溫小龍，李 繁，陳成輝 (.海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院藥學(xué)部，海南 ?？?570；.海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院麻醉科，海南 ?？?570；.海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院普通外科，海南 ?？?570)

直腸癌是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤，具有高發(fā)病率與高致死率的特點(diǎn)[1-2]。抑郁癥在惡性腫瘤患者中具有較高的發(fā)病率，尤其在老年直腸癌患者中更為普遍，發(fā)病率高達(dá)32.8%，因其可能涉及術(shù)前等待、術(shù)前輔助放化療、保肛和造口、炎癥反應(yīng)、血流動(dòng)力學(xué)紊亂、疼痛、預(yù)后差、費(fèi)用高等問(wèn)題，會(huì)造成一定的情感障礙和心理負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生，而抑郁癥可降低患者治療依從性，影響術(shù)后恢復(fù)[3-5]。因此，加強(qiáng)圍術(shù)期管理，采取積極有效的措施防治術(shù)后早期患者的焦慮和抑郁癥狀，對(duì)術(shù)后恢復(fù)具有重要的臨床意義[6]。既往研究顯示，良好的圍術(shù)期鎮(zhèn)痛可以減輕癌痛，并減少鎮(zhèn)痛藥物的不良反應(yīng)，從而能改善患者的抑郁癥狀[7]。地佐辛是一種阿片類受體混合激動(dòng)—拮抗劑，也是5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)和去甲腎上腺素(nore-pinephrine，NE)再攝取抑制劑，副作用小，依賴性低，近年來(lái)成為我國(guó)廣泛使用的術(shù)后輔助鎮(zhèn)痛劑[8-9]。舒芬太尼是阿片受體激動(dòng)藥物，具有中樞性鎮(zhèn)痛作用，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，是目前靜脈鎮(zhèn)痛的主要藥物[8]。因此，地佐辛聯(lián)合舒芬太尼患者自控鎮(zhèn)痛(patient-controlled analgesia，PCA)是目前臨床常用的術(shù)后鎮(zhèn)痛模式。然而，目前關(guān)于地佐辛聯(lián)合舒芬太尼術(shù)后PCA對(duì)老年直腸癌患者術(shù)后焦慮、抑郁的影響尚不清楚。故本研究擬分析地佐辛聯(lián)合舒芬太尼術(shù)后PCA對(duì)老年直腸癌根治術(shù)后患者抑郁和血清5-HT、NE水平的影響，從而為這類人群抑郁的預(yù)防和治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2020年1月至2021年10月，選取我院收治的擬行直腸癌根治術(shù)的150例老年患者，并根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組(n=75)和對(duì)照組(n=75)。其中男83例，女67例，年齡65～82歲，平均(74.93±4.31)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)結(jié)直腸癌診療規(guī)范(2017年版)》[10]中直腸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≥65歲；③符合手術(shù)適應(yīng)證，擬擇期行全身麻醉下直腸癌根治術(shù)；④美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(American Society of Anesthesiologists,ASA)分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有急慢性感染；②既往長(zhǎng)期應(yīng)用阿片類等鎮(zhèn)痛藥物，或?qū)Ρ狙芯克褂盟幬锎嬖诮勺C；③合并其他腫瘤或免疫缺陷疾病或心、肝、腎等重要臟器急慢性功能不全；④合并血液系統(tǒng)疾病或凝血功能障礙；⑤有精神疾病史、老年癡呆或術(shù)前2周內(nèi)服用單胺氧化酶抑制劑。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(LW2020021)，患者和/或家屬了解本研究并簽署書(shū)面知情同意書(shū)。2組患者年齡、性別、BMI、受教育程度、ASA分級(jí)、病理類型及分化程度比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 2組患者一般資料比較(n=75)

1.2 方法

所有患者入院后均接受術(shù)前常規(guī)檢查，并由同一外科醫(yī)療小組的醫(yī)生擇期行直腸癌根治術(shù)。所有患者術(shù)前禁食12 h，麻醉前30 min肌肉注射阿托品0.5 mg，進(jìn)入手術(shù)室后常規(guī)進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)，包括無(wú)創(chuàng)動(dòng)脈血壓、心率、呼吸和脈搏血氧飽和度，給予面罩吸氧和開(kāi)放靜脈通道。

麻醉誘導(dǎo)：2組患者均給予靜脈注射咪達(dá)唑侖(批號(hào)：91G08011；宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司；規(guī)格：2 mL∶10 mg)0.05 mg/kg、丙泊酚(批號(hào)：21906032；西安力邦制藥有限公司；規(guī)格：10 mL∶0.1 g)1.5 mg/kg、舒芬太尼(批號(hào)：91A10271；宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司；規(guī)格：1 mL∶50 μg,以舒芬太尼計(jì)，相當(dāng)于枸櫞酸舒芬太尼注射液75 μg)0.4 μg/kg和苯磺順阿曲庫(kù)銨(批號(hào)：A11190502；江蘇上藥東英藥業(yè)有限公司；規(guī)格：5 mg)0.5 mg/kg進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)。誘導(dǎo)成功后氣管插管，并以8～10 mL/kg的潮氣量、12～16次/分的呼吸頻率和1∶2的吸呼比控制呼吸。麻醉維持：根據(jù)麻醉深度持續(xù)靜脈泵注瑞芬太尼(批號(hào)：90A11021；宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司；規(guī)格：1 mg)3～6 mg·kg-1·h-1、丙泊酚3～6 mg·kg-1·h-1，按需靜脈注射苯磺順阿曲庫(kù)銨0.1～0.2 mg/kg。

于手術(shù)結(jié)束前20 min，觀察組給予地佐辛(批號(hào)：19120711；揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司；規(guī)格：1 mL∶5 mg)1.5 mg、舒芬太尼2.5 μg，對(duì)照組給予舒芬太尼 5 μg。術(shù)后轉(zhuǎn)移到麻醉后復(fù)蘇室，待患者清醒和恢復(fù)自主呼吸后拔除氣管插管，并連接鎮(zhèn)痛泵開(kāi)啟PCA。PCA設(shè)置如下：觀察組給予地佐辛0.4 mg/kg、舒芬太尼1.0 μg/kg加生理鹽水至100 mL，對(duì)照組給予舒芬太尼2.0 μg/kg加生理鹽水至100 mL；背景輸注劑量2.5 mL/h，單次按壓劑量0.5 mL，鎖定時(shí)間15 min，維持鎮(zhèn)痛48 h以確保疼痛數(shù)字評(píng)價(jià)量表(numerical rating scale,NRS)評(píng)分不超過(guò)3分。

1.3 觀察指標(biāo)

于術(shù)后6 h、12 h、24 h和48 h使用NRS評(píng)分、PCA按壓次數(shù)、Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分評(píng)價(jià)2組患者鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜情況。記錄2組患者術(shù)后恢復(fù)行走時(shí)間、胃腸功能恢復(fù)時(shí)間，并采用15項(xiàng)恢復(fù)質(zhì)量量表(quality of recovery-15,QoR-15)評(píng)價(jià)患者術(shù)后3 d的恢復(fù)質(zhì)量。于術(shù)前、術(shù)后3 d分別采用貝克焦慮自評(píng)量表(Beck anxiety inventory,BAI)、貝克抑郁自評(píng)量表(Beck depression inventory,BDI)評(píng)價(jià)2組患者的焦慮、抑郁狀態(tài)。于術(shù)前及術(shù)后1 d、3 d，分別采集2組患者空腹外周靜脈血5 mL，并送至我院中心實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行離心15 min(3 000 r/min，離心半徑8 cm)后，取血清保存于-70 ℃醫(yī)用冰箱中待測(cè)。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)血清5-HT和NE水平，ELISA試劑盒購(gòu)自廣州方和生物有限公司。同時(shí)記錄2組患者圍術(shù)期不良反應(yīng)發(fā)生情況及術(shù)后住院時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 2組患者術(shù)后鎮(zhèn)痛效果比較

2組患者術(shù)后6 h、12 h、24 h、48 h NRS評(píng)分組內(nèi)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組患者術(shù)后6 h、12 h、24 h NRS評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組術(shù)后48 h NRS評(píng)分和PCA按壓次數(shù)均低/少于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 2組患者NRS評(píng)分、PCA按壓次數(shù)比較

2.2 2組患者術(shù)后鎮(zhèn)靜效果比較

2組患者術(shù)后6 h、12 h、24 h、48 h Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分組內(nèi)、組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 2組患者Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分比較分)

2.3 2組患者抑郁和焦慮情況比較

2組患者術(shù)后3 d BDI評(píng)分、BAI評(píng)分均高于術(shù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組患者術(shù)前BDI評(píng)分、BAI評(píng)分和術(shù)后3 d BAI評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組術(shù)后3 d BDI評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 2組患者BDI評(píng)分、BAI評(píng)分比較分)

2.4 2組患者血清5-HT、NE水平比較

2組患者術(shù)前血清5-HT、NE水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組術(shù)后1 d、3 d血清5-HT、NE水平均高于對(duì)照組(P<0.05)。對(duì)照組術(shù)后1 d、3 d組內(nèi)血清5-HT、NE水平低于術(shù)前(P<0.05)；對(duì)照組術(shù)后1 d、3 d組內(nèi)血清5-HT、NE水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組不同時(shí)間點(diǎn)組內(nèi)血清5-HT、NE水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表5。

表5 2組患者血清5-HT、NE水平比較

2.5 2組患者術(shù)后恢復(fù)情況比較

2組患者術(shù)后恢復(fù)行走時(shí)間、胃腸功能恢復(fù)時(shí)間、住院時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，觀察組術(shù)后3 d QoR-15評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表6。

表6 2組患者術(shù)后恢復(fù)情況比較

2.6 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為14.67%(11/75)，包括嘔吐8例、嗜睡2例、呼吸抑制1例；對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為17.33%(13/75)，包括嘔吐9例、嗜睡3例、呼吸抑制1例。2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.198，P=0.656)。

3 討論

抑郁是直腸癌患者最常見(jiàn)的精神障礙之一，其發(fā)生受多種因素的影響，包括術(shù)前輔助放化療、術(shù)前等待、保肛和造口、治療費(fèi)用以及預(yù)后期待等，這不僅會(huì)降低患者的治療依從性和生活質(zhì)量，還會(huì)對(duì)患者的預(yù)后產(chǎn)生不利[3]。有研究發(fā)現(xiàn)直腸癌根治術(shù)后患者早期的焦慮抑郁情況會(huì)進(jìn)一步惡化，并導(dǎo)致術(shù)后恢復(fù)延遲[4-5]。研究表明，完善的圍術(shù)期管理和有效的術(shù)后鎮(zhèn)痛措施對(duì)改善患者術(shù)后焦慮和抑郁癥狀具有重要的臨床意義[7]。地佐辛是一種新型阿片類受體混合激動(dòng)—拮抗劑，也是血清素和NE再攝取抑制劑，其通過(guò)激活κ受體、部分μ受體和抑制NE再攝取來(lái)減輕疼痛，且不產(chǎn)生μ受體依賴現(xiàn)象，具有極強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用，且副作用小，依賴性低，已逐漸成為我國(guó)廣泛使用的術(shù)后輔助鎮(zhèn)痛劑，并經(jīng)常與阿片類藥物(如舒芬太尼等)聯(lián)合使用[8-9]。研究證實(shí)，血清素和NE再攝取抑制劑是一線的抗抑郁藥，血清NE和血清素濃度的增加與抑郁癥狀的改善有關(guān)[11-12]。地佐辛所具有的抑制NE和血清素再攝取的作用，也是抑郁癥治療的主要途徑[9]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組術(shù)后48 h NRS評(píng)分和PCA按壓次數(shù)低/少于對(duì)照組，表明地佐辛聯(lián)合舒芬太尼可為老年直腸癌根治術(shù)患者提供有效的術(shù)后鎮(zhèn)痛，與既往研究結(jié)果一致[13-14]。舒芬太尼為高選擇性阿片受體激動(dòng)藥物，鎮(zhèn)痛效應(yīng)是芬太尼的5～10倍，具有較高的脂溶性，可透過(guò)血腦屏障，進(jìn)入人體后快速擴(kuò)散到全身各組織，達(dá)到有效血藥濃度，發(fā)揮鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用[15]。地佐辛通過(guò)與κ受體及部分μ受體結(jié)合發(fā)揮鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用，具有半衰期長(zhǎng)、副作用小和依賴性低等特點(diǎn)，與舒芬太尼聯(lián)合應(yīng)用可減少舒芬太尼劑量，避免舒芬太尼單獨(dú)大量使用，降低對(duì)患者呼吸、循環(huán)功能的影響[8，16]。

本研究還發(fā)現(xiàn)，2組患者術(shù)后3 d BDI評(píng)分、BAI評(píng)分均高于術(shù)前，觀察組術(shù)后3 d BDI評(píng)分低于對(duì)照組。提示直腸癌根治術(shù)后早期患者的焦慮和抑郁癥狀會(huì)加重，與既往研究結(jié)果類似[4-5]，同時(shí)地佐辛聯(lián)合舒芬太尼用于術(shù)后鎮(zhèn)痛可顯著降低抑郁評(píng)分。有研究表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中5-HT、NE等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量不足可能是抑郁發(fā)生的潛在病理生理基礎(chǔ)[12，17]。地佐辛緩解術(shù)后抑郁癥狀的潛在機(jī)制可能與其所具有的抑制NE和血清素再攝取的作用有關(guān)[9]，本研究中觀察組術(shù)后1 d、3 d血清5-HT、NE水平均高于對(duì)照組證實(shí)了這一點(diǎn)。Wang等[9]研究發(fā)現(xiàn)，與未使用地佐辛的對(duì)照組相比，聯(lián)合使用地佐辛進(jìn)行剖宮產(chǎn)術(shù)后硬膜外自控鎮(zhèn)痛的患者術(shù)后3 d的抑郁評(píng)分明顯降低，并且患者的血清5-HT濃度明顯升高。Zhou等[18]也發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡膽囊切除術(shù)后1 d，術(shù)前靜脈注射地佐辛的患者血清NE和血清素濃度明顯高于未靜脈注射地佐辛的患者。本研究結(jié)果與上述研究基本一致，說(shuō)明靜脈注射地佐辛可通過(guò)結(jié)合5-HT和NE轉(zhuǎn)運(yùn)體，使5-HT和NE再攝取受到抑制，從而提高血清5-HT和NE水平。本研究結(jié)果還顯示，觀察組術(shù)后3 d QoR-15評(píng)分明顯高于對(duì)照組，表明地佐辛在改善直腸癌根治術(shù)后患者早期焦慮抑郁癥狀的同時(shí)也有助于提高患者術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量。

本研究為單中心小樣本觀察性研究，并且排除了一部分不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病例，可能存在選擇偏倚而影響研究結(jié)果的可靠性；此外，本研究?jī)H評(píng)價(jià)患者術(shù)后3 d的變化，抑郁癥狀的改善和血清5-HT、NE水平的提高能否長(zhǎng)期維持尚不明確。因此，本研究結(jié)果仍需擴(kuò)大樣本量、進(jìn)行多中心前瞻性研究、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間加以證實(shí)。

綜上所述，地佐辛聯(lián)合舒芬太尼可為老年直腸癌根治術(shù)患者提供有效的術(shù)后鎮(zhèn)痛，改善早期的焦慮和抑郁癥狀，提高術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量。