楊震 雷囡 趙飛 何艷萍 林娜 張治國

肺結核是由結核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis, MTB)引起的慢性呼吸道傳染病。學校結核病防控工作一直是我國結核病防治工作的重點之一，學校是學生高度集中的場所，學生由于學習壓力大、負擔重、群體性生活等特點，一旦感染了MTB，很容易發(fā)展為活動性肺結核[1]，并造成校園內傳播。及時發(fā)現(xiàn)結核分枝桿菌潛伏感染(latenttuberculosisinfection，LTBI)者并給予預防性治療，是做好校園結核病防控工作的重要措施之一。

筆者對北京市昌平區(qū)2015—2018年9所高等院校(簡稱“高?！?入學新生進行結核菌素皮膚試驗(TST)和胸部X線攝片(簡稱“胸片”)檢查，對單純性PPD試驗強陽性者進行預防性治療，并隨訪4年進行效果評價，為本地區(qū)制定學校結核病防控工作策略提供依據(jù)。

資料和方法

一、研究對象

選取北京市昌平區(qū)2015—2018年9所高校(中國政法大學、中國石油大學、華北電力大學、北京農(nóng)學院、中央財經(jīng)大學、北京郵電大學、北京化工大學，北京吉利學院、北京航空航天大學)入學新生作為研究對象，共97 648名。

1. 入選標準：2015—2018年每年招生人數(shù)>1500名的9所高校的本科入學新生。

2. 排除標準：(1)現(xiàn)患結核病患者；(2)既往結核病患者。

二、研究方法

1. 結核菌素皮膚試驗：試劑采用北京祥瑞生物制品有限公司生產(chǎn)的結核菌素純蛋白衍生物(TB-PPD)(規(guī)格20 IU/ml，1 ml/支，批號分別為20150202、20150909、20170403、20180301)。采取孟都法注射于左前臂掌側皮內，注射劑量0.1 ml(含2 IU)，注射后48～72 h觀察注射部位反應。測量并記錄硬結的橫徑及縱徑的長度(mm)，硬結平均直徑=(橫徑+縱徑)/2。PPD強陽性標準為：注射部位硬結平均直徑≥15 mm 或局部出現(xiàn)雙圈、水泡、淋巴管炎等任意一項者為強陽性[2]。

2. 影像學檢查：所有研究對象均進行胸片檢查。

3. 結核病診斷標準：2018年5月1日前執(zhí)行《WS 288—2008 肺結核診斷標準》[3]，2018年5月1日起執(zhí)行《WS 288—2017肺結核診斷》標準[4]。

4. 預防性干預措施：(1)組織單純性PPD強陽性學生開展結核病防治知識專題講座，講座內容包括結核病基本知識、預防性治療的目的與意義、治療方案及要求、規(guī)律服藥的重要性及不規(guī)律服藥的危害。(2)單純性PPD強陽性且自愿接受預防性治療的同學簽署知情同意書。(3)預防性治療方案為3個月“異煙肼+利福噴丁”聯(lián)合用藥：體質量>50 kg 者每次服利福噴丁0.6 g，異煙肼0.6 g；體質量≤50 kg者每次服利福噴丁0.45 g，異煙肼0.5 g。每周服藥2次，療程3個月，共服藥25次。服藥前進行肝功能及血常規(guī)檢查，各項指標正常者可進行預防性服藥，服藥8次后，再次進行肝功能及血常規(guī)檢查，各項指標正常者繼續(xù)服藥[5]。

5. 預防性服藥排除標準：(1)曾因MTB感染進行過抗結核藥預防性治療者。(2)正患急慢性傳染病者。(3)肝腎功能異常者。(4)嚴重胃病患者。(5)拒絕簽署預防性治療知情同意書者。(6)難以堅持規(guī)律服藥者[5]。

6. 研究對象分組：(1)PPD強陽性預防性治療組；(2)PPD強陽性未預防性治療組；(3)PPD陽性組；(4)PPD陰性組。

7. 預防性服藥督導管理：由受到培訓的校醫(yī)負責，主要工作內容包括：組織學生進行服藥前及服藥中的生化和血常規(guī)檢查；為各項指標正常學生發(fā)放抗結核藥，指導學生規(guī)范填寫《昌平區(qū)化學預防性服藥簽字表》；督導學生按時服藥，規(guī)范填寫《昌平區(qū)PPD強陽性學生預防性服藥督導表》《昌平區(qū)PPD強陽性學生預防性服藥訪視登記本》；負責學生服藥期間不良反應監(jiān)測及心理輔導。

8. 隨訪管理：由昌平區(qū)結核病防治所指定醫(yī)務人員和校醫(yī)共同負責。從入組開始共隨訪4年，每個季度隨訪1次，期間以日常監(jiān)測為主。由校醫(yī)負責肺結核可疑癥狀監(jiān)測，其中咳嗽、咳痰≥2周、咯血或血痰為肺結核主要癥狀。對研究過程中發(fā)現(xiàn)的疑似肺結核患者及隨訪中出現(xiàn)肺結核可疑癥狀的學生均轉診到北京市昌平區(qū)結核病防治所進一步進行結核病檢查。研究的結局指標為確診為活動性肺結核。所有確診學生均按照《北京市結核病防治工作規(guī)范(2013年版)》[5]要求進行休復學管理。

9. 倫理要求：所有預防性服藥研究對象均簽署知情同意書。本研究經(jīng)北京市昌平區(qū)結核病防治所倫理委員會批準(20180621)。

10. 變量篩選和賦值：變量篩選方法為逐步回歸，首先逐個對變量進行單因素回歸分析，把單因素回歸分析P<0.05的因素納入最終的回歸方程。以隨訪對象是否發(fā)病和隨訪時長為因變量(其中隨訪期間未發(fā)病定義為刪失)，以性別、年齡、PPD結果、是否預防性治療、是否規(guī)律服藥、是否完成療程、有無不良反應為自變量，賦值情況見表1。

表1 變量賦值表

三、質量控制

研究開始前，對相關醫(yī)務人員進行培訓，統(tǒng)一操作標準及肺結核診斷標準；對各學校校醫(yī)進行培訓，統(tǒng)一預防性服藥督導管理標準，統(tǒng)一在校期間隨訪標準。完成療程后統(tǒng)一將所有表格交昌平區(qū)結核病防治所，所有數(shù)據(jù)由專人負責整理，使用Microsoft Excel 2013進行雙錄入。

四、 統(tǒng)計學處理

使用Microsoft Excel 2013進行數(shù)據(jù)整理，采用SAS 9.4軟件進行統(tǒng)計學分析，Mann-Kendall趨勢檢驗統(tǒng)計量為Z值，如果Z值為正值，則表示時間序列隨時間推移呈現(xiàn)增加趨勢，如果Z值為負值，則表示序列隨時間推移呈現(xiàn)減小趨勢。P<0.05表示拒絕零假設，認為時間序列存在趨勢性有統(tǒng)計學意義。組間率的比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。影響因素分析采用單因素和多因素Cox回歸分析結核病發(fā)病的影響因素，以ɑ=0.05為校驗水準。

結 果

一、PPD總體篩查情況

97 648名高校學生，均完成了PPD皮膚試驗篩查，其中PPD陽性17 236名，陽性率為17.65%，強陽性5873名，強陽性率為6.01%。2015年到2018年入學新生PPD強陽性率分別為7.68%(1919/24 974)、6.08%(1422/23 371)、5.64%(1420/25 196)、4.61%(1112/24 107)，差異具有統(tǒng)計學意義，呈下降趨勢(Z=-14.274，P<0.01)，詳見表2。

二、 胸片檢查情況

119例學生胸片異常，確診活動性肺結核患者64例，非活動性肺結核患者55例。活動性肺結核檢出率為65.54/10萬(64/97 648)，其中PPD陰性學生活動性肺結核檢出率為5.37/10萬(4/74 539)，PPD陽性學生活動性肺結核檢出率為11.60/10萬(2/17 236)，PPD強陽性學生活動性肺結核檢出率為987.57/10萬(58/5873)。2015—2018年新生入學時活動性肺結核檢出率分別為128.13/10萬(32/24 974)、59.90/10萬(14/23 371)、35.72/10萬(9/25 196)、37.33/10萬(9/24 107)，詳見表2。

表2 2015—2018年昌平區(qū)9所高等院校入學新生PPD皮膚試驗結果及活動性肺結核患者檢出情況分析

三、預防性服藥情況

5769名單純性PPD強陽性學生中，預防性服藥2340名，均完成全療程治療，未見嚴重不良反應；未預防性服藥3429名，服藥組與未服藥組均為男性比例較高，但兩組性別比差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=71.532，P<0.01)，服藥組與未服藥組均為18歲比例高于19歲和20歲，但年齡之間比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=2.856，P>0.05)(表3)。

表3 PPD強陽性學生服藥情況

四、隨訪發(fā)病情況

不同組間肺結核發(fā)病情況分析：97 648名學生中，排除64例活動性肺結核患者和55例非活動性肺結核患者，對97 529名學生分4組隨訪4年，共發(fā)現(xiàn)48例新發(fā)活動性肺結核患者，累計發(fā)病率49.22/10萬(48/97 529)。其中PPD強陽性未預防性治療組累計發(fā)病17例，發(fā)病率為495.77/10萬(17/3429)；PPD強陽性預防性治療組累計發(fā)病2例，發(fā)病率為85.47/10萬(2/2340)；PPD陽性組累計發(fā)病7例，發(fā)病率為40.63/10萬(7/17 230)；PPD陰性組累計發(fā)病22例，發(fā)病率為29.52/10萬(22/74 530)(表4)。其中，PPD強陽性未預防性治療學生罹患活動性肺結核的風險是PPD陰性學生的16.79倍，是PPD陽性學生的12.23倍，是PPD強陽性預防性治療學生的5.80倍，詳見圖1。

圖1 隨訪與發(fā)病情況

表4 4組不同隨訪時間肺結核發(fā)病情況

通過Cox回歸單因素分析，結核病發(fā)病與PPD強陽性存在統(tǒng)計學意義(P<0.05)(表5)。同時將以上存在統(tǒng)計學意義的因素納入多因素Cox回歸分析中發(fā)現(xiàn)，在排除性別、年齡、規(guī)律服藥、完成療程、不良反應等因素的影響后，PPD強陽性是結核病發(fā)病的危險因素(HR=16.83，95%CI：8.94～31.70)；PPD強陽性學生中，預防性治療是結核病發(fā)病的保護性因素(HR=0.17，95%CI：0.04～0.75)(表6)。

表5 結核病發(fā)病影響因素的Cox回歸單因素分析

表6 結核病發(fā)病影響因素的Cox回歸多因素分析

討 論

本研究中，2015—2018年昌平區(qū)高校入學新生PPD陽性率為17.65%，強陽性率為6.01%，與文獻[6]基于B-SHADE模型估算的我國2013年15周歲及以上人群結核分枝桿菌潛伏感染率為20.3%(95%CI：15.6%～25.1%)基本一致。強陽性率略高于劉曦和李婕[7]對2011—2015年海淀區(qū)高校新生結核分枝桿菌感染情況調查結果(5.46%)，其中2015—2018年PPD強陽性率呈逐年下降趨勢，與海淀區(qū)自2011年到2015年逐年下降趨勢結果一致?？紤]可能因素為國民經(jīng)濟的迅速發(fā)展，全人群生活水平普遍提高，機體抵抗力普遍升高，隨著近幾年國家對學校結核病防控工作的重視，不斷加強中小學生結核病防治知識宣教，有效提高了校園結核病防治知識普及率，較好的營造了校園結核病宣傳氛圍，提高了校園結核病防控力度。人體感染MTB后，絕大多數(shù)感染者會進入一個長期的潛伏感染狀態(tài)，其中有5%～10%可能在一生中發(fā)展為活動性肺結核，因此，結核分枝桿菌潛伏感染者是一個龐大的潛在患者庫[6,8]，而通過入學新生PPD篩查盡早發(fā)現(xiàn)校園結核分枝桿菌潛伏感染者，并對其進行預防性治療，是控制校園結核病暴發(fā)流行的重要措施之一。

本研究通過對所有入學新生進行TST和胸片檢查共發(fā)現(xiàn)活動性肺結核患者64例，對患者進行回顧性調查研究發(fā)現(xiàn)，患者均在當年3月份進行了高考體檢，當時未發(fā)現(xiàn)異常，確診時均無明顯癥狀，而第五次全國結核病流行病學抽樣調查結果顯示我國活動性肺結核患者中無癥狀肺結核患者占43.1%，涂陽肺結核患者中無癥狀肺結核患者占26.3%，無癥狀肺結核患者比例呈明顯增加趨勢[9]，提示校園無癥狀肺結核患者的發(fā)現(xiàn)與管理應引起重視，而入學體檢是發(fā)現(xiàn)學生活動性肺結核患者的重要措施之一。本研究中隨訪4年新發(fā)活動性肺結核48例，累計發(fā)病率49.22/10萬(48/97 529)，遠低于劉曦和李婕[7]對2011—2015年海淀區(qū)高校新生隨訪研究的結果(158.68/10萬)，分析可能原因：一是與PPD強陽性學生較好的完成預防性治療有關，二是隨著校園結核病宣傳力度增大，學校結核病控制效果得到體現(xiàn)。

有研究報道，結核菌素反應強度與結核病發(fā)病危險性之間有正相關關系[2]。本研究中入學篩查時PPD強陽性學生肺結核檢出率是PPD陰性學生的183.91倍(987.57/5.37),是PPD陽性學生的85.14倍(987.57/11.60)，隨訪結束時PPD強陽性學生發(fā)病率與PPD陰性學生的發(fā)病危險比值比為11.16(329.35/29.52),與PPD陽性學生的發(fā)病危險比值比為8.11(329.35/40.63)，PPD強陽性未治療組學生發(fā)病率與治療組學生的發(fā)病危險比值比為5.80(495.77/85.47)，表明PPD強陽性與肺結核發(fā)病危險性具有相關性，對PPD強陽性學生進行預防性治療在學校結核病控制工作中具有重要意義。

結核分枝桿菌潛伏感染者如不給予干預，一生中約有5%～10%的可能發(fā)展為活動性肺結核，一般發(fā)生在首次感染的前5年內[10]。也有研究報道，PPD強陽性者結核病半年發(fā)病者占60%，1年占80%，兩年占90%～95%，其中5%～10%的人會延續(xù)終身[11]。高磊和金奇[8]針對結核分枝桿菌潛伏感染者開展針對性預防性治療，可以實現(xiàn)60%～90%的保護效果。PPD強陽性未治療組前3年發(fā)病率明顯高于其他組；PPD強陽性治療組前2年發(fā)病率明顯低于其他組，后2年發(fā)病率高于PPD陰性組和陽性組，但是低于PPD強陽性未治療組，提示對PPD強陽性者進行預防性治療可以有效降低前3年的肺結核發(fā)病率。

本研究結果顯示，PPD強陽性未預防性治療組、PPD強陽性預防性治療組、PPD陽性組、PPD陰性組隨訪期間肺結核發(fā)病率明顯不同，而肖承康等[12]對贛州市2003—2005年入學新生結核分枝桿菌潛伏感染者預防性治療效果研究顯示，PPD強陽性未預防性服藥組結核發(fā)病率是陽性和陰性人群的9.17倍，強陽性服藥組是未服藥組的0.20倍，這些結果均提示PPD強陽性是結核病發(fā)病的危險因素，預防性治療是結核病發(fā)病的保護性因素，對PPD強陽性學生給予預防性治療，可以有效降低肺結核發(fā)病率，這與其他學者研究結果一致[13-15]。

2015年WHO《潛伏性結核感染管理指南》[16]推薦了5種預防性治療方案，分別是：6個月異煙肼方案或者9個月異煙肼方案，3個月異煙肼聯(lián)合利福噴丁方案，3個月異煙肼聯(lián)合利福平方案，4個月利福平方案。任哲雯等[10]對結核分枝桿菌潛伏感染各種治療方案進行綜合論述，指出6～9個月異煙肼單藥方案是研究最多的方案，也是國際上推薦的治療結核分枝桿菌潛伏感染的首選方案，3個月異煙肼聯(lián)合利福噴丁方案作為新生方案，療效不亞于9個月異煙肼單藥方案，并且完成率更高，不良反應更少。本研究采用的3個月異煙肼聯(lián)合利福噴丁治療方案是目前北京市采用的預防性治療方案。本研究中2340名接受預防性治療的同學均未出現(xiàn)嚴重不良反應，均按規(guī)定完成療程，提示該方案治療周期較短、不良反應少，可以較好的獲得學生依從性，比較適合學生群體進行預防性治療，但是長期保護效果還需要大量的研究和隨訪工作。

綜上所述，及時篩出結核分枝桿菌潛伏感染者并給予預防性治療，對控制學校結核病的暴發(fā)流行具有重要意義。但是由于學生對結核病知識的知曉水平不一致，導致很多學生不是很配合。在本研究中，接受預防性治療的學生僅占40.84%，梁瑞英等[17]研究結果顯示北京市朝陽區(qū)2013—2015年高校新生單純性PPD強陽性預防性服藥率為52.94%，王倪等[18]研究結果顯示山西部分寄宿制中學生單純性PPD強陽性預防性服藥率為61.9%，顯示出家長及學生對藥物治療不良反應的過度擔心和抵觸心理，這就需要政府及屬地衛(wèi)生行政部門應聯(lián)合學校加強學校及全社會層面的結核病防治知識健康宣傳教育，努力提高全人群的結核病防治知識知曉率，進而提高學生的知曉率，形成家長督促學生、學生帶動家長防治結核病的良好氛圍，在保證學校結核病篩查率的基礎上盡可能提高預防性治療率，切實把好入學第一關，做好學校結核病防控工作。另外，本研究中男生預防性服藥率遠低于女生。劉曦和李婕[7]的研究結果顯示，大學期間男生結核病發(fā)病率高于女生。也有研究報道部分男生高考結束后會選擇網(wǎng)吧上網(wǎng)、打電子游戲等方式放松，經(jīng)常熬夜，導致身體免疫力低下，而且進入大學以后，男生熬夜、不規(guī)律作息頻率也遠遠高于女生[19]，這也提示我們要在日常工作中充分掌握學生的生活學習習慣，有針對性地開展健康教育宣傳工作。

由于本科生在校學習時間為4年，本研究未能隨訪更長時間的肺結核發(fā)病情況，不能有效判斷結核分枝桿菌潛伏感染預防性治療的長期效果。對大學4年間發(fā)病的因素研究中，本文只考慮入校時結核分枝桿菌潛伏感染的因素，未結合這4年中，大學聚集性的結核病疫情所造成的局部高強度的傳播因素的影響，是為本研究的不足之處。另外由于本研究中樣本量少，未進行不同預防性治療方案的效果對比，也未進行不同性別結核病發(fā)病率差異分析，如何有針對性地選擇合適的結核分枝桿菌潛伏感染治療方案，如何針對不同人群開展針對性健康教育，以提高結核分枝桿菌潛伏感染者預防性治療的依從性，還需要將來更多的研究和隨訪提供數(shù)據(jù)支持。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻楊震：設計研究方案，分析數(shù)據(jù)，撰寫和修改論文；雷囡、林娜、何艷萍：數(shù)據(jù)采集和整理，實施研究；趙飛：對文章知識性內容做批評性審閱、統(tǒng)計分析；張治國：行政、技術及材料支持