吳艷芳，陳 蕾

(解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心婦產(chǎn)科，北京 100048)

宮頸癌是常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤之一，其發(fā)病率僅次于乳腺癌、結(jié)腸癌和肺癌，位居第4位[1]。隨著國(guó)內(nèi)宮頸癌早期篩查的普及，發(fā)病率呈現(xiàn)逐年升高趨勢(shì)[2]。目前我國(guó)每年約有13萬(wàn)新發(fā)病例，約占全世界新發(fā)病例的1/4[3]。持續(xù)感染高危類型人類乳頭瘤病毒(Human papilloma virus，HPV)12個(gè)月以上是宮頸癌及癌前病變的首要因素[4]。宮頸癌早期隱匿性高，臨床癥狀并不明顯，致患者錯(cuò)失手術(shù)切除的最佳治療時(shí)機(jī)，待疾病發(fā)展至中晚期階段，由于局部腫瘤浸潤(rùn)生長(zhǎng)侵犯至宮頸周圍組織，應(yīng)以縮小腫瘤體積，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間為主要治療原則，放療可通過(guò)放射同位素產(chǎn)生的α、β等各類射線照射進(jìn)一步抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，是現(xiàn)階段針對(duì)中晚期宮頸癌患者首要治療手段，但長(zhǎng)期放療會(huì)對(duì)正常細(xì)胞造成不同程度的傷害，進(jìn)而影響機(jī)體免疫功能，最終導(dǎo)致患者營(yíng)養(yǎng)不良、抵抗力嚴(yán)重下降，影響治療效果與患者預(yù)后。中醫(yī)認(rèn)為，宮頸癌屬于“石腹”等范疇，加之放療后正氣損傷，肝脾受損，運(yùn)化失調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致氣機(jī)上逆，氣血失調(diào)[5]，因此中醫(yī)治療應(yīng)以滋陰養(yǎng)血、補(bǔ)氣健脾為原則?；诖?，本研究對(duì)中晚期宮頸癌患者予以八珍湯加味聯(lián)合放療，并觀察其對(duì)細(xì)胞免疫水平及營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020年2月到2022年2月期間收治的92例中晚期宮頸癌患者，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，各46例。對(duì)照組平均年齡(46.83±10.90)歲；平均體重指數(shù)(BMI)(21.08±1.04)kg/m2；疾病分期：Ⅱb 18例，Ⅲa 15例，Ⅲb 10例，Ⅳa 3例；病理類型：鱗癌32例，腺癌9例，鱗腺癌5例。觀察組平均年齡(46.70±9.55)歲；平均BMI(21.19±1.26)kg/m2；疾病分期：Ⅱb 16例，Ⅲa 17例，Ⅲb 8例，Ⅳa 5例；病理類型：鱗癌27例，腺癌11例，鱗腺癌8例。兩組年齡、BMI等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《宮頸癌診療規(guī)范(2018年版)》[6]中關(guān)于中晚期宮頸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)：出現(xiàn)陰道大量出血，可導(dǎo)致貧血；腫瘤合并感染可出現(xiàn)發(fā)熱癥狀；也可有腎功能衰竭及惡病質(zhì)情況；經(jīng)陰道鏡、病理診斷確診為中晚期宮頸癌。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考《惡性腫瘤中醫(yī)診療指南》[7]和《中醫(yī)婦科學(xué)》[8],主癥：神疲乏力、小腹疼痛，腰骶酸痛，帶下量多，色赤白或黃綠如膿或五色雜下，質(zhì)稀薄，無(wú)臭氣，陰道流血量多如崩，或淋漓不盡。次癥：帶下異味，食欲不振，少氣懶言，面色淡白或萎黃、盜汗，頭暈?zāi)垦?，心悸失眠，小便短赤。舌象：舌質(zhì)淡、苔薄白，舌質(zhì)淡胖，苔白潤(rùn)。脈象：脈細(xì)無(wú)力。符合主癥和2項(xiàng)次癥者，結(jié)合舌脈，可診斷。

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；Karnofsky 評(píng)分>70分；年齡28～70歲；國(guó)際婦產(chǎn)科子宮頸癌國(guó)際臨床分期標(biāo)準(zhǔn)：Ⅱ-Ⅳ期；預(yù)計(jì)生存期>6個(gè)月；3個(gè)月內(nèi)未接受過(guò)除放療外的其他治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他部位惡性腫瘤或腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者；對(duì)治療藥物過(guò)敏者；合并其他婦科疾病,如子宮內(nèi)膜炎、盆腔炎等；需長(zhǎng)期服用免疫抑制劑或免疫增強(qiáng)劑者；合并心、肝、腎、免疫、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重功能障礙者；伴有精神疾病，長(zhǎng)期服用抗精神病藥物，不能正常溝通交流者；研究者預(yù)計(jì)依從性差或不能配合者?；颊呔阎橥?，研究經(jīng)過(guò)院內(nèi)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組：給予患者基礎(chǔ)治療，采用模擬定位機(jī)對(duì)患者放療部位進(jìn)行確定，選擇西門子Primus 6MV-X射線進(jìn)行全盆腔前后2個(gè)野不規(guī)則等中心照射，后程通過(guò)鉛板避免損傷直腸，治療劑量為1.8～2 Gy/次，治療頻次為1次/d，5次/周，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移區(qū)增加總劑量10～20 Gy。于非腔內(nèi)照射日，補(bǔ)充盆腔外照射，連續(xù)治療不超過(guò)6周，總劑量控制在70～86 Gy，盆腔外照射總劑量為7.0～8.6 W。對(duì)患者進(jìn)行健康宣教飲食與運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)，囑患者注意休息，避免勞累。

1.2.2 觀察組:放療聯(lián)合八珍湯加味。具體方藥組成：丹參、黃芪各30 g，枸杞、女貞子、木瓜各15 g，熟地黃、茯苓各12 g，阿膠、白術(shù)、白芍、川芎、黨參、當(dāng)歸各10 g，炙甘草、地龍各6 g，共為1劑，加水沒(méi)過(guò)藥材表面3 cm，浸泡30 min后水煎2次，水煎液濃縮至300 ml，早晚各服用150 ml，連續(xù)服用6周，以上中藥由醫(yī)院制劑室代煎提供。

1.3 觀察指標(biāo) 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(2002年試行)》[9]中癥狀量化分級(jí)：帶下、神疲乏力、食欲不振、消瘦、腰膝酸軟、畏寒肢冷、小便清長(zhǎng)，上述癥狀按照重度、中度、輕度、正常分別計(jì)為 3、2、1、0分，計(jì)算總分，得分越低，代表中醫(yī)癥候越輕，對(duì)比兩組患者治療前后的中醫(yī)證候積分。免疫功能指標(biāo)：采用全自動(dòng)生化分析儀(型號(hào)：URIT-8026)檢測(cè)免疫球蛋白IgA、IgG、IgM，采用流式細(xì)胞儀(型號(hào)：CyFlow Cube6)檢測(cè)CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)指標(biāo)：采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血紅蛋白(Hemoglobin，Hb)、白蛋白(Albumin，ALB)、前白蛋白(Prealbumin，PA)。營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)合格率：采用主觀全面評(píng)定法(PG-SCA)[10]評(píng)估兩組患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，PG-SGA量表包括體重、攝食情況、癥狀、活動(dòng)和身體功能4項(xiàng)患者自評(píng)，疾病與營(yíng)養(yǎng)需求的關(guān)系、代謝方面的需要、體格檢查3項(xiàng)醫(yī)生評(píng)估，通過(guò)上述評(píng)估，將患者定性分為營(yíng)養(yǎng)良好(A級(jí))、營(yíng)養(yǎng)不良可疑或中度(B級(jí))和營(yíng)養(yǎng)不良重度(C級(jí))。營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)達(dá)標(biāo)率=(1-C級(jí))×100%。記錄治療期間出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、腎功能損害等藥物不良反應(yīng)的情況。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(2002年試行)》[9]制定患者療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。療效癥候積分降低≥70%為顯效;療效癥候積分降低>30%且<70%為有效;療效癥候積分降低≤30%或加重為無(wú)效?？傆行?[(總病例數(shù)-無(wú)效病例數(shù))]/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，采用卡方檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，用t檢驗(yàn)；P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者中醫(yī)癥候積分比較 見(jiàn)表1。治療前，兩組帶下、神疲乏力、食欲不振、消瘦、腰膝酸軟、畏寒肢冷、小便及癥候積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,觀察組帶下、神疲乏力、食欲不振、消瘦、腰膝酸軟、畏寒肢冷、小便及癥候積分均低于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組患者中醫(yī)癥候積分比較(分)

2.2 兩組患者臨床療效比較 見(jiàn)表2。觀察組總有效率較對(duì)照組升高，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=17.83，P<0.05)。

表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.3 兩組患者治療前后免疫指標(biāo)比較 見(jiàn)表3。治療前，兩組細(xì)胞免疫指標(biāo)CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及體液免疫指標(biāo)IgA、IgG、IgM比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組的CD4+、CD4+/CD8+、IgA、IgG、IgM水平較對(duì)照組升高，CD8+水平較對(duì)照組降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較

2.4 兩組患者營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)比較 見(jiàn)表4。治療前，兩組Hb、ALB、PA比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組Hb、ALB、PA水平均較對(duì)照組升高，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表4 兩組患者營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)比較

2.5 兩組患者營(yíng)養(yǎng)達(dá)標(biāo)情況比較 見(jiàn)表5。觀察組患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)合格率高于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.24，P>0.05)。

表5 兩組患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)比較[例(%)]

2.6 兩組患者不良反應(yīng)比較 服藥期間，對(duì)照組發(fā)生胃腸道反應(yīng)1例(2.17%)、骨髓抑制2例(4.35%)、腎功能損害2例(4.35%)；觀察組發(fā)生胃腸道反應(yīng)3例(6.52%)、骨髓抑制1例(2.17%)、腎功能損害2例(4.35%)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

宮頸癌是指宮頸上皮的細(xì)胞不斷異常分裂，造成上皮組織異常增生，并逐漸發(fā)生的癌變[11]，按照病理類型可分為鱗癌、腺癌和磷腺癌，鱗癌發(fā)生于被覆上皮，多見(jiàn)于多產(chǎn)女性，腺癌發(fā)生于腺上皮，多見(jiàn)于未產(chǎn)女性。宮頸癌早期時(shí)多數(shù)無(wú)明顯癥狀，隨著病變的逐漸發(fā)展，可出現(xiàn)陰道不規(guī)則出血、陰道分泌物異常、下腹或腰骶部出現(xiàn)疼痛的相關(guān)臨床癥狀。研究表明[12]，免疫系統(tǒng)能夠幫助機(jī)體攻擊和消除病毒等其他外來(lái)異物以及癌細(xì)胞。目前，西醫(yī)無(wú)論是通過(guò)手術(shù)治療還是放化療治療宮頸癌，都是以殺死癌細(xì)胞為主要目的，而在這個(gè)過(guò)程中往往也會(huì)損傷正常細(xì)胞，例如導(dǎo)致患者體內(nèi)白細(xì)胞數(shù)量下降。因此在治療的整個(gè)過(guò)程中，宮頸癌患者的身體常常處在比較虛弱的狀態(tài)[13-14]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腫瘤的發(fā)生是因人體內(nèi)正氣不足，《黃帝內(nèi)經(jīng)》有云：“正氣存內(nèi)，邪不可干，邪之所湊，其氣必虛”[15]。中醫(yī)治療宮頸癌早期應(yīng)以活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)為主，當(dāng)病情發(fā)展至正氣虧耗時(shí)，應(yīng)以補(bǔ)益氣血、滋陰健脾、固本扶正為主，以改善體虛癥狀。研究結(jié)果提示，觀察組治療后的中醫(yī)證候積分和臨床總有效率均優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明在放療基礎(chǔ)上聯(lián)合八珍湯加味可明顯減輕中晚期宮頸癌患者因化療引起的神疲乏力、食欲減退、腰膝酸軟、畏寒肢冷等癥狀，療效確切。本研究中的八珍湯別名八珍散，出自《瑞竹堂經(jīng)驗(yàn)方》，具有益氣補(bǔ)血、滋陰健脾的功效，臨床主要運(yùn)用其治療由久病失治、或病后失調(diào)、或失血過(guò)多而致的氣血兩虛證[16]。加味八珍湯由丹參、黃芪、枸杞、女貞子、木瓜、熟地黃、茯苓、阿膠、白術(shù)、白芍、川芎、黨參、當(dāng)歸、地龍、炙甘草等組成。方中丹參與黃芪相配，祛瘀活血、補(bǔ)氣養(yǎng)血共為君藥。枸杞、女貞子、木瓜取其滋肝補(bǔ)腎，健脾化濕之力，共為臣藥以加強(qiáng)君藥效果。佐以熟地黃、阿膠補(bǔ)血滋陰，益精填髓；白術(shù)、茯苓健脾滲濕，協(xié)黨參補(bǔ)中益氣；當(dāng)歸、白芍養(yǎng)血和營(yíng)，助熟地補(bǔ)益陰血；地龍清熱定驚，通絡(luò)利尿；川芎活血行氣，使之補(bǔ)而不滯；炙甘草益氣和中，調(diào)和諸藥[17]。此方補(bǔ)氣佐以行氣，補(bǔ)血佐以活血，助陽(yáng)化氣以養(yǎng)陰，補(bǔ)而不滯，滋而不膩，陽(yáng)生陰長(zhǎng)，能生能化。

有研究表明，癌癥相關(guān)性貧血的發(fā)生率約為60%[18],且腫瘤相關(guān)性貧血會(huì)影響患者預(yù)后[19]。目前，隨著臨床放、化療的開(kāi)展，治療藥物可能會(huì)引發(fā)患者發(fā)生骨髓抑制，使得正常造血功能受損，導(dǎo)致貧血患者比例逐漸增多。除此之外骨髓轉(zhuǎn)移、腫瘤分泌細(xì)胞因子也可導(dǎo)致造血功能抑制，營(yíng)養(yǎng)攝入明顯下降，維生素、鐵、葉酸等造血原料嚴(yán)重缺乏，也會(huì)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)缺乏性貧血[20]。本研究的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)指標(biāo)中Hb是臨床上常用來(lái)表示人體內(nèi)紅細(xì)胞容量的重要指標(biāo)。ALB是人體血漿中最主要的蛋白質(zhì)，主要在人體肝臟合成，其主要功能是維持血漿膠體滲透壓和作為許多內(nèi)、外源性物質(zhì)的載體[21]，是反映機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)程度的指標(biāo)之一[22]。PA在判斷蛋白質(zhì)急性改變方面較白蛋白更敏感，其具備胸腺激素活性，能通過(guò)加快淋巴細(xì)胞成熟增強(qiáng)人體免疫力，在惡性營(yíng)養(yǎng)不良急性期、創(chuàng)傷和嚴(yán)重感染時(shí)，前白蛋白含量急劇下降，而當(dāng)營(yíng)養(yǎng)恢復(fù)正常時(shí)，前白蛋白含量亦隨即上升。

中醫(yī)認(rèn)為，氣和血是構(gòu)成人體的基本物質(zhì)，它來(lái)源于水谷，化生于臟腑，既是臟腑經(jīng)絡(luò)功能的動(dòng)力，又是臟腑功能活動(dòng)的產(chǎn)物[23]。若先天體質(zhì)虛弱，或因?yàn)楹筇靹诶圻^(guò)度，或病后調(diào)養(yǎng)不當(dāng)，或失血過(guò)多等，均可導(dǎo)致腑臟失調(diào)，氣血不和，引發(fā)氣血兩虛證類疾病[24]。本研究采用主觀全面評(píng)估法作為營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，該方法廣泛應(yīng)用于評(píng)估患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，結(jié)果顯示觀察組的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)合格率較對(duì)照組顯著升高，觀察組治療后的Hb、ALB、PA水平均顯著優(yōu)于對(duì)照組，提示八珍湯加味聯(lián)合放療治療晚期宮頸癌能改善患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，分析其原因可能是方中當(dāng)歸和川芎中的有效成分可提升外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)、提高造血生長(zhǎng)因子水平、改善骨髓造血功能[25]，其中有效成分藁本內(nèi)酯具有抑制血小板聚集，降低血黏度的作用，通過(guò)“疏”來(lái)化解“堵”；熟地黃、枸杞中的多糖成分可通過(guò)促進(jìn)造血細(xì)胞增殖和分化，增強(qiáng)凝血酶原F2水平，從而增強(qiáng)人體的造血功能；阿膠、木瓜、白術(shù)中含有大量的維生素、蛋白質(zhì)、氨基酸、鈣鉀離子等物質(zhì)，可改善血鈣平衡，促進(jìn)紅細(xì)胞的生成；白芍總苷和黨參皂苷能通過(guò)抑制人血紅細(xì)胞滲透性溶血、調(diào)節(jié)血細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育來(lái)抑制溶血反應(yīng)，保護(hù)紅細(xì)胞，增強(qiáng)造血功能。此外，兩組治療后的不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明加味八珍湯的安全性較好。

綜上所述，采用八珍湯加味聯(lián)合放療治療中晚期宮頸癌，可改善免疫功能指標(biāo)，增強(qiáng)患者免疫力，提高Hb、ALB、PA水平，改善營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和臨床總有效率，安全性較好。