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        磷酸二酯酶5基因多態(tài)性與陰莖勃起功能障礙的相關(guān)性研究

        2022-08-12 10:11:18彭輝賁亮亮王健
        臨床外科雜志 2022年7期
        關(guān)鍵詞:陰莖多態(tài)性基因型

        彭輝 賁亮亮 王健

        勃起功能障礙(erectile dysfunction,ED)指陰莖勃起程度無法達(dá)到或維持滿意性生活的狀態(tài),ED患病率為28.3%,其中年齡>40歲的人群患病率達(dá)40.2%[1-3]。有研究表明,磷酸二酯酶5(phosphodiesterase 5,PDE5)在ED病程中發(fā)揮著重要作用,PDE5抑制劑可減少環(huán)磷酸鳥苷(cyclic guanosine monophosphate,cGMP)水解并延長陰莖血管和海綿體平滑肌舒張時(shí)間,從而有效維持陰莖勃起狀態(tài)[4-6]。以西地那非為代表的PDE5抑制劑治療ED具有良好效果,但也有部分病人反應(yīng)欠佳,原因可能為PDE5編碼基因多態(tài)性所致[7]。Marchal-Escalona等[8]研究顯示,PDE5基因rs3806808多態(tài)性是影響西地那非療效的重要因素。本研究對PDE5基因多態(tài)性與ED發(fā)病和治療的關(guān)系進(jìn)行分析?,F(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

        對象與方法

        一、對象

        2015年1月~2020年12月我院收治的ED病人107例,年齡23~65歲,平均年齡(37.09±6.82)歲,體質(zhì)量指數(shù)(BMI)18.4~35.1 kg/m2,平均(24.71±3.54)kg/m2,ED病程6個(gè)月~13年,平均病程(5.27±1.65)年,ED輕度49例,中度31例,重度27例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合ED相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[9];(2)年齡18~65歲;(3)病程≥6個(gè)月,勃起功能國際指數(shù)5(IIEF-5)評分<22分且勃起硬度評分(EHS)評分≤3級;(4)有固定性伴侶和規(guī)律性生活。排除標(biāo)準(zhǔn):合并生殖器外傷、感染或性傳播疾??;生殖器發(fā)育不良、畸形或外傷病史;已明確為神經(jīng)、血管或藥物等因素所致ED;合并嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病;合并盆腔手術(shù)或放療病史;合并陰莖假體植入或此前1個(gè)月內(nèi)曾服用PDE5抑制劑;合并精神疾病或神經(jīng)功能損害。我院同期健康體檢男性102例作為對照組,年齡18~65歲,平均年齡(35.97±6.48)歲,BMI (19.3~34.6 )kg/m2,平均(24.38±3.29)kg/m2。兩組基本資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),本研究內(nèi)容符合《赫爾辛基宣言》相關(guān)要求且已獲得兩組研究對象知情同意。

        二、方法

        采集兩組外周靜脈血3 ml于EDTA抗凝管中,搖勻后以3 000 r/min離心15分鐘,取上清-20 ℃保存?zhèn)溆?,采用ELISA法檢測環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)水平,采用硝酸還原酶法檢測NO水平。將剩余血液標(biāo)本采用全血基因組DNA提取試劑盒提取DNA并進(jìn)行純化,然后采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR法檢測目標(biāo)基因PDE5 rs3806808位點(diǎn)和rs12646525位點(diǎn)多態(tài)性。將產(chǎn)物采用Bshl236 I限制性內(nèi)切酶溫育24小時(shí),然后采用2%瓊脂凝膠電泳以120 V分離40分鐘,紫外線下觀察酶切產(chǎn)物和DNA片段長度并攝影。

        三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

        結(jié)果

        1.兩組PDE5基因rs3806808和rs12646525位點(diǎn)H-W平衡檢驗(yàn):ED組和對照組PDE5基因rs3806808和rs12646525位點(diǎn)基因型分布均滿足H-W平衡定律(P>0.05)。見表1。

        表1 兩組PDE5基因rs3806808和rs12646525位點(diǎn)H-W平衡檢驗(yàn)

        2兩組PDE5基因rs3806808和rs12646525位點(diǎn)多態(tài)性分析:ED組rs3806808位點(diǎn)T等位基因和TT基因型占比均低于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

        表2 兩組PDE5基因rs3806808和rs12646525位點(diǎn)多態(tài)性分析

        3.不同PDE5基因rs3806808基因型病人ED嚴(yán)重程度比較:不同PDE5 rs3806808基因型病人ED嚴(yán)重程度比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),TG型和GG型重度病人占比低于TT型,輕、中度病人占比高于TT型,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

        表3 不同PDE5基因rs3806808基因型病人ED嚴(yán)重程度比較(例,%)

        4.不同PDE5基因rs3806808基因型病人cGMP和IIEF-5評分比較:不同PDE5 rs3806808基因型病人血清NO水平無明顯差異(P>0.05),TG型和GG型血清cGMP水平低于TT組,IIEF-5評分高于TT型,且GG型血清cGMP水平低于TG型,IIEF-5評分高于TG型,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

        表4 不同PDE5基因rs3806808基因型病人cGMP和IIEF-5評分比較

        5.ED病人IIEF-5評分的線性回歸分析:多元線性回歸分析結(jié)果顯示,血清NO和PDE5 rs3806808基因型為ED病人IIEF-5評分重要影響因素(P<0.05)。見表5。

        表5 ED病人IIEF-5評分的線性回歸分析

        討論

        ED發(fā)病與血管病變、內(nèi)分泌紊亂及心理障礙等多種因素有關(guān),其發(fā)病率呈上升趨勢,同時(shí)還可能是高血壓、糖尿病或心腦血管疾病等疾病首發(fā)癥狀[10]。目前,常用治療方法包括口服藥物、心理和行為療法及外科手術(shù)等,其中以PDE5抑制劑應(yīng)用最為廣泛,但不同人群療效存在一定差異,且部分病人效果欠佳,其原因可能與PDE5基因多態(tài)性密切相關(guān)[11]。

        有研究表明,NO/cGMP是調(diào)節(jié)陰莖勃起的重要信號(hào)通路,正常情況下男性受到性刺激時(shí)副交感神經(jīng)興奮,刺激NO大量釋放并激活鳥苷酸環(huán)化酶,導(dǎo)致cGMP表達(dá)水平升高,進(jìn)而激活蛋白激酶K(PGK)并引起鈣活化maxi鉀離子通道等特異性底物發(fā)生磷酸化,降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度,促使肌球蛋白輕鏈去磷酸化并與肌動(dòng)蛋白分離,促進(jìn)陰莖海綿體平滑肌松弛和小動(dòng)脈舒張,同時(shí)海綿體張力增加,壓迫白膜下小靜脈血流量增加,導(dǎo)致靜脈回流減少,使陰莖充血發(fā)生勃起[12-14]。PDE5在調(diào)節(jié)cGMP代謝中發(fā)揮重要作用,可促進(jìn)cGMP水解并導(dǎo)致ED,其表達(dá)結(jié)構(gòu)和功能受基因多態(tài)性影響[15]。Ueda等[16]研究表明,西地那非治療犬肺動(dòng)脈高壓的臨床效果與PDE5A:E90K多態(tài)性密切相關(guān)。本研究對ED病人PDE5基因多態(tài)性進(jìn)行分析顯示,ED型和對照組PDE5基因rs3806808和rs12646525位點(diǎn)基因型分布均滿足H-W平衡定律,且ED組rs3806808位點(diǎn)T等位基因和TT基因型占比低于對照組,表明這兩個(gè)位點(diǎn)多態(tài)性頻率較高,與對照組比較,ED病人rs3806808位點(diǎn)T等位基因突變率較低。本研究結(jié)果還顯示,不同PDE5 rs3806808基因型病人ED嚴(yán)重程度差異顯著,TG型和GG型重度病人占比低于TT型,輕、中度病人占比高于TT型,提示ED病人rs3806808位點(diǎn)T等位基因突變者病變程度較輕。因此推測,PDE5基因rs3806808位點(diǎn)多態(tài)性可能與ED發(fā)病和進(jìn)展有關(guān)。

        NO/cGMP信號(hào)通路激活情況與ED存在密切聯(lián)系,NO和cGMP表達(dá)水平可直接影響陰莖勃起功能,Decaluwé等[17]建立小鼠模型進(jìn)行研究顯示,可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)是勃起生理中NO的唯一靶點(diǎn),其中sGCα1β1、sGCα2β1和sGCβ1ki/ki小鼠中觀察到顯著松弛,表明應(yīng)用sGC激活劑可能對治療ED具有積極作用。本研究結(jié)果顯示,不同PDE5 rs3806808基因型ED病人血清NO水平比較無明顯差異,可見雖然NO表達(dá)水平異常是ED發(fā)病重要機(jī)制,但該過程與PDE5 rs3806808多態(tài)性無明顯關(guān)系。既往研究表明,內(nèi)源性信使分子NO廣泛分布于神經(jīng)系統(tǒng),ED病人除可通過神經(jīng)內(nèi)分泌因素直接導(dǎo)致NO合成障礙外,高血壓、糖尿病和高脂血癥等危險(xiǎn)因素還可引起血管內(nèi)皮損傷,產(chǎn)生過量超氧陰離子并與NO發(fā)生反應(yīng),造成NO消耗和減少[18]。同時(shí)本研究結(jié)果顯示,TG型和GG型血清cGMP水平均明顯低于TT型,且GG型血清cGMP水平明顯低于TG型,PDE5 rs3806808多態(tài)性對ED發(fā)生和進(jìn)展的影響可能主要通過影響cGMP表達(dá)水平來實(shí)現(xiàn)。既往研究表明,PDE5 rs3806808多態(tài)性位于AP1調(diào)節(jié)元件,T/G堿基置換可能影響基因編碼功能和蛋白表達(dá),因此突變型較野生型有利于降低PDE5對cGMP的水解作用,從而維持cGMP表達(dá)水平,對降低ED發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重程度具有積極意義[8]。本研究以ED病人IIEF-5評分為因變量行多元線性回歸分析,結(jié)果顯示,NO和PDE5 rs3806808基因多態(tài)性為重要影響因素,可見NO和PDE5 rs3806808基因多態(tài)性與ED嚴(yán)重程度密切相關(guān),且兩者的作用機(jī)制具有獨(dú)立性,明確ED具體病因和機(jī)制并進(jìn)行針對性治療有利于提升療效,改善現(xiàn)階段PDE5抑制劑治療存在的局限性。本研究不足之處主要有兩點(diǎn):一是樣本量偏小,可能導(dǎo)致結(jié)果偏倚;二是未對不同PDE5 rs3806808基因型ED病人治療效果進(jìn)行隨訪和分析。

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