亚洲免费av电影一区二区三区,日韩爱爱视频,51精品视频一区二区三区,91视频爱爱,日韩欧美在线播放视频,中文字幕少妇AV,亚洲电影中文字幕,久久久久亚洲av成人网址,久久综合视频网站,国产在线不卡免费播放

        ?

        生物類與靶向合成改善病情抗風(fēng)濕藥研究進(jìn)展*

        2022-08-12 09:51:30林晨侯歡彭鋮閆珊樂陳蓉
        醫(yī)藥導(dǎo)報 2022年7期
        關(guān)鍵詞:風(fēng)濕病臨床試驗(yàn)單抗

        林晨,侯歡,彭鋮,閆珊樂,陳蓉

        (1.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部,蘇州 215031;2.蘇州工業(yè)園區(qū)食品藥品安全稽查大隊(duì),蘇州 215028;3.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科,蘇州 215006;4.蘇州大學(xué)附屬獨(dú)墅湖醫(yī)院風(fēng)濕免疫科,蘇州 215008)

        風(fēng)濕性疾病的主要特征是炎癥和(或)組織退化,主要包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)、干燥綜合征、強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS)、血管炎、骨關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、系統(tǒng)性硬化癥、銀屑病關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng)等[1]。SLE、RA、干燥綜合征的全球患病率分別為每10萬人0~241例[2]、每10萬人460例[3]、每10萬人60.82例[4]。該類疾病既可以是局部病理損傷,也可以是全身性疾病,可引發(fā)患者肉體痛苦,也可導(dǎo)致患者生活能力喪失、殘疾,重者可致死亡。筆者在本文綜述近年來用于治療風(fēng)濕病的生物類改善病情抗風(fēng)濕藥(biological disease-modifying anti-rheumatic drugs,bDMARDs)和靶向合成改善病情抗風(fēng)濕藥(targeted synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs,tsDMARDs)研究進(jìn)展,以期為藥物治療風(fēng)濕病提供參考和依據(jù)。

        1 風(fēng)濕病藥物治療現(xiàn)狀

        目前治療風(fēng)濕病的藥物多以控制炎癥進(jìn)展、減輕炎癥損傷,進(jìn)而提高各類患者生活質(zhì)量為目的。臨床用于治療風(fēng)濕病的藥物有非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)、糖皮質(zhì)激素、常規(guī)合成的改善病情抗風(fēng)濕藥物(conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs,csDMARDs)和植物藥,這些藥物是風(fēng)濕病治療的有力武器,但隨著其廣泛應(yīng)用,不良反應(yīng)也日漸顯露。如非選擇性NSAIDs可能導(dǎo)致胃腸道損傷,選擇性或非選擇性環(huán)氧化酶2抑制劑都可能導(dǎo)致嚴(yán)重心血管不良事件;糖皮質(zhì)激素易導(dǎo)致感染、骨質(zhì)疏松、糖尿病和心血管事件等不良反應(yīng),其風(fēng)險與劑量和療程相關(guān);甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)作為RA治療錨定藥,在使用過程中易出現(xiàn)肺損害,其不良反應(yīng)還包括胃腸道損害、肝功能損害和骨髓抑制等。同時,在應(yīng)用現(xiàn)有的常用藥物治療后,仍有部分風(fēng)濕病患者無法達(dá)到臨床緩解,甚至無法達(dá)到臨床應(yīng)答。在這種情境下,bDMARDs和tsDMARDs應(yīng)運(yùn)而生,其靶點(diǎn)多樣,機(jī)制各不相同,為治療不達(dá)標(biāo)的患者提供了更多選擇。

        2 bDMARDs的分類、作用機(jī)制及特點(diǎn)

        bDMARDs主要靶向關(guān)鍵炎癥細(xì)胞因子或細(xì)胞表面分子發(fā)揮治療作用,如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素1(IL-1)、IL-6、IL-17、IL-23、B細(xì)胞表面分子、干擾素(interferon,IFN)等。國內(nèi)外已上市的bDMARDs具體分類見表1。

        表1 國內(nèi)外已上市的bDMARDs分類

        2.1TNF-α抑制劑 TNF-α在體內(nèi)以兩種形式存在,分別是跨膜型TNF(transmembrane TNF,tmTNF)和分泌型TNF(secreted TNF,sTNF),是治療RA、AS等常見風(fēng)濕病的首個及重要靶點(diǎn)[5]。TNF-α抑制劑在風(fēng)濕領(lǐng)域的成功,引發(fā)了國內(nèi)外生物制藥公司對于其生物類似物的研發(fā)熱潮。目前,TNF-α抑制劑分為融合蛋白類和單抗類。融合蛋白類TNF-α抑制劑可特異性雙靶點(diǎn)結(jié)合sTNF和淋巴毒素α,較少結(jié)合tmTNF,高靶向性抑制TNF受體1(TNFR1),保留TNF受體2(TNFR2)的抗炎和組織保護(hù)特性的生理通路。融合蛋白類TNF-α抑制劑,不產(chǎn)生中和抗體,長期治療血藥濃度不會降低,患者不會產(chǎn)生耐藥性[6],目前有依那西普(etanercept)上市;單抗類TNF-α抑制劑結(jié)合sTNF和tmTNF,同時阻斷TNFR1和TNFR2通路[5],目前有英夫利昔單抗(infliximab)、阿達(dá)木單抗(adalimumab)、戈利木單抗(golimumab)和培塞利珠單抗(certolizumab)上市。

        依那西普是首個經(jīng)美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)的TNF-α抑制劑。研究顯示,依那西普與英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗相比,感染結(jié)核風(fēng)險最低,淋巴瘤發(fā)生率最低[7-8],這可能是由于依那西普特異性結(jié)合的淋巴毒素-α在控制潛伏性結(jié)核病感染方面有一定作用,而阿達(dá)木單抗的二價性會特異性誘導(dǎo)TGF-β1依賴性結(jié)核分枝桿菌復(fù)蘇[9]。

        英夫利昔單抗于1998年經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于聯(lián)合MTX治療MTX單藥應(yīng)答不佳的RA患者。研究發(fā)現(xiàn),不論劑量大小,英夫利昔單抗聯(lián)合MTX治療RA時嚴(yán)重感染概率均高于單用MTX,且結(jié)核病發(fā)作概率大大增加,因此建議開始治療之前對潛伏性結(jié)核感染進(jìn)行排查[10]。

        阿達(dá)木單抗是目前批準(zhǔn)適應(yīng)證最廣泛的TNF-α抑制劑。研究顯示,與依那西普和英夫利西單抗相比,所有的觀察指標(biāo)均顯示阿達(dá)木單抗效果更優(yōu)[11]。阿達(dá)木單抗40 mg劑量組聯(lián)合MTX時發(fā)生嚴(yán)重感染的概率明顯高于單用MTX,但阿達(dá)木單抗20 mg聯(lián)合MTX時發(fā)生嚴(yán)重感染的概率并無明顯增高[12]。因此,在開始治療之前,醫(yī)師要根據(jù)患者情況個體化制定用藥方案,做好排查以避免發(fā)生不必要的感染。

        戈利木單抗是一種完全人源化的抗TNF-α單克隆抗體。相比于其他TNF-α抑制劑,戈利木單抗僅需每月一次皮下注射給藥。療效和安全性研究結(jié)果顯示,該藥能有效控制病情,改善患者睡眠障礙。一項(xiàng)為期5年的III期臨床試驗(yàn)表明,其嚴(yán)重感染、機(jī)會性感染的發(fā)生率與安慰劑組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義,且不良反應(yīng)發(fā)生率未隨時間延長而增加[13]。

        培塞利珠單抗,曾用名賽妥珠單抗,是一種聚乙二醇化的可結(jié)晶片段(fragment crystallizable,F(xiàn)c)TNF-α抑制劑。國外有研究表明,該藥聯(lián)合MTX和單用MTX相比,感染風(fēng)險未見明顯增加。但Meta分析表明,培塞利珠單抗嚴(yán)重感染發(fā)生率高于戈利木單抗[14]。應(yīng)用培塞利珠單抗注射液未發(fā)現(xiàn)存在致畸作用,發(fā)生流產(chǎn)、死胎等風(fēng)險與一般人群無明顯差異,成熟母乳中的培塞利珠單抗?jié)舛冗h(yuǎn)低于標(biāo)準(zhǔn)限度,影響嬰兒健康的可能性極低[15]。目前已上市的bDMARDs中,培塞利珠單抗注射液是唯一說明書上注明“如有臨床需要,整個懷孕期和哺乳期均可應(yīng)用”的TNF-α抑制劑。

        以上5種TNF-α抑制劑在妊娠等級分類中均屬B類,接受了TNF-α抑制劑治療的妊娠婦女胎兒患先天性畸形和流產(chǎn)的風(fēng)險未見增加[16]。但對于病情嚴(yán)重或已用大量免疫抑制劑的患者,從孕婦生命健康和優(yōu)生優(yōu)育角度考慮,宜及時終止妊娠。

        2.2IL及其受體抑制劑 IL是指在白細(xì)胞或免疫細(xì)胞間相互作用的淋巴因子,目前臨床應(yīng)用及在研的靶點(diǎn)主要包括IL-1、IL-6、IL-12、IL-17、IL-23及其受體等。IL抑制劑被稱為第二代風(fēng)濕免疫抑制劑,其通過抑制多種信號級聯(lián),抑制風(fēng)濕病的發(fā)生發(fā)展,對TNF-α抑制劑耐受的人群療效明顯。

        2.2.1IL-6及其受體抑制劑 靶向IL-6的藥物有sirukumab,靶向IL-6受體(IL-6R)的藥物主要有托珠單抗(tocilizumab)和薩瑞魯單抗(sarilumab)。

        托珠單抗是一種重組人源化抗IL-6R單克隆抗體,使用時需對患者進(jìn)行肝功能監(jiān)測,且托珠單抗聯(lián)合組感染發(fā)生率高于對照組。目前,在臨床試驗(yàn)中指導(dǎo)RA患者進(jìn)行糖皮質(zhì)激素減量的證據(jù)仍較缺乏,僅一項(xiàng)全球多中心研究顯示,托珠單抗有助于糖皮質(zhì)激素的減量和停用[17]。

        薩瑞魯單抗是一種全人源單抗,可有效阻斷IL-6信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的順式和反式激活,進(jìn)而中斷炎癥信號級聯(lián)。Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示,薩瑞魯單抗對IL-6R的親和力是托珠單抗的20倍,在降低疾病活動度和改善機(jī)體功能方面療效顯著優(yōu)于阿達(dá)木單抗[18]。在擴(kuò)大試驗(yàn)研究項(xiàng)目中,在7年隨訪期內(nèi)患者的關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)損傷程度和影像學(xué)進(jìn)展仍在持續(xù)改善,說明薩瑞魯單抗對RA有持續(xù)療效[19]。在不良反應(yīng)方面,薩瑞魯單抗的Ⅰ至Ⅲ期臨床試驗(yàn)均無肺結(jié)核、淋巴瘤等發(fā)生。

        當(dāng)前階段正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的IL-6或IL-6R抑制劑(生物類似藥)包括clazakizumab(已完成Ⅱ期臨床試驗(yàn))、olokizumab(Ⅲ期臨床試驗(yàn))、vobarilizumab(已完成Ⅱ期臨床試驗(yàn))、sirukumab(已完成Ⅲ期臨床試驗(yàn))及FB704A(已完成Ⅰ期臨床試驗(yàn))。

        2.2.2IL-1受體抑制劑 阿那白滯素(anakinra)是一種重組單克隆抗體,該藥通過與IL-1受體競爭性結(jié)合,阻止IL-1在組織器官中的活性,其在國外獲批治療RA、全身性青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、成人斯蒂爾病。糖皮質(zhì)激素是治療成人斯蒂爾病的一線藥物,阿那白滯素可替代糖皮質(zhì)激素用于該病的一線治療。Meta分析顯示,阿那白滯素的有效性和安全性不及依那西普,其不良反應(yīng)導(dǎo)致RA患者失訪數(shù)量相對較多,且其治療成人斯蒂爾病的有效率顯著高于治療全身性青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的機(jī)制目前尚不清楚[20]。

        2.2.3其他IL抑制劑 司庫奇尤單抗(secukinumab)特異性阻斷IL-17A,多層面調(diào)控AS病理進(jìn)程,抑制炎癥,5年內(nèi)近80%患者的癥狀和體征得到持續(xù)緩解,抑制新骨形成并延緩結(jié)構(gòu)性損傷進(jìn)展,有助于AS達(dá)標(biāo)治療。IL-17A抑制劑不會增加結(jié)核及乙型病毒性肝炎發(fā)生風(fēng)險[21],若患者結(jié)核檢測陽性,適應(yīng)證相符合時,可優(yōu)先考慮使用司庫奇尤單抗。

        烏司奴單抗(ustekinumab)是以IL-12和IL-23的p40蛋白為靶點(diǎn)的單克隆抗體。真實(shí)世界研究表明,烏司奴單抗治療可能使高心血管風(fēng)險患者在治療初期發(fā)生急性冠脈綜合征和卒中,其機(jī)制可能與抗IL-12/23的p40抗體起始后通過抑制輔助性T細(xì)胞亞型和動脈粥樣硬化斑塊失穩(wěn)相關(guān)[22]。目前,國內(nèi)華東醫(yī)藥股份有限公司的生物類似藥(HDM3001)已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

        2.3抗B細(xì)胞表面分子制劑 B細(xì)胞異常激活,可結(jié)合、攝入并處理抗原,再呈遞給T細(xì)胞,或者與軟骨表面免疫復(fù)合物結(jié)合,激活補(bǔ)體,引發(fā)免疫反應(yīng)。聚類分化群20(cluster of differentiation 20,CD20)由成熟B淋巴細(xì)胞表面表達(dá)。B淋巴細(xì)胞刺激因子蛋白(B lymphocyte stimulating factor,BLyS)和增殖誘導(dǎo)配體(a proliferation inducing ligand,APRIL)是B細(xì)胞分化成熟的關(guān)鍵因子。目前,抗B細(xì)胞表面分子制劑主要分為抗CD20單抗、靶向BlyS單抗和靶向BLyS/APRIL融合蛋白藥物。

        抗CD20單抗與CD20特異性結(jié)合,通過補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性和抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性,誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡;靶向BlyS單抗則通過減少B細(xì)胞從未成熟向成熟轉(zhuǎn)化發(fā)揮作用,而針對雙靶點(diǎn)BLyS/APRIL的融合蛋白藥物,不僅抑制B細(xì)胞成熟轉(zhuǎn)化,也抑制成熟B細(xì)胞向漿細(xì)胞轉(zhuǎn)化,促進(jìn)漿細(xì)胞凋亡。

        2.3.1抗CD20單抗 利妥昔單抗(rituximab)目前在風(fēng)濕病中不僅用于治療RA,還用于治療系統(tǒng)性硬化癥、干燥綜合征和SLE患者嚴(yán)重器官受累。在RA患者中,利妥昔單抗治療與非利妥昔單抗治療相比沒有額外感染風(fēng)險[23]。但有研究顯示,RA患者在關(guān)節(jié)置換術(shù)后感染風(fēng)險增加,其中利妥昔單抗發(fā)生感染的風(fēng)險大于使用阿達(dá)木單抗和阿巴西普[24]。在腫瘤發(fā)生方面,利妥昔單抗與TNF-α抑制劑、托珠單抗、阿巴西普的總體癌癥風(fēng)險差異無統(tǒng)計學(xué)意義[25]。同樣,來自英國的一項(xiàng)回顧性研究顯示,接受利妥昔單抗和既往惡性腫瘤史的RA患者并未增加發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng)險[26]。

        2.3.2靶向BlyS的單抗 貝利尤單抗(belimumab)是針對可溶性人BLyS的特異性人IgG1單克隆抗體,可阻斷可溶性BlyS與其B細(xì)胞上的受體結(jié)合發(fā)揮作用,抑制B細(xì)胞分化為產(chǎn)免疫球蛋白的漿細(xì)胞。作為FDA近60年來唯一批準(zhǔn)SLE適應(yīng)證的bDMARDs,其需要在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行添加治療,只能隨著治療的進(jìn)行逐步助力減停糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑,其在輕中度活動度SLE患者的治療中表現(xiàn)比較優(yōu)異,在狼瘡危象或者重癥狼瘡性腎炎治療上的表現(xiàn)不如利妥昔單抗[27]。

        2.3.3靶向BLyS/APRIL的融合蛋白藥物 泰它西普是首個用于治療SLE的雙靶標(biāo)bDMARDs,于2021年3月12日在國內(nèi)獲批,是我國自主研發(fā)的生物Ⅰ類新藥。泰它西普為BLyS受體胞外特定可溶性部分與人IgG1的Fc部分構(gòu)建形成的融合蛋白,可結(jié)合BLyS和APRIL,阻止其與B細(xì)胞膜受體之間的相互作用,阻斷B淋巴細(xì)胞增生和T淋巴細(xì)胞成熟。泰它西普在國內(nèi)由于其優(yōu)異的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果已達(dá)成條件上市[28],其治療SLE的Ⅲ期臨床試驗(yàn)現(xiàn)已完成受試者招募,試驗(yàn)數(shù)據(jù)待發(fā)表。

        2.4T細(xì)胞共刺激阻滯劑 阿巴西普(abatacept)是共刺激阻斷劑的第一個藥物。與其他bDMARDs相比,共刺激阻斷劑在炎癥級聯(lián)反應(yīng)的上游發(fā)揮其功能。阿巴西普與MTX聯(lián)用可提高臨床療效,且阿巴西普對抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陽性的RA患者療效更佳。薈萃分析顯示,與安慰劑相比,阿巴西普不增加RA患者嚴(yán)重感染的風(fēng)險,尤其是不增加結(jié)核感染的風(fēng)險[29]。

        2.5其他 目前還有許多bDMARDs正在臨床觀察中,例如重組巨噬細(xì)胞粒細(xì)胞集落刺激因子及其受體抑制劑,主要有mavrilimumab(CAM-3001)、otilimab(GSK3196165、MOR103)、gimsilumab(MORAb-022)、namilumab(AMG203)和lenzilumab,其中otilimab已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn);人源化抗IFN單抗anifrolumab,在其ⅡB期臨床試驗(yàn)中,對于中重度SLE患者,anifrolumab在多個臨床終點(diǎn)均顯著降低了疾病活動度[30]。在Ⅲ期臨床試驗(yàn)TULIP-1中,anifrolumab未達(dá)到主要終點(diǎn)。但在隨后的Ⅲ期臨床試驗(yàn)TULIP-2[31]中,經(jīng)anifrolumab治療的SLE患者綜合狼瘡評估緩解率顯著高于安慰藥組,達(dá)到了主要終點(diǎn)。以IFN為SLE新型治療靶點(diǎn)具有潛力,目前相關(guān)臨床研究正在進(jìn)行;破骨細(xì)胞分化因子抑制劑地諾單抗(denosumab),通過結(jié)合并抑制核因子κB配體的受體活化,阻斷破骨細(xì)胞的分化成熟,抑制骨吸收目前正在進(jìn)行RA適應(yīng)證的Ⅲ期臨床試驗(yàn);CC-220可結(jié)合E3泛素連接酶復(fù)合物中的關(guān)鍵成員cereblon,降解與SLE相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子水平,目前Ⅱa期臨床試驗(yàn)已完成[32];重組人CD22單克隆抗體SM03,目前正在進(jìn)行RA的Ⅲ期臨床試驗(yàn)患者招募;布魯頓酪氨酸蛋白激酶抑制劑SHR1459,通過選擇性抑制布魯頓酪氨酸蛋白激酶,進(jìn)而抑制轉(zhuǎn)錄因子活化,減少炎癥因子釋放,緩解RA,目前處于Ⅰ期臨床試驗(yàn)患者招募中。

        3 tsDMARDs的分類、作用機(jī)制與特點(diǎn)

        tsDMARDs主要靶向Janus激酶(Janus-activated kinase,JAK)信號通路。JAK是細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶家族,是大部分細(xì)胞因子所依賴的信號傳導(dǎo)通路,由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2組成。JAK1、JAK3更多地負(fù)責(zé)免疫調(diào)節(jié),而JAK2則主要與紅細(xì)胞和血小板的生成相關(guān)。第一代JAK抑制劑包括托法替布(tofacitib)、巴瑞替尼(baricitinib),第二代JAK抑制劑目前包括烏帕替尼(upadacitinib)、佩非替尼(peficitinib)、非戈替尼(filgotinib)、德克替尼(decernotinib,Ⅱ期臨床試驗(yàn)已完成)和杰克替尼(我國自行研發(fā)的Ⅰ類新藥,Ⅱ期臨床試驗(yàn)中),第二代JAK抑制劑可以選擇性抑制JAK家族成員,從而實(shí)現(xiàn)在抑制特定與疾病相關(guān)信號通路的同時,維持其他細(xì)胞因子功能不受影響。目前已上市的5種JAK抑制劑,作為單一療法其均是活動性RA的有效干預(yù)措施,且JAK抑制劑為口服用藥,較生物藥使用更方便。

        3.1第一代JAK抑制劑 托法替布是第一個小分子JAK抑制劑,可抑制JAK1和JAK3。托法替布最常見的不良反應(yīng)為鼻咽炎和上呼吸道感染,而最常見的機(jī)會性感染是結(jié)核,但在結(jié)核低流行地區(qū),結(jié)核的發(fā)生率較低[33]。多個研究證實(shí),與一般人群相比,托法替布治療并不會增加腫瘤發(fā)生的風(fēng)險[34]。

        巴瑞替尼是選擇性JAK1/2抑制劑。與阿達(dá)木單抗、csDMARDs相比,巴瑞替尼在作為單一療法治療RA的有效性方面更具優(yōu)勢,但其不良反應(yīng)包括感染和高膽固醇血癥需引起臨床重視。特別是,巴瑞替尼可能增加血栓(深靜脈血栓形成和肺栓塞)的風(fēng)險[35],導(dǎo)致死亡,患者若出現(xiàn)腿部腫脹或呼吸困難,應(yīng)立即就醫(yī)。

        3.2第二代JAK抑制劑 烏帕替尼是通過利用JAK1和JAK2活性位點(diǎn)以外非保守結(jié)構(gòu)域的差異,從而成為JAK1選擇性抑制劑,減少與JAK2和JAK3相關(guān)的貧血等不良反應(yīng)。最常見的不良反應(yīng)主要為感染、血清轉(zhuǎn)氨酶和血脂水平增加。

        非戈替尼和佩非替尼均是在日本上市的JAK抑制劑,被批準(zhǔn)用于治療對傳統(tǒng)療法反應(yīng)不佳或不耐受的RA成年患者。非戈替尼為JAK1選擇性抑制劑,后者為JAK3選擇性抑制劑。由于非戈替尼的靶向抑制JAK1,其貧血和血栓風(fēng)險大大降低,使其具有更好的療效和安全性。佩非替尼的臨床試驗(yàn)證實(shí)其單用或與其他藥物聯(lián)用均能有效緩解RA且有良好的耐受性?;颊叻门宸翘婺岷蟪霈F(xiàn)感染的概率增加,很可能是由于其對JAK家族其他成員抑制所致[36]。

        托法替布、巴瑞替尼和烏帕替尼均會導(dǎo)致帶狀皰疹發(fā)生率增加,薈萃分析顯示,巴瑞替尼嚴(yán)重感染和帶狀皰疹發(fā)生率最高,其次為烏帕替尼、托法替布[37];但有另一篇薈萃分析顯示,感染風(fēng)險最高的是托法替布,其次是烏帕替尼、巴瑞替尼,其差異均無統(tǒng)計學(xué)意義[38]。以上結(jié)論都是基于短期臨床試驗(yàn)得出,需要更多的頭對頭研究和真實(shí)世界證據(jù)來確定他們的長期療效與安全性。

        4 總結(jié)與展望

        bDMARDs與tsDMARDs目前已成為治療風(fēng)濕病的有力武器,其有效性在臨床試驗(yàn)以及真實(shí)世界中得到認(rèn)可,但在用藥時要嚴(yán)格掌握適應(yīng)證,用藥前和用藥過程中做好監(jiān)測,保證用藥安全。對于感染風(fēng)險高的風(fēng)濕病患者,推薦使用依那西普或阿巴西普作為一線選擇[7-8]。當(dāng)患者使用TNF-α抑制劑治療無應(yīng)答且存在結(jié)核感染再激活的風(fēng)險,建議考慮換用依那西普而不是其他TNF-α抑制劑[9]。在人類免疫缺陷病毒(HIV)陽性患者,如果HIV感染得到控制并使用高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療,則可考慮使用TNF-α抑制劑[39-40]。使用JAK抑制劑時,應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注患者帶狀皰疹再激活[37-38]。對于既往有惡性腫瘤病史和或癌前病變史的患者,建議將利妥昔單抗作為一線治療[40]。在心血管安全方面,使用TNF-α抑制劑的患者,有心功能不全患者可行超聲心動圖和心電圖篩查[40]。對于妊娠患者,TNF-α抑制劑、利妥昔單抗和阿那白滯素被認(rèn)為相對安全,其中培塞利珠單抗由于其胎盤轉(zhuǎn)移和哺乳期應(yīng)用的優(yōu)異表現(xiàn),目前是整個懷孕期和哺乳期均可應(yīng)用的TNF-α抑制劑[21-22,41]。在應(yīng)用bDMARDs和tsDMARDs治療前和治療中,要密切關(guān)注患者感染、腫瘤發(fā)生情況和肝腎功能、心功能,做到定期監(jiān)測,安全用藥。

        風(fēng)濕病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,目前治療仍主要以減輕疼痛、控制風(fēng)濕及類風(fēng)濕癥狀為主。但以拮抗TNF-α、對免疫細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性的單克隆抗體、抗CD20的單克隆抗體以及JAK抑制劑等抗風(fēng)濕藥物成為了新的研究熱點(diǎn),為發(fā)現(xiàn)既能增強(qiáng)療效又能降低毒性的治療風(fēng)濕病的藥物開辟了一條新道路。除了以上提到的生物藥物,其他基于蛋白質(zhì)的治療方法也處于不同臨床開發(fā)階段,包括p38絲裂原活化蛋白激酶、核轉(zhuǎn)錄因子-κB、TNF-α轉(zhuǎn)換酶等抑制劑。在未來,對風(fēng)濕病的發(fā)病機(jī)制新的認(rèn)識、新的檢測技術(shù)必定會促進(jìn)新的治療藥物不斷涌現(xiàn),風(fēng)濕病學(xué)展現(xiàn)出廣闊的發(fā)展前景。

        利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。

        猜你喜歡
        風(fēng)濕病臨床試驗(yàn)單抗
        Efficacy and safety of Revlimid combined with Rituximab in the treatment of follicular lymphoma: A meta-analysis
        風(fēng)濕病 你了解多少
        保健與生活(2021年8期)2021-04-19 00:08:04
        抗疫中第一個獲批臨床試驗(yàn)的中藥——說說化濕敗毒方
        司庫奇尤單抗注射液
        風(fēng)濕病能徹底治愈嗎?
        保健文匯(2020年4期)2020-08-22 02:48:44
        藏醫(yī)風(fēng)濕病護(hù)理概述
        使用抗CD41單抗制備ITP小鼠的研究
        中醫(yī)風(fēng)濕病科臨床實(shí)習(xí)帶教體會
        西妥昔單抗聯(lián)合NP方案治療晚期NSCLC的療效觀察
        腫瘤治療藥物Tosedostat的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)束
        国产女人的高潮国语对白| 一区二区三区国产天堂| 麻豆最新国产av原创| 亚洲中文字幕无码av| 中文字幕无码无码专区| 中国精品久久久久国产| 久久精品国产亚洲av一般男女| 久人人爽人人爽人人片av| 最新亚洲精品国偷自产在线 | 日韩精品自拍一区二区| 美女国产毛片a区内射| 国产午夜精品理论片| 国产免费一级在线观看| 在线观看人成网站深夜免费| 美腿丝袜在线一区二区| 大陆极品少妇内射aaaaaa| 夜夜被公侵犯的美人妻| 精品自拍偷拍一区二区三区| 手机看片自拍偷拍福利| 东北妇女xx做爰视频| 精品一精品国产一级毛片| 人妻露脸国语对白字幕| 午夜影视免费| 1000部夫妻午夜免费| 国产品精品久久久久中文| 国产毛片精品av一区二区| 国产69精品久久久久app下载| 亚洲女人被黑人巨大进入| 亚洲红杏AV无码专区首页| 国产影片一区二区三区| 插b内射18免费视频| 日本韩国一区二区三区| 成人av一区二区亚洲精| 亚洲欧洲国产码专区在线观看| 亚洲av无码成人黄网站在线观看| 国产成人精品蜜芽视频| 久久一道精品一区三区| 中文字字幕在线精品乱码| 亚洲免费一区二区三区视频| 国产三级国产精品国产专播| 又粗又黄又猛又爽大片免费|