王文娟，閆彩影，王晶，韓立，劉琳琳，隋世華

衡水市第二人民醫(yī)院1.藥學(xué)部；2.心血管內(nèi)科，河北 衡水 053000

缺血性心力衰竭（ischemic heart failure，IHF）是指由于冠狀動(dòng)脈疾病病理狀態(tài)下心肌長(zhǎng)期缺血，心肌纖維化，損傷心臟收縮和（或）舒張功能，進(jìn)而引起心力衰竭的一系列臨床表現(xiàn)［1］。IHF 病理改變主要為心室重構(gòu)，其特征主要為心室擴(kuò)大和左心室功能減退，并涉及心肌纖維化、心肌細(xì)胞肥大、血管再生以及炎癥反應(yīng)等多個(gè)方面，其中，心肌纖維化作為IHF 的重要病理過(guò)程，是導(dǎo)致心功能異常的關(guān)鍵原因，也是評(píng)估療效及預(yù)后的重要指標(biāo)［2］。此外，心肌血管新生是心肌缺血后對(duì)心肌損傷修復(fù)的重要補(bǔ)償機(jī)制，有益于缺血心肌再灌注，對(duì)于緩解心室重構(gòu)、改善IHF 癥狀有重要意義［3］。目前，藥物治療是干預(yù)IHF 的主要手段，包括抗血小板聚集藥物、利尿劑、強(qiáng)心劑等，但療效常常難以達(dá)到預(yù)期［4］。尼可地爾能夠擴(kuò)張冠脈、增加冠脈血流、改善心肌缺血，適用于心力衰竭和心絞痛的治療［5］。左卡尼汀是人體心肌能量代謝的關(guān)鍵物質(zhì)，用于冠心病治療可起到保護(hù)缺血心肌的作用，能夠改善心肌缺血癥狀［6］。本研究旨在觀察尼可地爾聯(lián)合左卡尼汀對(duì)IHF 患者心室重構(gòu)、心肌纖維化的效果，及其對(duì)心肌血管新生的影響，并分析其可能的作用機(jī)制?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取自2019 年5 月至2021 年5 月于衡水市第二人民醫(yī)院接受治療的90 例IHF 患者為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為A 組（n=45）與B 組（n=45）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）參照《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)確診為IHF［7］；（2）美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)（New York Heart Association，NYHA）心功能分級(jí)為Ⅱ～ Ⅳ級(jí)；（3）年齡40～80 歲；（4）近3 個(gè)月內(nèi)未進(jìn)行抗心力衰竭治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）處于心力衰竭急性加重期；（2）有充血性心力衰竭、室性心律失常、風(fēng)濕性心臟病等心臟疾?。唬?）嚴(yán)重肝腎功能障礙；（4）經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治 療（percutaneous coronary intervention，PCI）術(shù) 后并發(fā)癥者；（5）伴有惡性腫瘤者；（6）合并慢性感染疾??；（7）伴嚴(yán)重精神疾病者；（8）過(guò)敏體質(zhì)。兩組患者性別、年齡等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，患者或家屬簽署知情同意書(shū)。

表1 兩組一般資料比較（）

表1 兩組一般資料比較（）

注：1 mmHg=0.133 kPa

1.2 治療方法 兩組患者均給予控制血糖、降壓、抗血小板聚集、利尿、β 受體阻斷劑、強(qiáng)心及控制飲食（低鹽低脂）等常規(guī)治療措施。A 組予以尼可地爾（Nipro Pharma Corporation Kagamiishi Plant，批準(zhǔn)文號(hào)：H20160540）治療，每次5 mg，每日3 次。B 組在A 組治療基礎(chǔ)上給予左卡尼汀注射液（Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche，批準(zhǔn)文號(hào)：H20080513）2 g+生理鹽水200 ml 靜脈滴注，每日1 次，以10 d 為1 個(gè)療程，每月進(jìn)行1 個(gè)療程。兩組患者均連續(xù)治療3 個(gè)月。

1.3 臨床療效評(píng)估 評(píng)估兩組患者治療3 個(gè)月后臨床療效。顯效，心功能分級(jí)提高≥2 級(jí)，癥狀明顯改善；有效，心功能分級(jí)提高1 級(jí)，臨床癥狀有所緩解；無(wú)效，心功能分級(jí)改善不足1 級(jí)，甚至出現(xiàn)惡化。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 左心室重塑指標(biāo) 記錄并比較兩組患者治療前、治療后的左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD）、左室收縮內(nèi)徑（left ventricular end-systolic diameter，LVESD）、左室質(zhì)量指 數(shù)（left ventricular mass index，LVMI）及N末端B 型腦鈉 肽（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）水平，超聲相關(guān)指標(biāo)采用彩色多普勒超聲儀（美國(guó)philips 公司EPIQ7C 型）進(jìn)行測(cè)定。

1.4.2 癥狀評(píng)分及運(yùn)動(dòng)耐量評(píng)價(jià) 采用明尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量調(diào)查表（Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire，MLHFQ）評(píng)價(jià)患者治療前、治療后生活質(zhì)量，采用6 min 步行試驗(yàn)（6-minute walk test，6MWT）評(píng)定患者治療前、治療后運(yùn)動(dòng)耐量。

1.4.3 心肌纖維化指標(biāo) 分別于治療前、治療后采集兩組患者空腹靜脈血5 ml，3 000 r/min 離心10 min，留取血清。采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（transforming growth factor β1，TGF-β1）水平。采用放射免疫法測(cè)定Ⅲ型前膠原（type Ⅲ procollagen，PC Ⅲ）、透明質(zhì)酸（hyaluronic acid，HA）水平。

1.4.4 心肌血管新生相關(guān)指標(biāo) 取上述血清標(biāo)本，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定治療前、治療后的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）水平，試劑盒購(gòu)自南京建成生物工程研究。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，同組治療前、治療后比較采用配對(duì)樣本t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（百分率）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 B 組總有效率為93.3%（42/45），顯著高于A 組的77.8%（35/45），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組臨床療效比較/例（百分率/%）

2.2 兩組左心室重構(gòu)指標(biāo)比較 治療前，兩組左心室重構(gòu)指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組LVEF 明顯高于治療前，且B 組高于A 組；兩 組LVEDD、LVESD、LVMI、NT-proBNP 低于治療前，且B 組低于A 組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組左心室重構(gòu)指標(biāo)比較（）

表3 兩組左心室重構(gòu)指標(biāo)比較（）

注：與本組治療前比較，①P<0.05

2.3 兩組MLHFQ 評(píng)分及6MWT 比較 治療前，兩組MLHFQ 評(píng)分及6MWT 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組MLHFQ 評(píng)分較治療前降低，且B 組低于A 組；兩組6MWT 較治療前增加，且B 組長(zhǎng)于A 組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組MLHFQ 評(píng)分及6MWT 比較（）

表4 兩組MLHFQ 評(píng)分及6MWT 比較（）

注：與本組治療前比較，①P<0.05

2.4 兩組心肌纖維化指標(biāo)比較 治療前，兩組TGF-β1、PC Ⅲ、HA 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組血清TGF-β1、PC Ⅲ、HA水平均低于治療前，且B 組低于A 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組心肌纖維化指標(biāo)比較（）

表5 兩組心肌纖維化指標(biāo)比較（）

注：與本組治療前比較，①P<0.05

2.5 兩組血管再生相關(guān)指標(biāo)比較 治療前，兩組血清VEGF、HIF-1α 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組血清VEGF、HIF-1α 水平均高于治療前，且B 組高于A 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表6。

表6 兩組血管再生相關(guān)指標(biāo)比較（）

表6 兩組血管再生相關(guān)指標(biāo)比較（）

注：與本組治療前比較，①P<0.05

2.6 安全性評(píng)價(jià) 兩組患者治療期間均未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，血常規(guī)及肝腎功能未見(jiàn)明顯異常。

3 討論

IHF 是臨床常見(jiàn)的心力衰竭類(lèi)型，嚴(yán)重危害中老年人生命健康，冠脈微循環(huán)決定著心肌供氧的好壞，其功能障礙是心肌缺血的重要原因［8-9］。尼可地爾能夠擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈血管，增加缺血區(qū)氧供，并增強(qiáng)機(jī)體對(duì)缺血缺氧的耐受性，發(fā)揮心肌保護(hù)作用，改善冠心病微循環(huán)障礙［10］。心力衰竭過(guò)程中除會(huì)發(fā)生心肌結(jié)構(gòu)的重塑外，還存在能量代謝的重塑［11］。調(diào)節(jié)心肌能量代謝成為心力衰竭治療的新模式。左卡尼汀是脂肪酸代謝過(guò)程中的關(guān)鍵輔助因子，可助力脂酰輔酶A 抵達(dá)線粒體進(jìn)入三羧酸循環(huán)，進(jìn)而對(duì)心肌細(xì)胞提供正常運(yùn)轉(zhuǎn)所需要的三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP），在心肌缺血缺氧時(shí)，還有助于激活糖類(lèi)代謝，減少線粒體內(nèi)中間產(chǎn)物的堆積，對(duì)缺血損傷心肌細(xì)胞的修復(fù)有促進(jìn)作用［12-13］。有研究報(bào)道，外源性補(bǔ)充左卡尼汀能有效減輕心肌梗死患者心肌損傷程度，減小梗死面積，改善心功能，并抑制心室重構(gòu)［14］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究報(bào)道，左卡尼汀對(duì)高血壓所致的心室纖維化有抑制作用，能延緩心力衰竭的發(fā)展［15］。目前，從心肌能量代謝角度來(lái)治療心力衰竭仍存在一定挑戰(zhàn)，關(guān)于左卡尼汀對(duì)提高心力衰竭療效的有效性尚有待進(jìn)一步深入研究和評(píng)價(jià)，以獲得更全面可靠的結(jié)論。

本研究結(jié)果顯示，B 組治療總有效率高于A 組；治療后，B 組LVEF、6MWT 高于A 組，LVEDD、LVESD、LVMI、NT-proBNP 及MLHFQ 評(píng)分低于A 組，提示尼可地爾聯(lián)合左卡尼汀能有效改善IHF 患者心室重塑，增強(qiáng)心功能，緩解臨床癥狀，并顯著提高患者生活質(zhì)量，與既往研究報(bào)道結(jié)果相似［16］。因此，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，外源性補(bǔ)充左卡尼汀有望作為心力衰竭治療的新思路。

逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)是治療IHF 的關(guān)鍵策略，而心肌纖維化和血管新生在心室重構(gòu)中有著重要作用，可作為心室重構(gòu)干預(yù)的重要靶點(diǎn)［17-18］。心肌纖維化機(jī)制復(fù)雜，多種細(xì)胞因子參與其病理過(guò)程。TGF-β1是重要的促心肌纖維化因子之一，TGF-β1 通過(guò)與相應(yīng)受體結(jié)合，介導(dǎo)Smads 蛋白信號(hào)通路，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)表達(dá)，誘導(dǎo)心肌膠原出現(xiàn)聚集，同時(shí)，抑制膠原降解，進(jìn)而誘發(fā)或加重心肌纖維化［19］。血清PC Ⅲ、HA 水平能較好地反映心力衰竭患者的心肌纖維化程度［20］。VEGF 能刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖，提高毛細(xì)血管通透性，促進(jìn)血管新生，進(jìn)而增加心肌灌注［21］。HIF-1α 是參與缺氧轉(zhuǎn)錄反應(yīng)調(diào)控的重要轉(zhuǎn)錄因子，可通過(guò)調(diào)控下游多種靶基因的表達(dá)，發(fā)揮促進(jìn)缺血區(qū)血管新生，改善心肌組織缺血等作用［22］。本研究結(jié)果顯示，治療后，B 組血清TGF-β1、PC Ⅲ、HA 水平低于A 組，VEGF、HIF-1α 水平高于A 組，說(shuō)明尼可地爾聯(lián)合左卡尼汀能有效改善IHF 患者心肌纖維化，促進(jìn)心肌血管新生，這可能是改善心室重構(gòu)，提高療效的作用機(jī)制。

綜上所述，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，尼可地爾聯(lián)合左卡尼汀治療可能通過(guò)改善心肌纖維化、促進(jìn)心肌血管新生來(lái)改善患者心室重構(gòu)，緩解臨床癥狀，提高生活質(zhì)量。但本研究樣本量較小，研究結(jié)果仍需大樣本量研究進(jìn)一步驗(yàn)證。