嚴珊珊, 饒金, 郭玉娟, 王永南

廣東省婦幼保健院 1病理科， 2乳腺病中心(廣東廣州 511400)

目前，已有臨床試驗證實經新輔助化療后達到病理完全緩解(pathlogic complete remission，pCR)的激素受體陰性或HER2陽性的乳腺癌患者具有更高的無病生存[1]。盡管迄今為止，已有研究評估了各種新輔助和輔助化療方案，例如蒽環(huán)類、紫杉類、卡培他濱和卡鉑等[2-4]，但最有效和最安全的新輔助化療方案仍存在爭議。2019年版中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范對新輔助方案的推薦主要是以蒽環(huán)類為主的化療方案和含有蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉醇方案[5]。但仍需進一步研究乳腺癌患者如何優(yōu)先選擇具體的新輔助化療方案。本研究通過探討臨床實踐中紫杉類聯(lián)合蒽環(huán)類、含蒽環(huán)類等新輔助化療方案的化療療效與乳腺癌臨床病理特點之間的相關性，為乳腺癌患者選擇合適的新輔助化療方案提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2007年1月至2019年1月由本院收治的159例Ⅱ～Ⅲ期接受新輔助化療的乳腺癌女性患者的病歷資料，患者年齡22～69歲，中位年齡44歲。

入組標準：(1)新輔助化療前乳腺原發(fā)病灶經粗針穿刺并病理確診為乳腺浸潤性癌，并行免疫組化檢測ER、PR、HER2和Ki-67等表達，TNM臨床分期為Ⅱ～ⅢC期；(2)所有患者均有可評價病灶，無遠處轉移；(3)新輔助化療至少完成2周期后再行手術治療；(4)就診前未接受過任何化療、內分泌治療或放射治療。

排除標準：(1)既往患有乳腺癌；(2)其他部位惡性腫瘤；(3)妊娠期乳腺癌；(4)新輔助化療療程<2周期；(5)未接受手術治療的患者。

根據新輔助化療方案將患者分為兩組：(1)觀察組行紫杉類+蒽環(huán)類+環(huán)磷酰胺、蒽環(huán)類+環(huán)磷酰胺續(xù)貫紫杉類。(2)對照組行蒽環(huán)類+環(huán)磷酰胺、氟脲苷+蒽環(huán)類+環(huán)磷酰胺等。所有患者均為經靜脈途徑化療，在新輔助化療兩個療程后評價乳腺癌新輔助化療療效，當評估臨床有效時可繼續(xù)完成既定的新輔助化療方案化療再行手術治療；當評估臨床無效時可更改方案或根據病情完成手術治療。所有患者均行手術治療，術后完成后續(xù)的輔助化療，HER2陽性者使用曲妥珠單抗治療，術后激素受體陽性患者使用內分泌輔助治療，病情需要輔助放療的患者予術后輔助放療。

本研究經廣東省婦幼保健院醫(yī)學倫理委員會審批通過(廣東省婦幼保健院醫(yī)倫第[202101343]號)。

1.2 療效評定標準 在新輔助化療2周期后評價新輔助化療療效使用影像學(乳腺超聲、鉬靶或MRI)評估，同一患者在化療前后用同一方法測量比較，以乳腺原發(fā)腫瘤為可測量靶病灶，記錄其最大徑線，采用實體腫瘤療效評價標準(response evaluation criteria on solid tumor，RECIST)評估療效：完全緩解(complete remission，CR)：所有目標病灶消失；部分緩解(partial remission，PR)：治療后目標病灶長徑之和縮小≥30%；疾病進展(disease progression，PD)：病灶長徑之和增加≥20%或出現新病灶；疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)：病灶長徑之和縮小但未達PR或增加但未達PD[6]。臨床有效為CR+PR，臨床無效為SD+PD。術后石蠟病理檢查示原腫瘤部位和區(qū)域淋巴結均無浸潤癌細胞，即為病理完全緩解。

1.3 ER、PR、HER2、Ki-67檢測判斷 ER表達和PR表達≥1%即為陽性，<1%即為陰性。HER2免疫組化(+++)即為陽性，免疫組化(+)或(-)即為陰性，免疫組化(++)則行熒光原位雜交法(Fish)檢測≥2.0則為陽性[5-7]。Ki-67<30%為低表達，≥30%為高表達。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件，檢驗水準α=0.05。各化療組之間病例特點、新輔助化療療效分析用2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組間患者的臨床病理學特征 對照組的中位年齡為44歲，觀察組的中位年齡為45歲。兩組在年齡、腫瘤最大徑、腋窩淋巴結轉移、腫瘤分期、組織學分級、腫瘤類型、激素受體(HR)表達、HER2表達及Ki-67表達等方面差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組化療方案組間患者的臨床病理學特征的比較 例(%)

2.2 化療方案與乳腺癌新輔助化療的臨床療效 全組159例患者的新輔助化療臨床有效率為84.7%(135/159)，臨床無效為15.3%(24/159)，病理完全緩解率為8.2%(13/159)。對照組的臨床有效率為72.5%(29/40)，臨床無效為27.5%(11/40)，病理完全緩解率為2.5%(1/40)；觀察組臨床有效率為89.0%(106/119)，臨床無效為11.0%(13/119)，病理完全緩解率為10.1%(12/119)。兩組的臨床有效率差異有統(tǒng)計學意義(2=6.418，P=0.011)，而病理完全緩解率差異無統(tǒng)計學意義(P=0.187)。見表2。

表2 兩組新輔助化療方案與乳腺癌新輔助化療療效的比較 例(%)

2.3 臨床病理特點與新輔助化療療效的關系 兩組新輔助化療方案的臨床療效與年齡、HER2表達等方面無明顯關系(P>0.05)。進一步分析發(fā)現當腫瘤最大徑≤5 cm、腋窩淋巴結轉移陰性、Ki-67≤30%時，兩組新輔助化療方案的臨床療效無明顯關系(P>0.05)，而蒽環(huán)類聯(lián)合紫衫類的新輔助化療方案在腫瘤最大徑>5 cm(P=0.010)、腋窩淋巴結轉移陽性(P=0.046)、激素受體(HR)表達陽性(P=0.004)、Ki-67表達>30%(P=0.049)時優(yōu)于蒽環(huán)類新輔助化療方案的臨床療效。見表3。

表3 臨床病理特點與不同新輔助化療方案的臨床療效的關系 例(%)

3 討論

新輔助化療是指早期或局部晚期乳腺癌患者術前進行的全身系統(tǒng)性化學治療，目的是降低腫瘤分期，將不可手術的局部晚期乳腺癌變?yōu)榭墒中g的乳腺癌，增加保留乳房手術的機會，評估腫瘤細胞對化療藥物的敏感程度等。但仍有20%的乳腺癌患者未能從新輔助化療中獲益，甚至部分乳腺癌患者在新輔助化療期間出現疾病進展[8]。目前各種新輔助化療方案如蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類、蒽環(huán)類聯(lián)合卡培他濱、紫杉類聯(lián)合和卡鉑等已經證實在乳腺癌新輔助化療中取得良好的療效[2-4]，但是尚不清楚最有效和最安全的新輔助化療方案，國內指南推薦主要是以蒽環(huán)類為主的化療方案和含有蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉醇方案[5]；國外ASCO會議專家組建議三陰性乳腺癌應予以含蒽環(huán)和含紫杉類新輔助治療方案；HER2陽性乳腺癌應予以蒽環(huán)類和紫杉類或非蒽環(huán)類為主的方案聯(lián)合曲妥珠單抗進行新輔助治療[9]；2020年NCCN指南建議新輔助化療方案參考輔助化療方案。由此可見雖然紫杉類聯(lián)合蒽環(huán)類和以蒽環(huán)類為主的化療方案的化療方案在乳腺癌新輔助化療中具有重要地位，但是國內外指南沒有指定最優(yōu)選的新輔助化療方案。因此，相對于既往的研究，本研究期望通過基于乳腺癌臨床病理特點分析各種新輔助化療方案的療效，為乳腺癌患者選擇合適的新輔助化療方案提供參考依據。

在本研究中，我們將新輔助化療方案分為兩組：蒽環(huán)類新輔助化療方案組和蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類新輔助化療方案組，這兩個新輔助化療組的患者在年齡、腫瘤最大徑、腋窩淋巴結轉移、HR表達、HER2表達、Ki-67表達及Ki-67等方面差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。對這兩個新輔助化療方案的療效分析發(fā)現蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉醇方案的新輔助化療的臨床療效優(yōu)于蒽環(huán)類為主的新輔助化療方案，然而這兩個化療方案的新輔助化療后的pCR是沒有區(qū)別的。進一步的分析發(fā)現，在乳腺腫瘤最大徑>5 cm、腋窩淋巴結轉移陽性、HR表達、Ki-67表達>30%的亞組中，蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉醇方案的新輔助化療的臨床療效優(yōu)于蒽環(huán)類新輔助化療方案的新輔助化療的臨床療效。可能是因為腫瘤的負荷和腫瘤的異質性導致使用不同的新輔助化療時出現腫瘤細胞有不同的治療反應。本研究中發(fā)現腫瘤負荷更大(腫瘤最大徑>5 cm及腋窩淋巴結轉移)的患者更易于從蒽環(huán)類聯(lián)合紫衫類的新輔助化療方案獲得更高的臨床有效率。Ki-67可反映腫瘤細胞的增殖活性，Ki-67 高表達的患者對化療更敏感[10]。在本研究中發(fā)現Ki-67以30%為截點，高于30%為高表達，≤30%為低表達。在蒽環(huán)類聯(lián)合紫衫類聯(lián)合的新輔助化療中，Ki-67高表達的患者臨床有效率更高，反映了Ki-67的表達可作為選擇新輔助化療方案的一個生物學指標。早期的研究顯示乳腺癌的分子分型有助于預測腫瘤對化療的反應，研究顯示影響pCR的因素有：雌激素受體(ER)狀態(tài)、HER2狀態(tài)、Ki-67指數，不同的乳腺癌分子亞型具有不同的pCR，HR陽性乳腺癌的pCR較低，而HER2陽性和三陰性乳腺癌新輔助化療后可獲得更高的pCR[11-12]。臨床實踐中，激素受體陽性的乳腺癌患者相對于HER2陽性和三陰性乳腺癌的患者，對新輔助化療的無反應的概率更高，然而本研究中發(fā)現對這部分患者使用蒽環(huán)類聯(lián)合紫衫類的新輔助化療方案時可獲得更高的臨床有效率。

本研究尚有不足之處：首先，本研究是回顧性研究，病例的入組以及新輔助化療方案存在選擇的偏倚，可能會影響研究結果；其次，病例數不多，研究結果說服力尚不夠；最后，從開始新輔助化療到手術治療前的新輔助化療的療程數不統(tǒng)一，對評判新輔助化療的療效也可能有影響。

綜上所述，在乳腺癌新輔助化療中，蒽環(huán)類為主的新輔助化療方案和蒽環(huán)類聯(lián)合紫衫類的新輔助化療方案在新輔助化療后病理完全緩解無區(qū)別，但是在新輔助的臨床有效率方面，蒽環(huán)類聯(lián)合紫衫類的新輔助化療方案優(yōu)于蒽環(huán)類為主的新輔助化療方案。進一步分析乳腺腫瘤最大徑>5 cm、腋窩淋巴結轉移陽性、HR表達、Ki-67表達>30%的乳腺癌患者更推薦用蒽環(huán)類聯(lián)合紫衫類的新輔助化療方案。

利益相關聲明：本文作者聲明不存在任何利益沖突。

作者貢獻說明：饒金、郭玉娟參與文獻資料的收集、分析及整理；嚴珊珊負責論文撰寫及修改；王永南負責指導論文寫作，提出修改建議。