更精確、有效地反映患者機(jī)體免疫、炎癥及營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，可更全面綜合地反映患者的整體機(jī)能情況[8]。有研究指出，炎癥反應(yīng)是ASO患者術(shù)后復(fù)發(fā)的重要病理生理機(jī)制[17]，而co-SII-PNI評(píng)分能夠很好地反映機(jī)體的炎癥狀態(tài)，故我們推測(cè)這可能也是co-SII-PNI評(píng)分為介入術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素的可能機(jī)制之一。

本研究將多因素回歸分析中篩選出的4個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素用于構(gòu)建列線圖風(fēng)險(xiǎn)模型，結(jié)果提示該模型有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)合本研究構(gòu)建的列線圖模型，可以根據(jù)模型中的各項(xiàng)因素的評(píng)分總和得出術(shù)后復(fù)發(fā)的發(fā)生率，并針對(duì)性調(diào)整預(yù)防措施，改善患者預(yù)后，具有很好的臨床應(yīng)用價(jià)值。但該列線圖模型還需要進(jìn)一步的多中心、大樣本的臨床研究數(shù)據(jù)來(lái)進(jìn)行外部驗(yàn)證，也還需要進(jìn)一步的優(yōu)化。