酈源 郭茹茹 呂良敬

結(jié)締組織病(connective tissue disease, CTD)泛指一大類侵犯多系統(tǒng)疏松結(jié)締組織，從而引起自身機(jī)體器官功能紊亂的自身免疫性疾病。2021年WHO全球結(jié)核病報(bào)告顯示，2020年我國(guó)估算新發(fā)結(jié)核病患者84.2萬(wàn)例，年發(fā)病率約59/10萬(wàn)，居全球結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家第2位，造成巨大的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)[1]。結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis, MTB)感染人體后可表現(xiàn)為無(wú)癥狀的結(jié)核分枝桿菌潛伏感染(latent tuberculosis infection, LTBI)與活動(dòng)性結(jié)核病(active tuberculosis, ATB)兩種形式，5%～15%的LTBI在宿主免疫力低下等情況下可進(jìn)展為ATB[2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，CTD患者伴隨LTBI的比例高達(dá)20%～40%，發(fā)生ATB的比例在0.77%～30%不等，是正常人群的1.58到30倍[3-6]。CTD疾病活動(dòng)與結(jié)核分枝桿菌感染均可表現(xiàn)為不典型的發(fā)熱、乏力、消瘦，臨床上難以鑒別，且CTD合并結(jié)核病(CTD-TB)的相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查陽(yáng)性率低，故診療難度更大，預(yù)后更差。筆者對(duì)CTD-TB的流行狀況、危險(xiǎn)因素、臨床特點(diǎn)、篩查與治療進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期對(duì)高危CTD患者進(jìn)行篩查和防治，降低結(jié)核病發(fā)病率。

一、CTD-ATB的流行狀況

隨地區(qū)結(jié)核病負(fù)擔(dān)和篩查防治策略不同，CTD患者的結(jié)核病發(fā)病率存在差異，亞洲和南美洲發(fā)病率較高，我國(guó)CTD-ATB標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率為882/10萬(wàn)，約為正常人群的15倍[6]。CTD不同病種之間ATB的風(fēng)險(xiǎn)也有所區(qū)別，其中系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)、白塞病患者較高，而類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)、干燥綜合征患者較低[3-4, 6]。RA患者中結(jié)核病發(fā)病率最低很可能是因?yàn)樵絹碓蕉嗟腞A患者使用生物制劑前需要常規(guī)篩查L(zhǎng)TBI，必要時(shí)接受結(jié)核病預(yù)防性治療，從而大大降低了發(fā)病率[7]。盡管總體上CTD患者發(fā)生ATB在性別分布上沒有差異，但發(fā)生ATB的SLE患者大部分都是女性[3]，且SLE-ATB的病亡率高達(dá)31%[8]。臨床上要對(duì)原發(fā)疾病負(fù)擔(dān)較重的女性SLE患者加強(qiáng)關(guān)注。

二、CTD-TB的危險(xiǎn)因素

SLE是CTD中最為典型的病種，也是自身免疫病的原型，是ATB的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]。SLE患者中ATB發(fā)生率為1.3%～19.6%[3-4,6]，其易感性與該病累及全身多系統(tǒng)以及患者一般情況相對(duì)較差有關(guān)。SLE 患者體液免疫亢進(jìn)而細(xì)胞免疫低下，存在多種自身抗體、淋巴細(xì)胞異常激活和反應(yīng)、補(bǔ)體減少等，使MTB不能被迅速有效地局限和消滅。長(zhǎng)期糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid, GC)與免疫抑制劑(immunosuppressive agents, ISA)的使用進(jìn)一步降低機(jī)體免疫防御能力，增加了LTBI激活的風(fēng)險(xiǎn)。MTB細(xì)胞壁糖肽類與DNA相似性導(dǎo)致的分子擬態(tài)，也是SLE結(jié)核易感的原因之一[8]。最近Clayton等[9]發(fā)現(xiàn)48%的結(jié)核病差異表達(dá)基因特征與CTD相同，僅3.9%與其他細(xì)菌感染相同，并且結(jié)核病和CTD共同的35個(gè)基因在干擾素(interferon, IFN)信號(hào)通路中具有相同的調(diào)節(jié)方向，提示CTD的異常自身免疫過程潛在增加了結(jié)核病的易感性。

研究發(fā)現(xiàn)，貧血、淋巴細(xì)胞減少、維生素D缺乏、腎臟受累、低體質(zhì)量指數(shù)、間質(zhì)性肺病和惡性腫瘤都是CTD患者發(fā)生ATB的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4, 10-12]，且隨著貧血與維生素D 缺乏的程度加重結(jié)核病風(fēng)險(xiǎn)增高[13]。外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<1000/μl或CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)<200/μl不僅與SLE粟粒性結(jié)核病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，也與更高的結(jié)核性腦膜炎風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[14]。由于腎臟受累的CTD患者更積極地使用ISAs治療，且合并低蛋白血癥致抵抗力低下，因此患有慢性腎病、接受透析和腎移植的狼瘡患者患結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[10]。

CTD治療中常用的非甾體類抗炎藥對(duì)結(jié)核易感性沒有影響[10]，而長(zhǎng)期使用激素與CTD患者發(fā)生ATB顯著相關(guān)，GC日劑量低于5 mg相對(duì)安全[10, 15-16]，平均日劑量每增加10 mg與ATB不良預(yù)后有關(guān)[17]。一方面GC抑制單核細(xì)胞趨化性、巨噬細(xì)胞中吞噬體的成熟和一氧化氮的產(chǎn)生，干擾巨噬細(xì)胞對(duì)MTB的殺滅；另一方面，GC抑制纖維母細(xì)胞增長(zhǎng)及膠原纖維合成，導(dǎo)致休眠的MTB繁殖，推動(dòng)病灶擴(kuò)散。傳統(tǒng)合成緩解病情的抗風(fēng)濕藥物(conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drugs, csDMARD)可通過不同的途徑來調(diào)節(jié)和抑制機(jī)體免疫，過去12個(gè)月內(nèi)使用≥2種 csDMARDs與SLE發(fā)生結(jié)核病相關(guān)[10]。環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、來氟米特、環(huán)孢素均被證實(shí)是CTD患者合并結(jié)核病的危險(xiǎn)因素，而羥氯喹與柳氮磺吡啶對(duì)結(jié)核病有保護(hù)作用，甲氨蝶呤結(jié)核病風(fēng)險(xiǎn)的研究結(jié)果一直沒有定論[12, 14, 18]。托法替布、巴瑞替尼等一類以抗Janus激酶(janus kinase, JAK)為機(jī)制的靶向合成DMARD(targeted synthetic DMARD, tsDMARD)，已上市用于治療RA，研究發(fā)現(xiàn)JAK抑制劑藥物暴露引起結(jié)核感染的風(fēng)險(xiǎn)極低[19]。生物DMARDs(biological DMARD, bDMARD)特異性地抑制免疫反應(yīng)的不同環(huán)節(jié)或細(xì)胞因子，其中一大類通過抑制腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)控制疾病活動(dòng)和抑制關(guān)節(jié)損傷進(jìn)展，包括依那西普(etanercept, ETN)、英夫利昔單抗(infliximab, IFX)、阿達(dá)木單抗(adalimumab, ADA)、培塞利珠單抗(certolizumab pegol, CZP)與戈利木單抗。一方面，腫瘤壞死因子α(TNF-α)與γ干擾素(IFN-γ)協(xié)同，刺激巨噬細(xì)胞通過氧依賴性途徑殺滅MTB，表達(dá)趨化因子，誘導(dǎo)免疫細(xì)胞遷移并維持在感染部位；另一方面，TNF-α是結(jié)核肉芽腫形成和維持完整性所必需的，能誘導(dǎo)被吞噬的MTB凋亡，阻礙其生長(zhǎng)和播散，因此TNF抑制劑(TNF inhibitors, TNFi)使RA患者的結(jié)核病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，是使用非TNFi生物制劑的RA患者結(jié)核病活化風(fēng)險(xiǎn)的4倍[20]。單克隆抗體類的TNFi降低CD4+T細(xì)胞的比例，減少IFN-γ產(chǎn)生，且與TNF-α的可溶形式和跨膜形式高親和力受體結(jié)合，使得生物制劑有更長(zhǎng)的半衰期，更高的血漿濃度，而ETN僅靶向可溶性TNF-α。大量研究證實(shí)使用IFX、ADA與CZP的結(jié)核病風(fēng)險(xiǎn)較ETN高出2.78～7.47倍，而ETN風(fēng)險(xiǎn)與csDMARD相似[20-22]。非TNFi類生物制劑包括用于SLE的貝利木單抗、治療RA或難治性狼瘡腎炎超適應(yīng)證選擇的利妥昔單抗、治療中-重度RA的托珠單抗和阿巴西普等，各藥的Ⅲ期臨床試驗(yàn)及后續(xù)長(zhǎng)期隨訪均發(fā)現(xiàn)ATB風(fēng)險(xiǎn)極低[23-24]，故對(duì)于結(jié)核復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)的CTD患者在考慮生物治療時(shí)優(yōu)先推薦非TNFi?？傊?，免疫抑制劑的使用增加CTD合并結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)，在選擇免疫抑制劑的過程中需加強(qiáng)對(duì)結(jié)核病風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別。

三、CTD-ATB的臨床特點(diǎn)

CTD常累及肺部，SLE患者以胸膜炎(伴或不伴胸腔積液)最常見，癥狀包括胸痛、咳嗽、呼吸困難和發(fā)熱，還可發(fā)生彌漫性肺泡出血(diffuse alveolar hemorrhage, DAH)致咯血及貧血，狼瘡性肺炎甚至急性肺功能衰竭；干燥綜合征常累及上下氣道，表現(xiàn)出干咳、呼吸困難和氣喘[25]；硬皮病患者以間質(zhì)性肺病、肺動(dòng)脈高壓最常見，表現(xiàn)為勞力性呼吸困難、低氧血癥和咳嗽；炎癥性肌病可見聲音嘶啞、吞咽困難、呼吸急促；全身性血管炎通常與肺結(jié)節(jié)和DAH相關(guān)[26]。而活動(dòng)性肺結(jié)核最常見的癥狀是發(fā)熱、體質(zhì)量減輕、盜汗和持續(xù)咳嗽，通常產(chǎn)生膿性和/或血性痰，長(zhǎng)期可出現(xiàn)呼吸困難，侵蝕肺血管則出現(xiàn)咯血，與CTD的肺部受累極難鑒別。此外，CTD-ATB由于原發(fā)病和藥物的免疫抑制使得缺乏咯血、盜汗等典型表現(xiàn)，易被誤判為一般感染。同時(shí)，MTB感染也會(huì)誘發(fā)CTD的疾病活動(dòng)，出現(xiàn)兩者共存的情況，更增加了診斷的難度。一般人群肺結(jié)核病灶常見于肺上葉，表現(xiàn)為典型的空洞型或結(jié)節(jié)型，而CTD患者的肺結(jié)核48.4%出現(xiàn)下葉病變，35.5%有多葉受累[10]，更可能表現(xiàn)為粟粒性或肺炎型[14]，影像學(xué)上亦難與其他病原體感染及原發(fā)疾病肺部受累相鑒別。

盡管肺結(jié)核仍然是CTD-ATB最常見的形式，但與普通人群相比，CTD并發(fā)肺外結(jié)核(extrapulmonary tuberculosis, EPTB)的發(fā)生率更高。SLE患者的EPTB中以骨關(guān)節(jié)結(jié)核最常見，高發(fā)于外周關(guān)節(jié)、脊柱和長(zhǎng)骨，而關(guān)節(jié)壓痛、發(fā)熱、腫脹、積液等癥狀在SLE疾病活動(dòng)中同樣常見，50%為SLE的首發(fā)癥狀，極易與骨關(guān)節(jié)結(jié)核混淆[27]。結(jié)核性滑膜炎易誤診為類風(fēng)濕結(jié)節(jié)，而X線下的無(wú)定形鈣化，超聲下增厚滑膜內(nèi)米粒樣團(tuán)塊，以及受影響關(guān)節(jié)附近的骨侵蝕，可提示MTB感染[8]。腎結(jié)核可表現(xiàn)為血尿和無(wú)菌膿尿，與狼瘡腎炎類似，但腎結(jié)核未見細(xì)胞管型和明顯的蛋白尿，可用于鑒別[8]。結(jié)核性胸膜炎是EPTB常見表現(xiàn)之一，極易與SLE胸膜受累混淆，可通過檢測(cè)胸腔積液抗核抗體滴度鑒別[25]。結(jié)核病高負(fù)擔(dān)地區(qū)，SLE患者結(jié)核性腦膜炎的患病率高達(dá)0.57%～1.1%[28]，癥狀難以與神經(jīng)性狼瘡鑒別，需進(jìn)行腦脊液培養(yǎng)或借助分子診斷技術(shù)。為降低誤診和漏診，對(duì)于CTD患者除了關(guān)注咳嗽、咳痰，亦應(yīng)高度重視如頭痛伴嘔吐、關(guān)節(jié)腫痛伴關(guān)節(jié)積液、胸痛伴胸腔積液等EPTB的臨床特點(diǎn)。

注 TST：結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)； IGRA：γ-干擾素釋放試驗(yàn)； LTBI：結(jié)核分枝桿菌潛伏感染； ATB：活動(dòng)性結(jié)核??； a：滿足以下任一條件的CTD患者必須采用IGRA檢測(cè)：(1)有卡介苗接種史；(2)來自非結(jié)核分枝桿菌病高流行地區(qū)；(3)長(zhǎng)期使用GC或ISA； b:灰色區(qū)域指TST在5～10 mm或QFT的IFN-γ 在0.045～0.35 IU/ml； c:對(duì)于TST或IGRA篩查陰性，但有結(jié)核臨床指征患者，也可考慮胸部X線檢查； d:獲取呼吸道(例如，痰液、支氣管肺泡灌洗液)或其他臨床上適合于抗酸桿菌涂片和分枝桿菌培養(yǎng)的樣本，必要時(shí)可采用Xpert等分子診斷技術(shù)； e:在結(jié)核低風(fēng)險(xiǎn)地區(qū)，出現(xiàn)新的結(jié)核病暴露時(shí)重新篩查L(zhǎng)TBI,結(jié)核中高風(fēng)險(xiǎn)地區(qū)，每年篩查1次圖1 CTD患者結(jié)核病篩查流程

四、CTD-TB的篩查

CTD患者接受生物治療的前18個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)的早發(fā)性ATB主要是由于LTBI激活，晚發(fā)性ATB則更大可能為新近接觸MTB暴露的感染[7]，因此生物制劑治療前及時(shí)準(zhǔn)確地篩選出LTBI與ATB尤為重要，推薦篩查與治療流程見圖1。病原學(xué)檢測(cè)是診斷結(jié)核病的金標(biāo)準(zhǔn)，但痰涂片敏感性低，痰培養(yǎng)檢測(cè)周期長(zhǎng)，缺乏時(shí)效性，而日趨成熟的Gene Xpert MTB/RIF等分子診斷技術(shù)成本過高，主要推薦用于高度懷疑結(jié)核而缺乏臨床證據(jù)的患者。故而CTD患者中結(jié)核病的常規(guī)檢測(cè)手段仍然是結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)(tuberculin skin test, TST)或γ干擾素釋放試驗(yàn)(IFN-γ release assays, IGRA)，后者包括結(jié)核感染定量檢測(cè)試驗(yàn)(QuantiFERON TB-GOLD, QFT)和結(jié)核菌感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)(T-SPOT.TB)兩類。由于CTD的免疫紊亂導(dǎo)致TST和IGRA可靠性均有所下降[29]，有學(xué)者建議降低診斷LTBI的臨界值以增加檢查敏感度，但此舉也會(huì)造成大量假陽(yáng)性，對(duì)結(jié)核病的過度治療及產(chǎn)生耐藥性，延誤原發(fā)病的治療，故建議對(duì)結(jié)果在灰色區(qū)域(TST在5～10 mm或QFT的IFN-γ 在0.045～0.35 IU/ml)的患者進(jìn)行重復(fù)檢測(cè)及癥狀的密切關(guān)注[30-31]。

在CTD患者中IGRAs較TST具有更高的敏感度和特異度，一方面TST皮下注射的抗原與卡介苗和非結(jié)核分枝桿菌共享，而IGRAs使用結(jié)核特異性抗原(ESAT-6和CFP-10)避免了交叉反應(yīng)造成的假陽(yáng)性；另一方面IGRA較少受免疫低下、年齡、GC或ISAs的使用及低白蛋白血癥干擾，而TST易受機(jī)體自身免疫抑制影響出現(xiàn)假陰性。CTD患者中TST與QFT、TST與T-SPOT.TB檢測(cè)結(jié)果的一致率分別為73%和75%[32]，TST/QFT雙檢驗(yàn)與單獨(dú)TST或QFT比較，對(duì)提高預(yù)測(cè)價(jià)值無(wú)顯著優(yōu)勢(shì)，單獨(dú)IGRA篩查具有更好的經(jīng)濟(jì)效益[33]。此外，TST結(jié)果來自主觀判讀，需要患者二次就診，結(jié)果可重復(fù)性差，IGRA為體外免疫試驗(yàn)，只需一次就診，結(jié)果穩(wěn)定可靠，均提示在CTD患者中IGRA整體參考性優(yōu)于TST。鑒于QFT在CTD患者中出現(xiàn)不確定結(jié)果比例高，以及TST的低成本和低操作要求[15]，建議CTD人群的LTBI篩查首選T-SPOT.TB，若經(jīng)濟(jì)條件不允許，則采用TST[34]。但對(duì)于滿足以下任一條件的CTD患者必須采用IGRA檢測(cè)[34]：(1)有卡介苗接種史；(2)來自非結(jié)核分枝桿菌高流行地區(qū)；(3)長(zhǎng)期使用GC或ISAs。

目前，升級(jí)原有檢測(cè)方法提出了C-Tb皮膚試驗(yàn)與第四代QFT(QFT-plus)，前者將TST皮試抗原變?yōu)镋SAT-6/CFP-10以提高特異度，后者給QFT增加了可刺激CD8+T細(xì)胞的特異抗原以提高敏感度。盡管已證實(shí)QFT-plus與傳統(tǒng)IGRA相比，有更高的敏感度、更低的不確定率，在區(qū)分結(jié)核活動(dòng)性上也有一定優(yōu)勢(shì)，但在CTD患者中的敏感度和特異度暫無(wú)相關(guān)數(shù)據(jù)來評(píng)判其診斷價(jià)值。新的生物標(biāo)記物如IFN-γ誘導(dǎo)蛋白10 (IFN-γ inducible protein 10, IP-10)也在研究中，IP-10水平比IFN-γ高100倍，更容易測(cè)出，在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)其對(duì)結(jié)核感染檢驗(yàn)的敏感度為84%，特異度為97%[35]，在CTD患者中不受免疫抑制治療的影響，檢測(cè)的結(jié)果與IGRAs具有較高一致性[36]。學(xué)界普遍認(rèn)同IP-10能夠監(jiān)測(cè)結(jié)核病治療反應(yīng)，但對(duì)于鑒別LTBI與ATB的能力尚存爭(zhēng)議[37]，還需進(jìn)一步的研究論證。此外，探索IP-10與其他生物標(biāo)志物組合檢驗(yàn)的研究也取得不少成果，例如Zhao等[38]發(fā)現(xiàn)IP-10與趨化因子RANTES共同檢驗(yàn)肺結(jié)核模型的ROC曲線AUC為1，并在一組獨(dú)立檢驗(yàn)集中得到驗(yàn)證。

五、CTD-TB的治療

研究發(fā)現(xiàn)，開始TNFi治療的前6個(gè)月，LTBI激活風(fēng)險(xiǎn)最高[39]，故建議在這6個(gè)月密切關(guān)注可疑癥狀或體征。以TNFi治療前的LTBI篩查結(jié)果為基線，對(duì)基線陰性的患者長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)，可發(fā)現(xiàn)0～12%的轉(zhuǎn)陽(yáng)率，但轉(zhuǎn)陽(yáng)患者未經(jīng)抗結(jié)核治療有一定比例自發(fā)轉(zhuǎn)陰[40]。因此，對(duì)基線陰性的生物治療患者建議：(1)若在結(jié)核病低風(fēng)險(xiǎn)地區(qū)，有新的結(jié)核病暴露時(shí)重新篩查L(zhǎng)TBI；(2)若在中高結(jié)核病負(fù)擔(dān)地區(qū)，應(yīng)每年進(jìn)行一次篩查，以便在尚未出現(xiàn)臨床表現(xiàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)結(jié)核病可能[41]。

對(duì)使用TNFi且基線陽(yáng)性的CTD患者進(jìn)行LTBI治療可降低65%～78%激活風(fēng)險(xiǎn)，否則ATB風(fēng)險(xiǎn)提高7倍[21-22]。目前國(guó)際主流指南推薦對(duì)CTD-LTBI的治療方案與一般人群相似，見表1，主要是4種用藥方案[5, 34, 42]：12周每周1次利福噴丁(rifapentine, RPT)聯(lián)合異煙肼(isoniazid, INH)治療(3H-P)；4個(gè)月每日利福平(rifampin, RFP)單藥治療(4R)；3個(gè)月每日 RFP聯(lián)合INH治療(3H-R)；6～9個(gè)月每日INH單藥治療(6/9H)。盡管既往LTBI治療指南以6H或9H為首選，并以之作為評(píng)估短療程效果的標(biāo)準(zhǔn)方案，但由于療程過長(zhǎng)，治療完成率只有30%～67%[43]，導(dǎo)致療效偏低，最新指南僅將之作為替代方案，主要在首選方案耐藥或存在藥物相互作用時(shí)推薦。3H-P方案為對(duì)包括HIV陽(yáng)性在內(nèi)的所有成人和>2歲兒童強(qiáng)烈推薦的首選治療方案，該方案具有更高的完成率，更低的肝毒性，和不低于9H的有效性，表現(xiàn)出更好的成本效益[44]。3H-P的潛在缺點(diǎn)為每周一次需服用10片藥物，而其他方案均為每天2-3片，可能造成自限性全身藥物反應(yīng)或流感樣癥狀。4R方案有效性等同9H，且治療周期短，患者依從性及安全性高，醫(yī)療費(fèi)用低，更少因?yàn)椴涣挤磻?yīng)而停藥。然而RFP與華法林、口服避孕藥、唑類抗真菌藥、HIV抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療等藥物存在相互作用，且影響托法替布的療效[45]，不如3H-P適用廣泛。3H-R由于2種藥物同時(shí)服用，肝毒性可能大于單獨(dú)給予任何一種藥物，并且對(duì)于未能排除ATB的患者用藥可能造成對(duì)RFP耐藥，故而作為有條件的推薦方案。關(guān)于開始LTBI治療到啟動(dòng)TNFi之間的最佳間隔尚無(wú)統(tǒng)一的意見，各地指南意見主要是3周～2個(gè)月不等[34]。綜上所述，LTBI治療首選3H-P，建議同時(shí)服用維生素B6預(yù)防周圍神經(jīng)病變。臨床中也可個(gè)體化選擇另外兩種利福霉素方案，當(dāng)存在首選方案耐藥或藥物相互作用時(shí)可考慮6H。CTD患者至少在LTBI治療進(jìn)行1個(gè)月后才能啟動(dòng)TNFi治療，否則會(huì)增加結(jié)核激活風(fēng)險(xiǎn)。

表1 CTD患者的LTBI治療建議

目前國(guó)際指南未對(duì)CTD-ATB提出單獨(dú)的治療策略，當(dāng)CTD患者確診ATB時(shí)建議立即采取結(jié)核病一線四聯(lián)(2H-R-Z-E/4H-R，即異煙肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺聯(lián)合治療2個(gè)月，隨后4個(gè)月異煙肼和利福平)方案治療，同時(shí)對(duì)CTD原發(fā)病病情控制。若正在進(jìn)行生物治療應(yīng)即刻中止，選擇其他結(jié)核低風(fēng)險(xiǎn)的藥物，詳見表2，低-中活動(dòng)度患者可在6個(gè)月抗結(jié)核完成后重啟TNFi治療[46]。根據(jù)CTD疾病活動(dòng)等級(jí)，在低活動(dòng)度的情況下，可使用非甾體類抗炎藥、鎮(zhèn)痛藥、小劑量GC、低風(fēng)險(xiǎn)的csDMARD(如羥氯喹、柳氮磺吡啶)；中等活動(dòng)度時(shí)，可使用小劑量GC加csDMARDs，或2種csDMARD聯(lián)用，但必須在完成2個(gè)月的H-R-Z-E誘導(dǎo)治療后方可接受甲氨蝶呤、環(huán)孢素、硫唑嘌呤等高風(fēng)險(xiǎn)免疫抑制劑；當(dāng)病情嚴(yán)重活動(dòng)時(shí)，可在完成2個(gè)月 H-R-Z-E誘導(dǎo)治療后選擇低風(fēng)險(xiǎn)的生物制劑如利妥昔單抗、托珠單抗、阿巴西普、阿那白滯素，以上治療均無(wú)反應(yīng)者可嘗試依那西普[47]。在ATB治療期間使用GC是安全的，由于RFP代謝影響多種酶的活性，導(dǎo)致血清GC濃度降低，對(duì)于原本使用GC治療CTD的患者，可適當(dāng)增加2～3倍GC劑量[48]，防止病情活動(dòng)，必要時(shí)可采用靜脈注射大劑量甲潑尼龍沖擊療法控制病情暴發(fā)。值得注意的是，CTD-ATB患者常表現(xiàn)為肺部廣泛累及，如果抗結(jié)核臨床反應(yīng)緩慢，2H-R-Z-E治療后痰培養(yǎng)仍陽(yáng)性，需要延長(zhǎng)治療至9個(gè)月；另外，CTD-ATB肺外結(jié)核多見，結(jié)核性腦膜炎需要9～12個(gè)月的治療，結(jié)核性關(guān)節(jié)炎、骨髓炎亦需延長(zhǎng)抗結(jié)核療程。同時(shí)，CTD原發(fā)病多累及腎臟、肝臟，若原有腎衰竭，則注意監(jiān)測(cè)血清藥物濃度，避免毒素積聚，若原有嚴(yán)重肝損傷，則避免使用2種及以上的肝毒性藥物，可選擇6R-Z-E等其他抗結(jié)核治療方案，并密切監(jiān)測(cè)肝功能[48]。

表2 合并ATB時(shí)CTD的治療建議

六、總結(jié)與展望

CTD患者較普通人群更易患結(jié)核病，建議在合理控制患者疾病活動(dòng)的情況下，盡量減少激素與免疫抑制劑的用量。CTD-ATB的臨床表現(xiàn)不典型，預(yù)后差，診斷困難。建議對(duì)疑似結(jié)核病或預(yù)備使用TNFi的CTD患者進(jìn)行TST/IGRA 檢測(cè)，對(duì)合并LTBI的患者及時(shí)使用3H-P治療，可顯著降低結(jié)核再激活的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)發(fā)生ATB的CTD患者需立即聯(lián)合開展抗結(jié)核與原發(fā)病治療，中止生物治療，調(diào)整為低風(fēng)險(xiǎn)的DMARD方案。盡管本文總結(jié)了對(duì)CTD-TB研究的最新進(jìn)展，但該領(lǐng)域仍然存在很多值得探索的課題。需重視LTBI的靶向篩查，識(shí)別CTD合并結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)，討論QFT-plus與C-Tb在CTD人群中的診斷價(jià)值，進(jìn)一步尋找診斷更可靠的生物標(biāo)記物，并期望能發(fā)現(xiàn)療效與依從性更好、毒性與耐藥更低的治療方案。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)酈源：論文撰寫和修改，文獻(xiàn)檢索；郭茹茹：論文修改；呂良敬：論文立題、修改指導(dǎo)