黃國(guó)聰 許子志

福建省莆田市第一醫(yī)院乳腺甲狀腺外科 351100

乳腺癌具有病因復(fù)雜、死亡率高等特點(diǎn)，且發(fā)病率居女性惡性腫瘤的首位[1]。乳腺導(dǎo)管原位癌(Ductal carcinoma in situ，DCIS)往往被認(rèn)定是乳腺癌的前驅(qū)病變，約占乳腺癌患者的10%～20%，DCIS患者通常無(wú)明顯臨床表現(xiàn)，隨著彩超和乳腺鉬靶的廣泛應(yīng)用，DCIS檢出率也隨之提高[2]。DCIS雖然預(yù)后較好，但仍有部分DCIS可能進(jìn)展為浸潤(rùn)性癌，增加治療難度，預(yù)后較差。而乳腺導(dǎo)管原位癌微浸潤(rùn)(Ductal carcinoma in situ with microinvasion，DCIS-Mi)是DCIS發(fā)展成浸潤(rùn)性癌的關(guān)鍵期，多伴有1個(gè)或多個(gè)微浸潤(rùn)病灶，但其具體機(jī)制尚未明確[3]。因此，積極探尋DCIS患者發(fā)生微浸潤(rùn)的相關(guān)因素，并針對(duì)性制定干預(yù)方案，對(duì)改善預(yù)后至關(guān)重要。鑒于此，本文將重點(diǎn)分析不同病理特征DCIS患者微浸潤(rùn)發(fā)生情況以及相關(guān)因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年11月—2021年10月我院接收的156例DCIS患者，患者或家屬均已簽署知情同意書(shū)。納入標(biāo)準(zhǔn)：DCIS符合《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范(2017年版)》[4]中診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)手術(shù)病理確診；均于本院接受手術(shù)治療；均為初次確診的女性患者；可正常溝通，依從性較好患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往存在乳腺手術(shù)史患者；伴有肝、腎等重要臟器功能不全；于院外已行手術(shù)或放化療患者；合并其他惡性腫瘤患者；雙側(cè)乳腺癌患者。

1.2 方法

1.2.1 DCIS患者微浸潤(rùn)發(fā)生診斷標(biāo)準(zhǔn)：全部患者均按照美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南進(jìn)行對(duì)癥治療，手術(shù)方式主要為保乳手術(shù)以及乳房全切術(shù)，術(shù)后所有病理切片由2名具有5年以上臨床經(jīng)驗(yàn)的病理醫(yī)師參照美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)和世界衛(wèi)生組織[5]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行復(fù)診：浸潤(rùn)灶最大徑≤1mm；存在多個(gè)浸潤(rùn)灶，每個(gè)浸潤(rùn)灶最大徑均≤1mm，不可累加。符合上述條件的為發(fā)生微浸潤(rùn)，納入發(fā)生組，反之納入未發(fā)生組。如果2名醫(yī)師復(fù)診結(jié)果不一致，需進(jìn)行商討達(dá)成一致，以保證結(jié)果的準(zhǔn)確性。

1.2.2 病理檢測(cè)指標(biāo)及免疫組化：采用免疫組化鏈霉菌抗生物素蛋白—過(guò)氧化物酶聯(lián)結(jié)法檢測(cè)病理組織中孕激素受體(PR)、雌激素受體(ER)、人表皮生長(zhǎng)因子受體-2(HER-2)和Ki-67表達(dá)，上述單克隆抗體均采自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司。其中ER和PR陽(yáng)性定義為≥1%腫瘤細(xì)胞核染色陽(yáng)性；HER-2陽(yáng)性定義為先依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)免疫組化法進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果為“+++”為陽(yáng)性，“+”和“-”為陰性，對(duì)于“++”的患者再依據(jù)熒光原位雜交法檢測(cè)HER-2基因擴(kuò)增狀態(tài)，陽(yáng)性為有擴(kuò)增，陰性為未擴(kuò)增；Ki-67高表達(dá)定義為陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)≥14%，反之為低表達(dá)。

1.2.3 基線資料統(tǒng)計(jì)方法：設(shè)計(jì)患者基線資料表，詢問(wèn)并記錄研究所需資料，內(nèi)容包括：(1)一般資料：年齡、部位(左側(cè)、右側(cè))、基礎(chǔ)疾病史(有、無(wú)；包括高血壓、糖尿病、高脂血癥)、惡性腫瘤家族史(有、無(wú))、人工流產(chǎn)史(有、無(wú))、絕經(jīng)情況(是、否)；(2)病理特征：腫瘤最大直徑、粉刺樣壞死(有、無(wú)；判定標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)腫瘤基底膜內(nèi)的實(shí)性上皮細(xì)胞增生伴中心壞死為標(biāo)準(zhǔn))、組織學(xué)分級(jí)(低分級(jí)、中高分級(jí)；按照癌細(xì)胞核級(jí)別為基礎(chǔ)，參考癌細(xì)胞的極化及壞死情況，其中細(xì)胞核輕度異型不伴壞死為低分級(jí)，細(xì)胞核中度異型伴壞死為中分級(jí)，細(xì)胞核高度異型伴或不伴壞死為高分級(jí))、ER(陽(yáng)性、陰性)、PR(陽(yáng)性、陰性)、HER-2(陽(yáng)性、陰性)、Ki-67(高表達(dá)、低表達(dá))。

2 結(jié)果

2.1 DCIS患者微浸潤(rùn)發(fā)生情況 156例DCIS患者經(jīng)術(shù)后病理檢查，有30例患者發(fā)生微浸潤(rùn)，占比19.23%(30/156)；126例患者未發(fā)生微浸潤(rùn)，占比80.77%(126/156)。

2.2 發(fā)生組與未發(fā)生組基線資料比較 發(fā)生組腫瘤最大直徑、粉刺樣壞死、組織學(xué)分級(jí)與未發(fā)生組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；組間年齡、部位、基礎(chǔ)疾病史、惡性腫瘤家族史、人工流產(chǎn)史、絕經(jīng)情況、ER、PR、HER-2、Ki-67比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組基線資料比較

2.3 不同病理特征DCIS患者微浸潤(rùn)發(fā)生的影響因素的Logistic回歸分析 將表1中初步基線資料比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量(腫瘤最大直徑、粉刺樣壞死、組織學(xué)分級(jí))作為自變量并賦值說(shuō)明，見(jiàn)表2；將DCIS患者微浸潤(rùn)發(fā)生情況作為因變量(1=發(fā)生，0=未發(fā)生)。經(jīng)Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，腫瘤最大直徑長(zhǎng)、有粉刺樣壞死、組織學(xué)分級(jí)為中高分級(jí)均是DCIS患者微浸潤(rùn)發(fā)生的影響因素(OR>1，P<0.05)。見(jiàn)表3。

3 討論

DCIS主要特征為乳腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞惡性生長(zhǎng)，未突破基底膜，僅局限于小葉上皮系統(tǒng)，臨床治療DCIS常采用手術(shù)切除病灶，通常預(yù)后較好[6]。但如不及時(shí)采取有效治療，隨著病情發(fā)展，易進(jìn)展為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，對(duì)患者生命安全造成威脅。DCIS-Mi是DCIS進(jìn)展為浸潤(rùn)性癌的過(guò)渡階段，與DCIS相比有著更高的轉(zhuǎn)移、侵襲和復(fù)發(fā)能力，可能代表一個(gè)獨(dú)立的實(shí)體腫瘤，且與DCIS患者比較總體生存率較低。相關(guān)研究表明，DCIS-Mi占DCIS的10%～20%[7]。本文結(jié)果顯示，156例DCIS患者經(jīng)術(shù)后病理檢查，有30例患者發(fā)生微浸潤(rùn)，發(fā)生率為19.23%，符合上述研究結(jié)果，說(shuō)明DCIS患者微浸潤(rùn)發(fā)生率偏高。因此，積極探尋DCIS患者發(fā)生微浸潤(rùn)的影響因素尤為重要。

本文經(jīng)初步比較術(shù)后微浸潤(rùn)發(fā)生、未發(fā)生的DCIS患者相關(guān)基線資料及不同病理特征后，經(jīng)Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，腫瘤最大直徑長(zhǎng)、有粉刺樣壞死、組織學(xué)分級(jí)為中高分級(jí)均是DCIS患者微浸潤(rùn)發(fā)生的影響因素。逐個(gè)分析原因可能為：(1)腫瘤最大直徑長(zhǎng)：腫瘤最大直徑越長(zhǎng)說(shuō)明原位癌病變程度越大，提高了組織內(nèi)部的張力，由于腫瘤細(xì)胞自身的特性以及具有阿米巴樣運(yùn)動(dòng)的能力，隨著機(jī)械性的擴(kuò)張，易引起DCIS基底膜的不連續(xù)性，導(dǎo)致癌細(xì)胞突破基底膜，進(jìn)而發(fā)生微浸潤(rùn)[8]。相關(guān)研究表明，DCIS-Mi患者腫瘤直徑大于DCIS患者腫瘤直徑，與本文結(jié)果一致[9]。對(duì)此建議，醫(yī)生應(yīng)注意腫瘤最大直徑的大小，仔細(xì)反復(fù)閱讀病理切片，針對(duì)腫瘤最大直徑長(zhǎng)的患者應(yīng)充分取材，以避免遺漏浸潤(rùn)病灶。(2)有粉刺樣壞死：較無(wú)粉刺樣壞死的DCIS患者而言，有粉刺樣壞死的DCIS患者原位癌管壁更容易發(fā)生軟化、變形，促使癌細(xì)胞更易突破基底膜的束縛，浸潤(rùn)周圍組織[10]。對(duì)此建議，醫(yī)生應(yīng)綜合考慮患者個(gè)體化的差異，對(duì)有粉刺樣壞死的患者制定更為全面、積極的治療方案。(3)組織學(xué)分級(jí)為中高分級(jí)：組織學(xué)分級(jí)為中高分級(jí)的腫瘤生物學(xué)行為不良，易促使癌細(xì)胞突破基底膜，較組織學(xué)分級(jí)低的患者更容易發(fā)生微浸潤(rùn)。李爽等[11]研究結(jié)果說(shuō)明，與DCIS患者比較，導(dǎo)管原位癌發(fā)生微浸潤(rùn)的患者組織學(xué)分級(jí)更高，與本文結(jié)果一致。對(duì)此建議，醫(yī)生應(yīng)及時(shí)檢測(cè)患者組織學(xué)分級(jí)，針對(duì)不同分級(jí)的患者商討出個(gè)性化的手術(shù)方案，以改善患者預(yù)后。此外，有相關(guān)研究表明，ER表達(dá)陰性和HER-2表達(dá)陽(yáng)性說(shuō)明癌細(xì)胞有更強(qiáng)突破基底膜、浸潤(rùn)周圍組織的能力[12]。而本文結(jié)果顯示，兩組在ER和HER-2表達(dá)上無(wú)明顯差異，可能與本研究樣本量較少、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)，得出的數(shù)據(jù)可能存在一定偏倚，未來(lái)仍需進(jìn)一步研究，納入更多的樣本量，聯(lián)合其他檢測(cè)方法，為后續(xù)臨床提供可靠的數(shù)據(jù)支持。

綜上所述，DCIS患者發(fā)生微浸潤(rùn)可能與腫瘤最大直徑、粉刺樣壞死、組織學(xué)分級(jí)等病理特征因素有關(guān)，臨床應(yīng)針對(duì)上述不同病理特征制定針對(duì)性干預(yù)方案，以降低DCIS患者微浸潤(rùn)發(fā)生率，改善患者預(yù)后。