林晨，侯歡，彭鋮，閆珊樂，陳蓉

(1.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，蘇州 215031；2.蘇州工業(yè)園區(qū)食品藥品安全稽查大隊(duì)，蘇州 215028；3.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，蘇州 215006；4.蘇州大學(xué)附屬獨(dú)墅湖醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，蘇州 215008)

風(fēng)濕性疾病的主要特征是炎癥和(或)組織退化，主要包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)、干燥綜合征、強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)、血管炎、骨關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、系統(tǒng)性硬化癥、銀屑病關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng)等[1]。SLE、RA、干燥綜合征的全球患病率分別為每10萬人0～241例[2]、每10萬人460例[3]、每10萬人60.82例[4]。該類疾病既可以是局部病理損傷，也可以是全身性疾病，可引發(fā)患者肉體痛苦，也可導(dǎo)致患者生活能力喪失、殘疾，重者可致死亡。筆者在本文綜述近年來用于治療風(fēng)濕病的生物類改善病情抗風(fēng)濕藥(biological disease-modifying anti-rheumatic drugs，bDMARDs)和靶向合成改善病情抗風(fēng)濕藥(targeted synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs，tsDMARDs)研究進(jìn)展，以期為藥物治療風(fēng)濕病提供參考和依據(jù)。

1 風(fēng)濕病藥物治療現(xiàn)狀

目前治療風(fēng)濕病的藥物多以控制炎癥進(jìn)展、減輕炎癥損傷，進(jìn)而提高各類患者生活質(zhì)量為目的。臨床用于治療風(fēng)濕病的藥物有非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)、糖皮質(zhì)激素、常規(guī)合成的改善病情抗風(fēng)濕藥物(conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs，csDMARDs)和植物藥，這些藥物是風(fēng)濕病治療的有力武器，但隨著其廣泛應(yīng)用，不良反應(yīng)也日漸顯露。如非選擇性NSAIDs可能導(dǎo)致胃腸道損傷，選擇性或非選擇性環(huán)氧化酶2抑制劑都可能導(dǎo)致嚴(yán)重心血管不良事件；糖皮質(zhì)激素易導(dǎo)致感染、骨質(zhì)疏松、糖尿病和心血管事件等不良反應(yīng)，其風(fēng)險與劑量和療程相關(guān)；甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)作為RA治療錨定藥，在使用過程中易出現(xiàn)肺損害，其不良反應(yīng)還包括胃腸道損害、肝功能損害和骨髓抑制等。同時，在應(yīng)用現(xiàn)有的常用藥物治療后，仍有部分風(fēng)濕病患者無法達(dá)到臨床緩解，甚至無法達(dá)到臨床應(yīng)答。在這種情境下，bDMARDs和tsDMARDs應(yīng)運(yùn)而生，其靶點(diǎn)多樣，機(jī)制各不相同，為治療不達(dá)標(biāo)的患者提供了更多選擇。

2 bDMARDs的分類、作用機(jī)制及特點(diǎn)

bDMARDs主要靶向關(guān)鍵炎癥細(xì)胞因子或細(xì)胞表面分子發(fā)揮治療作用，如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素1(IL-1)、IL-6、IL-17、IL-23、B細(xì)胞表面分子、干擾素(interferon，IFN)等。國內(nèi)外已上市的bDMARDs具體分類見表1。

表1 國內(nèi)外已上市的bDMARDs分類

2.1TNF-α抑制劑 TNF-α在體內(nèi)以兩種形式存在，分別是跨膜型TNF(transmembrane TNF，tmTNF)和分泌型TNF(secreted TNF，sTNF)，是治療RA、AS等常見風(fēng)濕病的首個及重要靶點(diǎn)[5]。TNF-α抑制劑在風(fēng)濕領(lǐng)域的成功，引發(fā)了國內(nèi)外生物制藥公司對于其生物類似物的研發(fā)熱潮。目前，TNF-α抑制劑分為融合蛋白類和單抗類。融合蛋白類TNF-α抑制劑可特異性雙靶點(diǎn)結(jié)合sTNF和淋巴毒素α，較少結(jié)合tmTNF，高靶向性抑制TNF受體1(TNFR1)，保留TNF受體2(TNFR2)的抗炎和組織保護(hù)特性的生理通路。融合蛋白類TNF-α抑制劑，不產(chǎn)生中和抗體，長期治療血藥濃度不會降低，患者不會產(chǎn)生耐藥性[6]，目前有依那西普(etanercept)上市；單抗類TNF-α抑制劑結(jié)合sTNF和tmTNF，同時阻斷TNFR1和TNFR2通路[5]，目前有英夫利昔單抗(infliximab)、阿達(dá)木單抗(adalimumab)、戈利木單抗(golimumab)和培塞利珠單抗(certolizumab)上市。

依那西普是首個經(jīng)美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)的TNF-α抑制劑。研究顯示，依那西普與英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗相比，感染結(jié)核風(fēng)險最低，淋巴瘤發(fā)生率最低[7-8]，這可能是由于依那西普特異性結(jié)合的淋巴毒素-α在控制潛伏性結(jié)核病感染方面有一定作用，而阿達(dá)木單抗的二價性會特異性誘導(dǎo)TGF-β1依賴性結(jié)核分枝桿菌復(fù)蘇[9]。

英夫利昔單抗于1998年經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于聯(lián)合MTX治療MTX單藥應(yīng)答不佳的RA患者。研究發(fā)現(xiàn)，不論劑量大小，英夫利昔單抗聯(lián)合MTX治療RA時嚴(yán)重感染概率均高于單用MTX，且結(jié)核病發(fā)作概率大大增加，因此建議開始治療之前對潛伏性結(jié)核感染進(jìn)行排查[10]。

阿達(dá)木單抗是目前批準(zhǔn)適應(yīng)證最廣泛的TNF-α抑制劑。研究顯示，與依那西普和英夫利西單抗相比，所有的觀察指標(biāo)均顯示阿達(dá)木單抗效果更優(yōu)[11]。阿達(dá)木單抗40 mg劑量組聯(lián)合MTX時發(fā)生嚴(yán)重感染的概率明顯高于單用MTX，但阿達(dá)木單抗20 mg聯(lián)合MTX時發(fā)生嚴(yán)重感染的概率并無明顯增高[12]。因此，在開始治療之前，醫(yī)師要根據(jù)患者情況個體化制定用藥方案，做好排查以避免發(fā)生不必要的感染。

戈利木單抗是一種完全人源化的抗TNF-α單克隆抗體。相比于其他TNF-α抑制劑，戈利木單抗僅需每月一次皮下注射給藥。療效和安全性研究結(jié)果顯示，該藥能有效控制病情，改善患者睡眠障礙。一項(xiàng)為期5年的III期臨床試驗(yàn)表明，其嚴(yán)重感染、機(jī)會性感染的發(fā)生率與安慰劑組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且不良反應(yīng)發(fā)生率未隨時間延長而增加[13]。

培塞利珠單抗，曾用名賽妥珠單抗，是一種聚乙二醇化的可結(jié)晶片段(fragment crystallizable，F(xiàn)c)TNF-α抑制劑。國外有研究表明，該藥聯(lián)合MTX和單用MTX相比，感染風(fēng)險未見明顯增加。但Meta分析表明，培塞利珠單抗嚴(yán)重感染發(fā)生率高于戈利木單抗[14]。應(yīng)用培塞利珠單抗注射液未發(fā)現(xiàn)存在致畸作用，發(fā)生流產(chǎn)、死胎等風(fēng)險與一般人群無明顯差異，成熟母乳中的培塞利珠單抗?jié)舛冗h(yuǎn)低于標(biāo)準(zhǔn)限度，影響嬰兒健康的可能性極低[15]。目前已上市的bDMARDs中，培塞利珠單抗注射液是唯一說明書上注明“如有臨床需要，整個懷孕期和哺乳期均可應(yīng)用”的TNF-α抑制劑。

以上5種TNF-α抑制劑在妊娠等級分類中均屬B類，接受了TNF-α抑制劑治療的妊娠婦女胎兒患先天性畸形和流產(chǎn)的風(fēng)險未見增加[16]。但對于病情嚴(yán)重或已用大量免疫抑制劑的患者，從孕婦生命健康和優(yōu)生優(yōu)育角度考慮，宜及時終止妊娠。

2.2IL及其受體抑制劑 IL是指在白細(xì)胞或免疫細(xì)胞間相互作用的淋巴因子，目前臨床應(yīng)用及在研的靶點(diǎn)主要包括IL-1、IL-6、IL-12、IL-17、IL-23及其受體等。IL抑制劑被稱為第二代風(fēng)濕免疫抑制劑，其通過抑制多種信號級聯(lián)，抑制風(fēng)濕病的發(fā)生發(fā)展，對TNF-α抑制劑耐受的人群療效明顯。

2.2.1IL-6及其受體抑制劑 靶向IL-6的藥物有sirukumab，靶向IL-6受體(IL-6R)的藥物主要有托珠單抗(tocilizumab)和薩瑞魯單抗(sarilumab)。

托珠單抗是一種重組人源化抗IL-6R單克隆抗體，使用時需對患者進(jìn)行肝功能監(jiān)測，且托珠單抗聯(lián)合組感染發(fā)生率高于對照組。目前，在臨床試驗(yàn)中指導(dǎo)RA患者進(jìn)行糖皮質(zhì)激素減量的證據(jù)仍較缺乏，僅一項(xiàng)全球多中心研究顯示，托珠單抗有助于糖皮質(zhì)激素的減量和停用[17]。

薩瑞魯單抗是一種全人源單抗，可有效阻斷IL-6信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的順式和反式激活，進(jìn)而中斷炎癥信號級聯(lián)。Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，薩瑞魯單抗對IL-6R的親和力是托珠單抗的20倍，在降低疾病活動度和改善機(jī)體功能方面療效顯著優(yōu)于阿達(dá)木單抗[18]。在擴(kuò)大試驗(yàn)研究項(xiàng)目中，在7年隨訪期內(nèi)患者的關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)損傷程度和影像學(xué)進(jìn)展仍在持續(xù)改善，說明薩瑞魯單抗對RA有持續(xù)療效[19]。在不良反應(yīng)方面，薩瑞魯單抗的Ⅰ至Ⅲ期臨床試驗(yàn)均無肺結(jié)核、淋巴瘤等發(fā)生。

當(dāng)前階段正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的IL-6或IL-6R抑制劑(生物類似藥)包括clazakizumab(已完成Ⅱ期臨床試驗(yàn))、olokizumab(Ⅲ期臨床試驗(yàn))、vobarilizumab(已完成Ⅱ期臨床試驗(yàn))、sirukumab(已完成Ⅲ期臨床試驗(yàn))及FB704A(已完成Ⅰ期臨床試驗(yàn))。

2.2.2IL-1受體抑制劑 阿那白滯素(anakinra)是一種重組單克隆抗體，該藥通過與IL-1受體競爭性結(jié)合，阻止IL-1在組織器官中的活性，其在國外獲批治療RA、全身性青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、成人斯蒂爾病。糖皮質(zhì)激素是治療成人斯蒂爾病的一線藥物，阿那白滯素可替代糖皮質(zhì)激素用于該病的一線治療。Meta分析顯示，阿那白滯素的有效性和安全性不及依那西普，其不良反應(yīng)導(dǎo)致RA患者失訪數(shù)量相對較多，且其治療成人斯蒂爾病的有效率顯著高于治療全身性青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的機(jī)制目前尚不清楚[20]。

2.2.3其他IL抑制劑 司庫奇尤單抗(secukinumab)特異性阻斷IL-17A，多層面調(diào)控AS病理進(jìn)程，抑制炎癥，5年內(nèi)近80%患者的癥狀和體征得到持續(xù)緩解，抑制新骨形成并延緩結(jié)構(gòu)性損傷進(jìn)展，有助于AS達(dá)標(biāo)治療。IL-17A抑制劑不會增加結(jié)核及乙型病毒性肝炎發(fā)生風(fēng)險[21]，若患者結(jié)核檢測陽性，適應(yīng)證相符合時，可優(yōu)先考慮使用司庫奇尤單抗。

烏司奴單抗(ustekinumab)是以IL-12和IL-23的p40蛋白為靶點(diǎn)的單克隆抗體。真實(shí)世界研究表明，烏司奴單抗治療可能使高心血管風(fēng)險患者在治療初期發(fā)生急性冠脈綜合征和卒中，其機(jī)制可能與抗IL-12/23的p40抗體起始后通過抑制輔助性T細(xì)胞亞型和動脈粥樣硬化斑塊失穩(wěn)相關(guān)[22]。目前，國內(nèi)華東醫(yī)藥股份有限公司的生物類似藥(HDM3001)已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

2.3抗B細(xì)胞表面分子制劑 B細(xì)胞異常激活，可結(jié)合、攝入并處理抗原，再呈遞給T細(xì)胞，或者與軟骨表面免疫復(fù)合物結(jié)合，激活補(bǔ)體，引發(fā)免疫反應(yīng)。聚類分化群20(cluster of differentiation 20，CD20)由成熟B淋巴細(xì)胞表面表達(dá)。B淋巴細(xì)胞刺激因子蛋白(B lymphocyte stimulating factor，BLyS)和增殖誘導(dǎo)配體(a proliferation inducing ligand，APRIL)是B細(xì)胞分化成熟的關(guān)鍵因子。目前，抗B細(xì)胞表面分子制劑主要分為抗CD20單抗、靶向BlyS單抗和靶向BLyS/APRIL融合蛋白藥物。

抗CD20單抗與CD20特異性結(jié)合，通過補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性和抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性，誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡；靶向BlyS單抗則通過減少B細(xì)胞從未成熟向成熟轉(zhuǎn)化發(fā)揮作用，而針對雙靶點(diǎn)BLyS/APRIL的融合蛋白藥物，不僅抑制B細(xì)胞成熟轉(zhuǎn)化，也抑制成熟B細(xì)胞向漿細(xì)胞轉(zhuǎn)化，促進(jìn)漿細(xì)胞凋亡。

2.3.1抗CD20單抗 利妥昔單抗(rituximab)目前在風(fēng)濕病中不僅用于治療RA，還用于治療系統(tǒng)性硬化癥、干燥綜合征和SLE患者嚴(yán)重器官受累。在RA患者中，利妥昔單抗治療與非利妥昔單抗治療相比沒有額外感染風(fēng)險[23]。但有研究顯示，RA患者在關(guān)節(jié)置換術(shù)后感染風(fēng)險增加，其中利妥昔單抗發(fā)生感染的風(fēng)險大于使用阿達(dá)木單抗和阿巴西普[24]。在腫瘤發(fā)生方面，利妥昔單抗與TNF-α抑制劑、托珠單抗、阿巴西普的總體癌癥風(fēng)險差異無統(tǒng)計學(xué)意義[25]。同樣，來自英國的一項(xiàng)回顧性研究顯示，接受利妥昔單抗和既往惡性腫瘤史的RA患者并未增加發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng)險[26]。

2.3.2靶向BlyS的單抗 貝利尤單抗(belimumab)是針對可溶性人BLyS的特異性人IgG1單克隆抗體，可阻斷可溶性BlyS與其B細(xì)胞上的受體結(jié)合發(fā)揮作用，抑制B細(xì)胞分化為產(chǎn)免疫球蛋白的漿細(xì)胞。作為FDA近60年來唯一批準(zhǔn)SLE適應(yīng)證的bDMARDs，其需要在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行添加治療，只能隨著治療的進(jìn)行逐步助力減停糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，其在輕中度活動度SLE患者的治療中表現(xiàn)比較優(yōu)異，在狼瘡危象或者重癥狼瘡性腎炎治療上的表現(xiàn)不如利妥昔單抗[27]。

2.3.3靶向BLyS/APRIL的融合蛋白藥物 泰它西普是首個用于治療SLE的雙靶標(biāo)bDMARDs，于2021年3月12日在國內(nèi)獲批，是我國自主研發(fā)的生物Ⅰ類新藥。泰它西普為BLyS受體胞外特定可溶性部分與人IgG1的Fc部分構(gòu)建形成的融合蛋白，可結(jié)合BLyS和APRIL，阻止其與B細(xì)胞膜受體之間的相互作用，阻斷B淋巴細(xì)胞增生和T淋巴細(xì)胞成熟。泰它西普在國內(nèi)由于其優(yōu)異的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果已達(dá)成條件上市[28]，其治療SLE的Ⅲ期臨床試驗(yàn)現(xiàn)已完成受試者招募，試驗(yàn)數(shù)據(jù)待發(fā)表。

2.4T細(xì)胞共刺激阻滯劑 阿巴西普(abatacept)是共刺激阻斷劑的第一個藥物。與其他bDMARDs相比，共刺激阻斷劑在炎癥級聯(lián)反應(yīng)的上游發(fā)揮其功能。阿巴西普與MTX聯(lián)用可提高臨床療效，且阿巴西普對抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陽性的RA患者療效更佳。薈萃分析顯示，與安慰劑相比，阿巴西普不增加RA患者嚴(yán)重感染的風(fēng)險，尤其是不增加結(jié)核感染的風(fēng)險[29]。

2.5其他 目前還有許多bDMARDs正在臨床觀察中，例如重組巨噬細(xì)胞粒細(xì)胞集落刺激因子及其受體抑制劑，主要有mavrilimumab(CAM-3001)、otilimab(GSK3196165、MOR103)、gimsilumab(MORAb-022)、namilumab(AMG203)和lenzilumab，其中otilimab已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)；人源化抗IFN單抗anifrolumab，在其ⅡB期臨床試驗(yàn)中，對于中重度SLE患者，anifrolumab在多個臨床終點(diǎn)均顯著降低了疾病活動度[30]。在Ⅲ期臨床試驗(yàn)TULIP-1中，anifrolumab未達(dá)到主要終點(diǎn)。但在隨后的Ⅲ期臨床試驗(yàn)TULIP-2[31]中，經(jīng)anifrolumab治療的SLE患者綜合狼瘡評估緩解率顯著高于安慰藥組，達(dá)到了主要終點(diǎn)。以IFN為SLE新型治療靶點(diǎn)具有潛力，目前相關(guān)臨床研究正在進(jìn)行；破骨細(xì)胞分化因子抑制劑地諾單抗(denosumab)，通過結(jié)合并抑制核因子κB配體的受體活化，阻斷破骨細(xì)胞的分化成熟，抑制骨吸收目前正在進(jìn)行RA適應(yīng)證的Ⅲ期臨床試驗(yàn)；CC-220可結(jié)合E3泛素連接酶復(fù)合物中的關(guān)鍵成員cereblon，降解與SLE相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子水平，目前Ⅱa期臨床試驗(yàn)已完成[32]；重組人CD22單克隆抗體SM03，目前正在進(jìn)行RA的Ⅲ期臨床試驗(yàn)患者招募；布魯頓酪氨酸蛋白激酶抑制劑SHR1459，通過選擇性抑制布魯頓酪氨酸蛋白激酶，進(jìn)而抑制轉(zhuǎn)錄因子活化，減少炎癥因子釋放，緩解RA，目前處于Ⅰ期臨床試驗(yàn)患者招募中。

3 tsDMARDs的分類、作用機(jī)制與特點(diǎn)

tsDMARDs主要靶向Janus激酶(Janus-activated kinase，JAK)信號通路。JAK是細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶家族，是大部分細(xì)胞因子所依賴的信號傳導(dǎo)通路，由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2組成。JAK1、JAK3更多地負(fù)責(zé)免疫調(diào)節(jié)，而JAK2則主要與紅細(xì)胞和血小板的生成相關(guān)。第一代JAK抑制劑包括托法替布(tofacitib)、巴瑞替尼(baricitinib)，第二代JAK抑制劑目前包括烏帕替尼(upadacitinib)、佩非替尼(peficitinib)、非戈替尼(filgotinib)、德克替尼(decernotinib，Ⅱ期臨床試驗(yàn)已完成)和杰克替尼(我國自行研發(fā)的Ⅰ類新藥，Ⅱ期臨床試驗(yàn)中)，第二代JAK抑制劑可以選擇性抑制JAK家族成員，從而實(shí)現(xiàn)在抑制特定與疾病相關(guān)信號通路的同時，維持其他細(xì)胞因子功能不受影響。目前已上市的5種JAK抑制劑，作為單一療法其均是活動性RA的有效干預(yù)措施，且JAK抑制劑為口服用藥，較生物藥使用更方便。

3.1第一代JAK抑制劑 托法替布是第一個小分子JAK抑制劑，可抑制JAK1和JAK3。托法替布最常見的不良反應(yīng)為鼻咽炎和上呼吸道感染，而最常見的機(jī)會性感染是結(jié)核，但在結(jié)核低流行地區(qū)，結(jié)核的發(fā)生率較低[33]。多個研究證實(shí)，與一般人群相比，托法替布治療并不會增加腫瘤發(fā)生的風(fēng)險[34]。

巴瑞替尼是選擇性JAK1/2抑制劑。與阿達(dá)木單抗、csDMARDs相比，巴瑞替尼在作為單一療法治療RA的有效性方面更具優(yōu)勢，但其不良反應(yīng)包括感染和高膽固醇血癥需引起臨床重視。特別是，巴瑞替尼可能增加血栓(深靜脈血栓形成和肺栓塞)的風(fēng)險[35]，導(dǎo)致死亡，患者若出現(xiàn)腿部腫脹或呼吸困難，應(yīng)立即就醫(yī)。

3.2第二代JAK抑制劑 烏帕替尼是通過利用JAK1和JAK2活性位點(diǎn)以外非保守結(jié)構(gòu)域的差異，從而成為JAK1選擇性抑制劑，減少與JAK2和JAK3相關(guān)的貧血等不良反應(yīng)。最常見的不良反應(yīng)主要為感染、血清轉(zhuǎn)氨酶和血脂水平增加。

非戈替尼和佩非替尼均是在日本上市的JAK抑制劑，被批準(zhǔn)用于治療對傳統(tǒng)療法反應(yīng)不佳或不耐受的RA成年患者。非戈替尼為JAK1選擇性抑制劑，后者為JAK3選擇性抑制劑。由于非戈替尼的靶向抑制JAK1，其貧血和血栓風(fēng)險大大降低，使其具有更好的療效和安全性。佩非替尼的臨床試驗(yàn)證實(shí)其單用或與其他藥物聯(lián)用均能有效緩解RA且有良好的耐受性?；颊叻门宸翘婺岷蟪霈F(xiàn)感染的概率增加，很可能是由于其對JAK家族其他成員抑制所致[36]。

托法替布、巴瑞替尼和烏帕替尼均會導(dǎo)致帶狀皰疹發(fā)生率增加，薈萃分析顯示，巴瑞替尼嚴(yán)重感染和帶狀皰疹發(fā)生率最高，其次為烏帕替尼、托法替布[37]；但有另一篇薈萃分析顯示，感染風(fēng)險最高的是托法替布，其次是烏帕替尼、巴瑞替尼，其差異均無統(tǒng)計學(xué)意義[38]。以上結(jié)論都是基于短期臨床試驗(yàn)得出，需要更多的頭對頭研究和真實(shí)世界證據(jù)來確定他們的長期療效與安全性。

4 總結(jié)與展望

bDMARDs與tsDMARDs目前已成為治療風(fēng)濕病的有力武器，其有效性在臨床試驗(yàn)以及真實(shí)世界中得到認(rèn)可，但在用藥時要嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，用藥前和用藥過程中做好監(jiān)測，保證用藥安全。對于感染風(fēng)險高的風(fēng)濕病患者，推薦使用依那西普或阿巴西普作為一線選擇[7-8]。當(dāng)患者使用TNF-α抑制劑治療無應(yīng)答且存在結(jié)核感染再激活的風(fēng)險，建議考慮換用依那西普而不是其他TNF-α抑制劑[9]。在人類免疫缺陷病毒(HIV)陽性患者，如果HIV感染得到控制并使用高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，則可考慮使用TNF-α抑制劑[39-40]。使用JAK抑制劑時，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注患者帶狀皰疹再激活[37-38]。對于既往有惡性腫瘤病史和或癌前病變史的患者，建議將利妥昔單抗作為一線治療[40]。在心血管安全方面，使用TNF-α抑制劑的患者，有心功能不全患者可行超聲心動圖和心電圖篩查[40]。對于妊娠患者，TNF-α抑制劑、利妥昔單抗和阿那白滯素被認(rèn)為相對安全，其中培塞利珠單抗由于其胎盤轉(zhuǎn)移和哺乳期應(yīng)用的優(yōu)異表現(xiàn)，目前是整個懷孕期和哺乳期均可應(yīng)用的TNF-α抑制劑[21-22，41]。在應(yīng)用bDMARDs和tsDMARDs治療前和治療中，要密切關(guān)注患者感染、腫瘤發(fā)生情況和肝腎功能、心功能，做到定期監(jiān)測，安全用藥。

風(fēng)濕病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前治療仍主要以減輕疼痛、控制風(fēng)濕及類風(fēng)濕癥狀為主。但以拮抗TNF-α、對免疫細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性的單克隆抗體、抗CD20的單克隆抗體以及JAK抑制劑等抗風(fēng)濕藥物成為了新的研究熱點(diǎn)，為發(fā)現(xiàn)既能增強(qiáng)療效又能降低毒性的治療風(fēng)濕病的藥物開辟了一條新道路。除了以上提到的生物藥物，其他基于蛋白質(zhì)的治療方法也處于不同臨床開發(fā)階段，包括p38絲裂原活化蛋白激酶、核轉(zhuǎn)錄因子-κB、TNF-α轉(zhuǎn)換酶等抑制劑。在未來，對風(fēng)濕病的發(fā)病機(jī)制新的認(rèn)識、新的檢測技術(shù)必定會促進(jìn)新的治療藥物不斷涌現(xiàn)，風(fēng)濕病學(xué)展現(xiàn)出廣闊的發(fā)展前景。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。