程娟 賀曉英 劉銘輝 韓守華 陳磊 劉光福 潘兆寶 嚴琨

分枝桿菌屬包括結(jié)核分枝桿菌復合群、麻風分枝桿菌復合群和非結(jié)核分枝桿菌(nontuberculous mycobacteria，NTM)，截至2021年底已經(jīng)報道的分枝桿菌具有有效公布和正確名稱的子分類群數(shù)高達194種(http://www.bacterio.net/mycobacterium.html)。蘇爾加分枝桿菌(Mycobacteriumszulgai)是一種罕見的分枝桿菌，在1972年首次被報道[1]，其分離頻率僅占所有NTM感染的0.2%[2]。該菌可導致肺部感染、淋巴結(jié)炎、皮膚及骨組織感染等，甚至導致播散性感染。肺部感染在臨床和影像學表現(xiàn)方面容易與活動性肺結(jié)核混淆[3]。目前，國外對該菌有少量的文獻記載，而在國內(nèi)僅在廣東[4-5]、北京[6]、重慶[7]等地區(qū)有少量菌株分離陽性的報道。本文通過介紹1例蘇爾加分枝桿菌肺部感染患者的診療過程，旨在提高臨床醫(yī)師對該病的認識，加深微生物檢驗人員對該菌細菌學特征的了解。

臨床資料

患者，男性，69歲。因“咳嗽、活動后憋氣10年，加重1個月”，于2021年11月1日入住山東省濰坊市第二人民醫(yī)院?；颊呖人?，活動后喘憋，無發(fā)熱，無胸痛、咯血，無惡心、嘔吐，無腹痛、腹瀉，院外未處理。既往史：50年前曾患肺膿腫，經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)。6年前曾診斷為雙肺繼發(fā)性肺結(jié)核/涂陰/初治、慢性阻塞性肺疾病急性加重、間質(zhì)性肺炎，在本院治療，出院后進行規(guī)范抗結(jié)核治療。無高血壓、糖尿病及心臟病史，婚育史、家族史無特殊。

入院查體：體溫37.0 ℃，脈搏90次/min，呼吸頻率22次/min，血壓121/85 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)?；颊呱裰厩逍?，精神欠佳，桶狀胸，左肺叩診呈濁音，呼吸音低，可聞及少許濕性啰音，無胸膜摩擦音。

輔助檢查：血氣分析：pH值7.45，二氧化碳分壓 35 mmHg(正常范圍：35～45 mmHg)，氧分壓73 mmHg(正常范圍：80～100 mmHg)，血氧飽和度95%(正常范圍：90%～100%)；血常規(guī)：白細胞計數(shù)6.17×109/L[正常范圍：(4.0～10.0)×109/L]，血紅蛋白125.00 g/L(正常范圍：120～165 g/L)，血小板計數(shù)233.00×109/L[正常范圍：(85～303)×109/L]，淋巴細胞百分數(shù)12.5%(正常范圍：20%～40%)，中性粒細胞百分數(shù)74.2%(正常范圍：50%～70%)，C反應蛋白49.71 mg/L(正常范圍：<10 mg/L)；降鈣素原0.053 ng/ml(正常范圍：<0.05 ng/ml)；血紅細胞沉降率64 mm/1 h(正常范圍：0～15 mm/1 h)；腫瘤標志物：神經(jīng)元特異性烯醇化酶31.44 ng/ml(正常范圍：0～20.3 ng/ml)，非小細胞癌胚抗原3.93 ng/ml(正常范圍：0～3.3 ng/ml)；血生化無明顯異常；抗SS-A抗體+++，抗Ro-52抗體+++，抗SS-B抗體+++，抗增殖細胞核抗原抗體+，抗核抗體ANA IgG型，抗核抗體核及胞漿顆粒型滴度1∶320(正常范圍：陰性)；抗酸桿菌涂片檢查2條/300視野，抗酸桿菌涂片+。胸部CT：雙肺上葉陳舊性肺結(jié)核，雙肺氣腫，雙肺下葉間質(zhì)纖維化；左肺下葉實變影、支氣管擴張影、空洞影等多種形態(tài)病變混合存在；左側(cè)胸腔積液(圖1～3)。

圖1～3 患者，男性，69歲。因“咳嗽、活動后憋氣10年，加重1個月”于2021年11月1日入院。圖1～3為患者2022年11月1日胸部CT掃描圖片，顯示雙肺上葉陳舊性肺結(jié)核，雙肺氣腫并雙肺下葉間質(zhì)纖維化，左肺下葉實變影、支氣管擴張影、空洞影多種形態(tài)病變混合存在；左側(cè)胸腔積液 圖4 本例患者蘇爾加分枝桿菌臨床分離株在羅氏培養(yǎng)基上生長的菌落形態(tài)

初步診斷：繼發(fā)性肺結(jié)核，雙肺，涂(陽)，培(未回)，復治；慢性阻塞性肺疾病急性加重；結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病。

患者痰抗酸染色陽性，基于本實驗室檢查方案進行痰普通細菌培養(yǎng)、真菌培養(yǎng)及分枝桿菌液體培養(yǎng)(BACTEC MGIT 960)、結(jié)核分枝桿菌實時熒光定量PCR、GeneXpert MTB/RIF等檢測，2021年11月11日進行支氣管鏡檢查，獲得支氣管肺泡灌洗液(BALF)，采用同樣的實驗室檢查方案。結(jié)果顯示，痰和BALF分枝桿菌液體培養(yǎng)均為陽性，形態(tài)為光滑黃色菌落(圖4)，其余實驗室檢查方案結(jié)果均為陰性，考慮為NTM感染。經(jīng)質(zhì)譜(MALDI-TOF MS)鑒定為蘇爾加分枝桿菌。根據(jù)《非結(jié)核分枝桿菌診斷與治療指南(2020年版)》[8]，診斷此例患者為NTM肺病。

隨后，采用微量肉湯稀釋法(圖5，試劑盒購自珠海市銀科醫(yī)學工程股份有限公司)進行藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)。結(jié)果如表1所示，該株蘇爾加分枝桿菌臨床分離株對對氨基水楊酸耐藥；由于試劑盒中4種藥物(左氧氟沙星、丙硫異煙胺、力克菲蒺、氯法齊明)的濃度范圍未覆蓋臨界值濃度范圍，因此對這4種藥物的敏感性無法判定；對其余11種藥物均敏感。

表1 本例患者蘇爾加分枝桿菌臨床分離株藥物敏感性試驗結(jié)果

根據(jù)藥敏試驗結(jié)果，調(diào)整治療方案為：異煙肼(口服，0.3 g/次，1次/d)、利福平(口服，0.45 g/次，1次/d)、乙胺丁醇(口服，0.75 g/次，1次/d)、阿米卡星(靜脈滴注，0.4 g/次，1次/d)、莫西沙星(靜脈滴注，0.4 g/次，1次/d)、阿奇霉素(口服，0.5 g/次，1次/d)、乙酰半胱氨酸(口服，0.6 g/次，2次/d)、鹽酸左沙丁胺醇(氧氣霧化吸入，0.63 mg/次，1次/8 h)、二羥丙茶堿(靜脈滴注，0.25 g/次，1次/d)、潑尼松(口服，5 mg/次，1次/d)。患者開始治療后4個月內(nèi)，抗酸染色和培養(yǎng)均為陰性，在整個治療過程中均維持陰性。2022年4月8日，患者胸部CT顯示左肺下葉炎癥好轉(zhuǎn)吸收(圖6～8)。

討 論

蘇爾加分枝桿菌生長緩慢，隸屬于非結(jié)核分枝桿菌Runyon分類的第Ⅱ組——暗產(chǎn)色菌，在羅氏培養(yǎng)基上生長2～4周可形成光滑或粗糙的黃色菌落。從環(huán)境中分離出該菌非常罕見，因此美國胸科協(xié)會及美國傳染病協(xié)會的相關(guān)指南提出，在臨床表現(xiàn)、影像學檢查結(jié)果符合的前提下，一次培養(yǎng)陽性即可診斷為該菌感染[10]。然而，來自荷蘭和韓國的兩項研究顯示，分離出該菌的患者符合診斷蘇爾加分枝桿菌肺病標準的比例分別為76%(21例樣本)[11]和43%(30例樣本)[12]，但兩項研究均存在樣本量過小的缺點。

NTM肺病臨床癥狀和體征與肺結(jié)核極其類似，全身中毒癥狀較肺結(jié)核輕[3]。臨床表現(xiàn)差異很大，多數(shù)呈慢性發(fā)展，可有咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、盜汗、低熱、乏力、消瘦等癥狀。本例患者存在NTM肺病相應的臨床表現(xiàn)，具有肺結(jié)核、慢性阻塞性肺疾病、間質(zhì)性肺炎等肺部基礎疾病，是NTM肺病的危險因素；同時胸部CT掃描顯示雙肺氣腫并雙肺下葉間質(zhì)纖維化，左肺下葉實變影、支氣管擴張影、空洞影多種形態(tài)病變混合存在；痰、BALF培養(yǎng)均為陽性，且質(zhì)譜鑒定為蘇爾加分枝桿菌，同時在羅氏培養(yǎng)基形成特征性菌落(圖4)，因此蘇爾加分枝桿菌感染診斷明確。

雖然國內(nèi)外的指南提供了常見NTM病的治療方案，但針對蘇爾加分枝桿菌的特異標準尚未確立。對蘇爾加分枝桿菌參考菌株的藥敏試驗表明，它很可能對抗結(jié)核藥物敏感[13]，本例患者的藥敏試驗結(jié)果與之相符，這與大多數(shù)NTM的藥敏試驗結(jié)果相反。由此可見，NTM的耐藥模式因菌種不同而差異巨大。并且，目前國內(nèi)已有對異煙肼、乙胺丁醇耐藥的臨床分離株報道[14]。因此，治療前進行藥敏試驗并根據(jù)試驗結(jié)果用藥非常重要。

對于蘇爾加分枝桿菌所致的肺部感染，通常建議采用3～4種抗結(jié)核藥物進行治療，如利福平、異煙肼和乙胺丁醇等藥物組成的聯(lián)合方案[10, 15]。治療的最佳持續(xù)時間尚未確定，一般在4～48個月[15]，有的觀點認為治療過程中連續(xù)12個月痰培養(yǎng)陰性即可結(jié)束治療[10]。如果經(jīng)過藥物治療后病情沒有改善，且病灶較為局限，可以考慮手術(shù)切除病變部分[15]。本例患者在開始治療后4個月內(nèi)，抗酸染色和培養(yǎng)均為陰性，并且在整個治療過程中保持陰性，同時CT掃描顯示左肺下葉炎癥好轉(zhuǎn)吸收，治療轉(zhuǎn)歸已達到細菌學陰轉(zhuǎn)。

本例患者的診治得益于多種實驗室檢測方法的聯(lián)合使用。在無菌種鑒定手段的前提下，特別對于存在肺結(jié)核病史的患者，當呼吸道標本抗酸染色為陽性，同時結(jié)核分枝桿菌的分子生物學檢測結(jié)果為陰性時，臨床應高度警惕為NTM病，這對確定疾病的治療方向，避免誤診誤治具有很大的幫助。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻程娟：數(shù)據(jù)分析、論文撰寫；賀曉英、劉銘輝、韓守華、陳磊：數(shù)據(jù)采集、論文修改、文獻檢索；劉光福、潘兆寶、嚴琨：工作指導、行政支持