尹婉宜，沈 揚，張麗紅，馬 兵，王建英，楊 柳

(河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院血液內(nèi)科，河北 石家莊 050031)

骨髓增生異常綜合征(Myelodysplastic syndromes，MDS)是克隆性造血干、祖細胞發(fā)育異常，導(dǎo)致惡性轉(zhuǎn)化風(fēng)險增高，嚴重威脅患者的身體健康及生命安全[1-2]。目前臨床治療中以緩解或穩(wěn)定患者病情，從而延長患者生存期為主要治療目標。目前臨床西醫(yī)診療中以地西他濱等藥物治療為主，通過抑制DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶活性，阻斷惡性細胞快速分裂，臨床效果顯著[3]。但隨著近些年研究的不斷分析發(fā)現(xiàn)[4-5]，部分活動期且血常規(guī)偏離正常值幅度較高的MDS患者預(yù)后情況不容樂觀，病情進展及病死率均較高。中醫(yī)理論認為[6-7]，依據(jù)MDS患者臨床表現(xiàn)可將其歸于中醫(yī)“血證” “髓毒勞”等范疇，由邪毒入侵、精血素虧所致，可施以解毒化瘀之法。青黃散以青黛等入藥，具有涼血解毒之效[8]；解毒化瘀方以大黃炭、山苦荬等調(diào)劑，消腫解毒的藥效顯著[9]。有相關(guān)學(xué)者發(fā)現(xiàn)[10]，可溶性細胞間黏附分子(sICAM-1)及轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)作為急性髓系白血病的靈敏指標，隨著MDS患者病情進展均出現(xiàn)異常表達。但目前尚無研究以青黃散加解毒化瘀方聯(lián)合基礎(chǔ)西醫(yī)應(yīng)用于MDS治療，能否改善患者血常規(guī)及血清sICAM-1、TGF-β1水平尚未可知?；诖耍狙芯客ㄟ^選取我院76例MDS患者進行研究，以分析青黃散加解毒化瘀方在骨髓增生異常綜合征中的應(yīng)用效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2019年11月至2021年2月收治的76例MDS患者作為研究對象，隨機分為試驗組和對照組，各38例。試驗組女17例，男21例；年齡18～64歲，平均(46.39±5.02)歲；平均病程(29.63±4.17)個月；合并癥：高血脂2例，高血壓6例。對照組女14例，男24例；年齡18～64歲，平均(47.11±4.87)歲；平均病程(30.15±4.29)個月；合并癥：高血壓4例，高血脂3例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

病例納入標準：①均符合《骨髓增生異常綜合征的診斷分型與預(yù)后判斷及療效標準》[11]中MDS的臨床診斷；②均符合《骨髓增生異常綜合征中醫(yī)臨床實踐指南》[12]中髓毒勞的臨床診斷；③中醫(yī)臨床癥狀表現(xiàn)，主癥：脈絡(luò)瘀血、心悸氣滯、目胞浮腫、舌紫瘀斑等；次癥：眼花耳鳴、骨蒸盜汗、脈大無力、小便清長，符合中醫(yī)辨證分型中毒瘀阻滯證；④年齡≥18歲；⑤患者家屬簽署知情同意書。排除標準：①自行終止研究或轉(zhuǎn)院者；②肝腎功能障礙；③心肌梗死或腦卒中等嚴重心腦血管病史；④精神病或嚴重意識障礙，不具備基礎(chǔ)溝通能力；⑤合并活動期肺結(jié)核、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系統(tǒng)傳染性疾??；⑥哺乳或妊娠期女性；⑦合并器官或組織惡性病變。

1.2 治療方法 兩組患者入院后均予以飲食及睡眠調(diào)整，同時根據(jù)貧血或感染等情況予以患者紅細胞懸液輸注或抗生素抗感染治療，同時予以護胃、保肝等藥物輔助。

1.2.1 對照組：予以西醫(yī)治療方案。入院后1～5 d內(nèi)每日靜脈滴注地西他濱注射液(國藥準字B20022627)20 mg/m2，連續(xù)靜脈輸注1 h，每4周重復(fù)1個周期，維持治療4個周期后評估臨床療效。

1.2.2 試驗組：西醫(yī)治療方案同對照組，同時聯(lián)合青黃散加解毒化瘀方治療，青黃散為院內(nèi)自制膠囊或散劑，0.4 g/次，含青黛0.24 g,雄黃0.16 g，外兼熱毒熾盛、血瘀出血加大黃炭25 g,生地榆20 g,三七12 g；瘀阻腫毒明顯加蒲公英、生薏苡仁各25 g,苦碟子 20 g,白及10 g，諸劑混勻，適量清水浸泡35 min后撈取，加清水800 ml包煎，藥液濃縮至200 ml，早晚各口服1次。

1.3 觀察指標

1.3.1 中醫(yī)癥候積分：對兩組患者治療前及治療4個月后的中醫(yī)癥狀進行評分，各癥狀由輕至重評分依次為：主癥無(0分)、輕度(2分)、中度(4分)、重度(6分)；次癥無(0分)、輕度(1分)、中度(2分)、重度(3分)，得分為各癥狀評分之和[13]。

1.3.2 血清學(xué)指標：于患者治療前及治療4個月后分別采集其空腹外周靜脈血4 ml，離心分離(3000 r/min，半徑13.5 cm)后，取上清，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清sICAM-1、TGF-β1水平。sICAM-1試劑盒購自菲恩生物科技有限公司，TGF-β1試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司。

1.3.3 外周血常規(guī)檢測：分別于患者治療前及治療4個月后采用TBA-2000FR型全自動生化分析儀(日本東芝)檢測患者血小板(PLT)、血紅蛋白(Hb)及白細胞計數(shù)(WBC)水平。

1.3.4 不良反應(yīng)：記錄兩組患者治療期間胃腸道反應(yīng)、高血壓等不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 療效標準 癥狀基本消失、骨髓檢查示原始細胞<0.05，Hb>100 g/L，中性粒細胞數(shù)≥1.5×109/L，PLT≥100×109/L為基本緩解。癥狀基本消失，骨髓原始細胞較治療前降低≥50%或MDS轉(zhuǎn)化為輕度亞型為部分緩解。癥狀改善，但骨髓原始細胞較治療前降低<50%為穩(wěn)定。癥狀無改善或加重，病情進展為白血病或死亡為進展。病情控制率=[(基本緩解+部分緩解+病情穩(wěn)定)例數(shù)/總例數(shù)]×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析。計數(shù)資料以[例(%)]表示，采用卡方檢驗；計量資料以均數(shù)±標準差表示，用t檢驗;P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 見表1。治療后兩組主癥及次癥評分較治療前降低，對照組均高于試驗組(P<0.05)。

表1 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較(分)

2.2 兩組患者臨床療效比較 見表2。試驗組臨床療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。

表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.3 兩組患者治療前后血清學(xué)指標比較 見表3。治療后，兩組患者的血清sICAM-1水平均低于治療前，且試驗組低于對照組(P<0.05)；兩組治療后TGF-β1水平均高于治療前，且試驗組高于對照組(P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后血清學(xué)指標比較(ng/ml)

2.4 兩組患者治療前后血常規(guī)指標比較 見表4。治療后，兩組PLT、Hb、WBC水平較治療前升高，試驗組PLT、Hb水平均高于對照組(P<0.05)。

表4 兩組患者治療前后血常規(guī)指標比較

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 試驗組不良反應(yīng)發(fā)生率為10.53%，包括高血壓1例，胃腸道反應(yīng)3例；對照組不良反應(yīng)發(fā)生率為7.89%，包括高血壓2例，胃腸道反應(yīng)1例。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.157，P>0.05)。

3 討 論

MDS作為血液科常見的克隆性重疾，易表現(xiàn)出顯著病態(tài)造血，誘發(fā)因素較多且致病機制尚未完全明晰，對患者的生命安全造成嚴重威脅[14-15]。目前，異體造血干細胞移植(Allo-HSCT)作為MDS治愈的唯一手段，受限于供體源匹配，臨床治愈率較低，因此目前臨床治療中以緩解或穩(wěn)定患者病情，從而延長患者生存期為主要治療目標。地西他濱等常規(guī)西醫(yī)藥物雖可在一定程度上通過抑制DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶活性，進而抑制MDS及白血病等相關(guān)惡性細胞的增殖及分化，但臨床療效有限，患者病情進展率仍較高，預(yù)后不佳[16-17]。因此，如何在保證患者給藥安全性的同時，進一步改善患者血常規(guī)指征，提高患者臨床療效成為近些年臨床學(xué)者亟需突破的瓶頸。

中醫(yī)辨證論治理論認為[18-19]，MDS究其病癥可歸屬“血證”“髓毒勞”“內(nèi)傷發(fā)熱”等范疇，分析其由邪毒侵入所致精血虧損，加之久病失養(yǎng)，勞積內(nèi)傷所致氣血久虛不復(fù)，繼而血氣不暢、血瘀毒積，應(yīng)施以解毒化瘀、涼血益氣之法。青黃散加解毒化瘀方中以青黛、雄黃為主藥，外兼熱毒熾盛、血瘀出血者加大黃炭、生地榆、三七，瘀阻腫毒明顯者加蒲公英、生薏苡仁、山苦荬、白及。青黛可涼血解毒；雄黃可解毒殺蟲、燥濕祛痰；大黃炭可涼血止血；生地榆可清熱涼血；三七可散瘀止血、消腫定痛；蒲公英可散結(jié)消癰、養(yǎng)陰涼血；生薏苡仁可利水除痹、清熱排毒；山苦荬可清熱涼血、消癰止痛。諸劑合用，共奏解毒化瘀、涼血益氣的功效，有助于進一步提升MDS的臨床治療效果。

本研究中試驗組治療后中醫(yī)癥候積分低于對照組，且疾病控制率較對照組更低，臨床療效更為優(yōu)越，提示青黃散加解毒化瘀方應(yīng)用于毒瘀阻滯證MDS患者治療中，有利于促進患者癥狀恢復(fù)，提升臨床療效?，F(xiàn)代中醫(yī)理論研究證實[20]，青黛中主要成分靛玉紅可導(dǎo)致變性或快速異常分裂細胞溶脹性壞死，具有破壞白血病細胞的作用，均有助于穩(wěn)定MDS病情進展。另本研究通過對兩組患者治療前后血常規(guī)分析，治療后試驗組PLT、Hb水平更高，表明青黃散加解毒化瘀方應(yīng)用于MDS治療中，有助于改善患者血常規(guī)，促進患者血液細胞水平恢復(fù)。本研究中試驗組治療后血清sICAM-1水平低于對照組，且血清TGF-β1水平高于對照組，提示青黃散加解毒化瘀方應(yīng)用于毒瘀阻滯證MDS患者治療中，可有效調(diào)節(jié)細胞免疫因子水平。本研究中兩組患者治療后均未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，提示青黃散加解毒化瘀方安全性良好。

綜上所述，予以MDS患者青黃散加解毒化瘀方治療，有助于促進癥狀恢復(fù)，改善血常規(guī)指標水平，調(diào)節(jié)血清免疫因子水平，提升臨床療效，且安全性良好。