陳鈴, 梁雁, 張建興, 陳欣欣, 唐恬恬, 劉曉琳

廣東省中醫(yī)院超聲科(廣東廣州 510120)

乳腺癌為受激素受體調(diào)控的高度異質(zhì)性惡性腫瘤，可分為不同的分子亞型，其分子生物學(xué)因素決定其生物學(xué)行為、組織病理學(xué)改變、治療方案的選擇及預(yù)后，也影響影像學(xué)表現(xiàn)[1-3]。自動(dòng)乳腺超聲成像系統(tǒng)(automated breast ultrasound system，ABUS)是新型三維立體超聲檢查系統(tǒng)，可獲得全乳的矢狀面和特有的大冠狀面圖像，實(shí)現(xiàn)檢查與讀圖診斷分離，克服了手持式常規(guī)超聲(hand-held ultrasound，HHUS)缺乏標(biāo)準(zhǔn)化、成像面積小、高度的操作醫(yī)生依賴等缺陷，在女性致密型乳腺的乳腺癌篩查、診斷中具有重要的臨床價(jià)值和應(yīng)用前景[4-8]。目前有研究表明超聲特征邊緣、微鈣化以及ABUS冠狀面特征“匯聚征”與分子亞型具有一定的相關(guān)性，但并無統(tǒng)一的結(jié)論，ABUS是否可以區(qū)別乳腺癌的不同分子亞型目前尚不確切[2，4-5，9-10]。本研究擬通過探討不同分子亞型乳腺癌ABUS聲像圖特征，研究ABUS冠狀面特征是否可以作為成像生物標(biāo)志物來區(qū)分乳腺癌的分子亞型，為進(jìn)一步了解乳腺癌的完整的生物學(xué)特性提供更多的影像學(xué)依據(jù)，有助于臨床醫(yī)生對(duì)乳腺癌患者術(shù)前治療方案的規(guī)劃和預(yù)后評(píng)估。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年1月至2021年6月于廣東省中醫(yī)院乳腺外科住院行手術(shù)切除或粗針穿刺病理證實(shí)為乳腺癌的患者138例，共154個(gè)癌癥進(jìn)行回顧性研究，所有癌灶均進(jìn)行組織病理及免疫組化檢查。所有病例均于術(shù)前1周內(nèi)行HHUS和ABUS檢查，進(jìn)行ACR US-BI-RADS?分類。均為女性，年齡29～82歲，平均(49.6±10.3)歲。本研究經(jīng)廣東省中醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(廣東省中醫(yī)院倫理委員會(huì)BE2019-008-01)。

1.2 儀器與方法

1.2.1 ABUS掃查 用GE Invenia ABUS超聲診斷系統(tǒng)。檢查者常規(guī)采取仰臥位。所有容積數(shù)據(jù)由寬頻6～14 MHz寬頻探頭自動(dòng)獲取。每側(cè)乳腺常規(guī)完成3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)方位的自動(dòng)掃查(前后位、內(nèi)側(cè)位、外側(cè)位)，對(duì)乳房體積較大者根據(jù)需要增加其他方位掃查。乳腺ABUS掃查由2位接受ABUS操作規(guī)范化培訓(xùn)并取得證書，具有1年以上ABUS操作經(jīng)驗(yàn)的技師完成；全部圖像分析由2位10年以上工作經(jīng)驗(yàn)的乳腺超聲亞專業(yè)組醫(yī)生完成，用ACR US-BI-RADS?分類的標(biāo)準(zhǔn)化描述術(shù)語描述乳腺腫塊的各種信息(形態(tài)、大小、邊緣、鈣化、后方回聲、冠狀面特征匯聚征等)。冠狀面匯聚征[4-7]定義：在冠狀面上呈現(xiàn)為中央低回聲，周圍呈放射狀的中高回聲的特征性征象，見圖1。

注：A：左乳12點(diǎn)及2點(diǎn)腫塊，ABUS冠狀面匯聚征；B：左乳12點(diǎn)腫塊軸位聲像圖；C：左乳2點(diǎn)腫塊軸位聲像圖。病理：浸潤性小葉癌，Luminal A型

1.2.2 乳腺癌免疫組化分析 2013 年 St Gallen會(huì)議專家共識(shí)[11-12]，依據(jù)雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)、人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor2，HER2)及核增殖標(biāo)志物Ki-67的結(jié)果，將乳腺癌分為4個(gè)類型，即Luminal A型[ER、PR和(或)PR陽性，HER2陰性且Ki-67低表達(dá)]、Luminal B型[ER 和(或)PR陽性，HER2陽性或HER2陰性而Ki-67高表達(dá)]、三陰性型(ER、PR、HER2均陰性)和HER2過表達(dá)型(ER和PR陰性，HER2陽性)。Ki-67表達(dá)水平<14%為低表達(dá)；≥14%為高表達(dá)。HER2的判斷標(biāo)準(zhǔn)：“-”和“+”判定為陰性，“+++”判定為陽性，“++”根據(jù)FISH 試驗(yàn)進(jìn)一步檢驗(yàn)基因有無擴(kuò)增，無擴(kuò)增判定為陰性，有擴(kuò)增則判定為陽性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件，正態(tài)分布資料兩兩比較采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，行t檢驗(yàn)。不同分子亞型乳腺癌之間超聲征象的比較用Fisher確切概率法或2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病理結(jié)果 乳腺浸潤性癌病灶154個(gè)：浸潤性導(dǎo)管癌(非特殊類型)130個(gè)，黏液癌4個(gè)，浸潤性小葉癌7個(gè)，乳頭狀癌3個(gè)，化生性癌1個(gè)，具有神經(jīng)內(nèi)分泌特征的浸潤性癌2個(gè)，混合性乳腺癌7個(gè)。

2.2 乳腺癌4種分子亞型的例數(shù) Luminal A型60例(36.6%)、Luminal B型53例(34.4%)、三陰性型18例(11.7%)、HER2過表達(dá)型23例(14.9%)。

2.3 乳腺癌不同分子亞型的超聲征象的比較 在154個(gè)乳腺癌病灶的ABUS超聲征象中，邊緣不光整、ABUS冠狀面匯聚征在不同分子亞型中的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而形態(tài)、內(nèi)部回聲、生長方式、微鈣化、后方回聲在各組間無顯著差異(P>0.05)。Luminal A型(65.0%)較Luminal B型、三陰性及HER2過表達(dá)型(50.9%、38.9%、30.4%)更易出現(xiàn)匯聚征。而微鈣化在Luminal A型、Luminal B型、三陰性型、HER2過表達(dá)型中出現(xiàn)的分別為：48.3%、58.5%、44.4%、60.9%。ABUS超聲征象在乳腺癌不同分子亞型中的表現(xiàn)，見表1。

表1 乳腺癌不同分子亞型中的ABUS超聲征象的比較 例

3 討論

乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤，2020年女性乳腺癌新發(fā)的病例超過230萬，首次超過肺癌，也是全球女性死亡人數(shù)最多的惡性腫瘤。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進(jìn)步及醫(yī)學(xué)影像學(xué)的發(fā)展，浸潤性乳腺癌有所減少，但乳腺癌的發(fā)病率仍逐年上升。乳腺癌的5年生存率與疾病的分期密切相關(guān)。早期發(fā)現(xiàn)、早期治療乳腺癌有助于提高臨床治療療效以及患者的生存質(zhì)量。目前乳腺癌診斷的影像學(xué)檢查方法主要包括乳腺常規(guī)超聲、乳腺X線攝影(mammography，MG)和乳腺核磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)檢查。手持式乳腺常規(guī)超聲應(yīng)用廣泛，在乳腺疾病的診斷、隨訪中具有重要作用，但特異性相對(duì)較低，耗時(shí)較長。ABUS給乳腺癌的診斷帶來全方位的技術(shù)革新，可自動(dòng)進(jìn)行乳腺掃查，自動(dòng)三維重建，成像速度快、圖像分辨率高、可重復(fù)性高，可多平面多角度反復(fù)觀察，能為乳腺癌的診斷提供更多的信息。歐洲進(jìn)行的無癥狀乳腺癌篩查的研究中指出[7]，在MG中增加ABUS，可提高乳腺癌的檢出率。在一項(xiàng)針對(duì)中國女性乳腺癌的多中心研究則指出[13]，ABUS和MG的檢出率相似(分別為78.6%和78.9%)，但ABUS的敏感度和特異度均高于MG；同時(shí)，乳腺ABUS的假陰性率較MG要低得多(分別為17.0%和27.5%)；ABUS診斷BI-RADS 4-5類的患者中，78.6%為乳腺癌或癌前病變，比乳腺常規(guī)超聲高7.2%。

ABUS較手持式常規(guī)超聲能更好地識(shí)別微鈣化和特有的冠狀面匯聚征[4]。ABUS冠狀面匯聚征，也稱為太陽征或火山口征，為自動(dòng)乳腺超聲成像系統(tǒng)冠狀面特有的征象，對(duì)乳腺惡性病變的診斷具有較高的準(zhǔn)確性和特異性[4，6-7]，其病理基礎(chǔ)在于癌細(xì)胞向周圍組織浸潤性生長，引起腫塊周圍的結(jié)締組織增生，牽拉周圍組織產(chǎn)生扭曲和變形所致。Athina等[14]指出，ABUS在檢測(cè)結(jié)構(gòu)扭曲方面優(yōu)于手持式常規(guī)超聲，因?yàn)榻Y(jié)構(gòu)扭曲在冠狀面表現(xiàn)為匯聚征，可支持乳腺X線攝影檢查發(fā)現(xiàn)的女性致密性乳房的非鈣化癌。但是，仍需要注意的是冠狀面匯聚征也可出現(xiàn)在乳腺良性病變，如硬化性腺病、放射狀瘢痕、術(shù)后瘢痕等，在術(shù)前診斷時(shí)要注意鑒別。

ER、PR、HER2和Ki-67進(jìn)行分子分型已經(jīng)成為了指導(dǎo)乳腺癌臨床治療、判斷預(yù)后、預(yù)測(cè)腫瘤治療反應(yīng)的重要指標(biāo)[11-12]。張一丹等[9]研究指出，不同分子亞型乳腺癌的自動(dòng)乳腺超聲冠狀面圖像特征具有一定特異性，匯聚征在 Luminal A 型最常見(43.7%)，三陰型更容易出現(xiàn)清晰的邊界(27.8%)。另有研究指出[5]，Luminal A型較Luminal B具有更顯著的匯聚征，而匯聚征在HER2過表達(dá)型、三陰性型較少出現(xiàn)。在本次研究中，Luminal A型(65.0%)較Luminal B型、三陰性及HER2過表達(dá)型(50.9%、38.9%、30.4%)更易出現(xiàn)匯聚征，與既往的研究[4，9-10]結(jié)論相似。冠狀面匯聚征與較小的腫瘤體積，比較表淺，較低的組織學(xué)級(jí)別有關(guān)[14-15]，提示腫瘤具有較好的預(yù)后。原因在于低級(jí)別的較小的惡性腫瘤往往具有較低的有絲分裂率，有足夠的時(shí)間誘導(dǎo)基質(zhì)反應(yīng)，引起更明顯的結(jié)締組織增生[16]。以上表明，冠狀面匯聚征往往更多為Luminal型，即激素依賴型，提示具備此兩種超聲征象的乳腺癌侵襲程度較低，預(yù)后較好。

微鈣化為直徑小于1 mm的點(diǎn)狀強(qiáng)回聲，為癌細(xì)胞營養(yǎng)不良，發(fā)生變性、壞死所引起的鈣鹽顆粒沉積，可呈團(tuán)簇狀。腫瘤局部壞死細(xì)胞越多，微鈣化的發(fā)生率則越高。有研究指出[17]，HER2過表達(dá)型與微鈣化呈正相關(guān)；ER和PR陽性與低組織學(xué)分級(jí)、低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和較小的腫瘤相關(guān)；而三陰性乳腺癌出現(xiàn)后方回聲衰減及微鈣化的百分比最低。另有研究認(rèn)為[15]，微鈣化在 Luminal B型和HER2過度表達(dá)型中所占比例較多(69.4%、77.3%)。本次研究中，HER2過表達(dá)型中微鈣化的百分比(60.9%)高于另外三種分子亞型，與文獻(xiàn)報(bào)道[2，9]一致。

三陰性乳腺癌多見于年輕女性，容易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，對(duì)內(nèi)分泌治療及分子靶向治療均不敏感，預(yù)后差，且部分超聲表現(xiàn)似良性腫瘤，容易被超聲醫(yī)生低估[9，15]。與非三陰性乳腺癌對(duì)比，部分三陰性乳腺癌超聲聲像圖表現(xiàn)為微小分葉的極低回聲腫塊[15]，匯聚征及邊緣毛刺較少出現(xiàn)。在此次研究中，三陰性乳腺癌均表現(xiàn)為實(shí)性低回聲或極低回聲，微鈣化與其他分子亞型相比最少出現(xiàn)，有望作為鑒別三陰性乳腺癌與非三陰性乳腺癌的一項(xiàng)無創(chuàng)性的影像學(xué)參考指標(biāo)。

綜上所述，乳腺癌超聲征象邊緣不光整、ABUS冠狀面匯聚征與分子亞型具有一定的相關(guān)性，乳腺癌ABUS冠狀面匯聚征與Luminal A型、Luminal B型有關(guān)。本次研究的不足之處：回顧性資料存在一些選擇性的偏頗；三陰性型和HER2過表達(dá)型的樣本量比較少，需要補(bǔ)充樣本進(jìn)行進(jìn)一步研究；病理組織的獲得是通過手術(shù)以及穿刺活檢，穿刺活檢由于取得組織的局限性，并不能與術(shù)后組織學(xué)病理等同，可能存在一定的偏差。

利益相關(guān)聲明：本文作者聲明不存在任何與本論文相關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)說明：陳鈴：論文構(gòu)思、ABUS圖像讀圖、撰寫論文；梁雁、陳欣欣：文獻(xiàn)檢索、臨床數(shù)據(jù)收集及整理；張建興：發(fā)現(xiàn)問題、提出意見；唐恬恬：病例和圖片篩選；劉曉琳：統(tǒng)計(jì)分析。