李 銳，曹冠柏，吳 俊△，羅衛(wèi)慶，王德樹

1.重慶市九龍坡區(qū)人民醫(yī)院肝膽外科，重慶 400050； 2.樹蘭醫(yī)療(杭州)醫(yī)院肝膽外科，浙江杭州 310000

Castleman病(CD)又稱血管濾泡性淋巴結(jié)增生癥或巨大淋巴結(jié)病，2018年被列入國家衛(wèi)生健康委員會等5個部門聯(lián)合發(fā)布的《第一批罕見病》目錄中，該病病因不明[1]。CD是淋巴細(xì)胞增殖導(dǎo)致淋巴結(jié)過度增大，常見于胸部和頸部，腹部少見，肝臟罕見。在影像學(xué)上，肝臟CD通常表現(xiàn)為單一的、邊界清晰的軟組織病變，病變中鈣化常見，囊性變性和局灶性壞死少見。然而，這些異常發(fā)現(xiàn)是非特異性的。因此，僅憑CT掃描和MRI成像診斷肝臟CD仍然非常困難。本研究報告重慶市九龍坡區(qū)人民醫(yī)院手術(shù)切除1例肝臟單中心型CD，結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，闡述CD的臨床特征及診斷治療情況。

1 資料與方法

1.1一般資料 女性患者，45歲，因“右上腹疼痛2月”于2021年9月13入院。7年前因?qū)m外妊娠破裂出血行右側(cè)卵巢及輸卵管切除術(shù)。入院前2月開始出現(xiàn)右上腹疼痛，起初疼痛輕微，隨著時間推移，疼痛轉(zhuǎn)為持續(xù)性，有時需要服用止痛藥后才能緩解。不伴有發(fā)熱、盜汗、體質(zhì)量下降及貧血。體格檢查：右上腹部輕度壓痛，無肌緊張及反跳痛。未發(fā)現(xiàn)淺表淋巴結(jié)腫大及肝脾腫大。

1.2實(shí)驗(yàn)室檢查 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果如下，血常規(guī)檢查：白細(xì)胞5×109/L、紅細(xì)胞 3.84×1012/L、血紅蛋白 122 g/L、血小板計(jì)數(shù) 299×109/L、中性粒細(xì)胞百分比55.8%、淋巴細(xì)胞百分比26.0%。超敏C反應(yīng)蛋白(全血) <0.50 mg/L。肝功能及腎功能檢查未見異常?？崭寡?4.31 mmol/L。乙型肝炎(乙肝)表面抗原(-)、乙肝表面抗體(+)、乙肝e抗原(-)、乙肝e抗體(-)、乙肝核心抗體(+)、丙肝抗體(-)、梅毒抗體(-)、梅毒血清試驗(yàn)(TRUST)(-)、人類免疫缺陷病毒(HIV)檢測(-)。

1.3病理及影像學(xué)檢查 腹部超聲檢查：肝臟形態(tài)大小正常，包膜光滑，邊緣銳利，血管紋理走行清晰，肝右前葉上段見大小37 mm×31 mm低回聲，形態(tài)尚規(guī)則，邊界尚清，其內(nèi)可見強(qiáng)回聲，彩色多普勒超聲：未見明顯血流信號。脾臟無腫大。

胸部CT平掃：雙側(cè)胸廓對稱，胸廓骨質(zhì)及胸壁軟組織未見異常。雙肺支氣管血管束清晰，雙肺未見明確實(shí)質(zhì)性病變，氣管支氣管通暢，雙側(cè)肺門及縱膈未見腫大淋巴結(jié)。腹部CT平掃：肝臟大小、形態(tài)未見異常，包膜光整，肝S8段見類圓形低密度影，邊界清晰，其內(nèi)見多個結(jié)節(jié)狀鈣化灶。腹部CT增強(qiáng)掃描：肝臟形態(tài)大小正常，肝S8段見類圓形低密度影，大小30 mm×40 mm×41 mm，內(nèi)見結(jié)節(jié)狀鈣化影，邊緣尚清，增強(qiáng)后強(qiáng)化。延伸掃描包膜強(qiáng)化，實(shí)質(zhì)明顯減低。腹腔未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)腫大或其他腫塊，見圖1～3。

注：肝S8段見類圓形低密度影，其內(nèi)見多個結(jié)節(jié)狀鈣化灶。

腹部MRI彌散加權(quán)成像：肝S8段可見一類圓形稍長T1長T2信號影，內(nèi)見多個結(jié)節(jié)狀長T1短T2信號影，大小38 mm×38 mm×44 mm，邊緣清晰，外側(cè)緣見條狀等T1長T2信號影。DWI均呈高信號，ADC值減低，反相位信號減低。腹膜后淋巴結(jié)未見確切腫大，見圖4。腹部MRI增強(qiáng)成像：肝臟輪廓規(guī)則，形態(tài)無增大，肝S8段見團(tuán)狀稍長T2信號，DWI呈稍高信號，直徑38 mm，同反相對信號未見減低，增強(qiáng)后動脈期明顯強(qiáng)化，靜脈期、延時期強(qiáng)化減低，可見包膜強(qiáng)化，見圖5。

圖2 腹部CT增強(qiáng)掃描(動脈期)

圖3 腹部CT增強(qiáng)掃描(靜脈期)

圖4 腹部MRI彌散加權(quán)成像

圖5 腹部MRI增強(qiáng)成像

肝臟腫塊穿刺標(biāo)本病理檢查：送檢散碎肝臟組織間見大量淋巴細(xì)胞及血管組織增生，局部生發(fā)中心形成伴小血管玻璃樣變性，灶性纖維組織增生伴玻璃樣變性及黏液變性。免疫組織化學(xué)：CK(Pan)(上皮+)，CK18(肝細(xì)胞+)，CK19(膽管細(xì)胞+)，CK7(膽管細(xì)胞+)，CK8(肝細(xì)胞+)，EMA(灶+)，CD34(血管+)，ERG(血管+)，CD20(B細(xì)胞+)，CD21(濾泡網(wǎng)+)，CD5(T細(xì)胞+)，CD3(T細(xì)胞+)，CD23(灶+)，Hepatocyte(肝細(xì)胞+)，CD138(個別+)，CD38(個別+)，LEF-1(散在+)，Ki-67(3%+)。穿刺標(biāo)本無明確腫瘤性診斷考慮，是否有淋巴組織增生性疾病或免疫相關(guān)性疾病，需結(jié)合臨床表現(xiàn)、影像資料綜合考慮。

肝臟腫塊切除術(shù)：術(shù)中見肝臟表面光滑，切斷肝圓韌帶，分離鐮狀韌帶至第二肝門區(qū)，游離肝臟右側(cè)冠狀韌帶、三角韌帶，顯露肝臟腫物，見圖6，沿腫物與正常肝組織10 mm設(shè)定切除線，超聲刀配合電凝切除肝臟腫塊。

圖6 手術(shù)中所見

手術(shù)標(biāo)本病理檢查結(jié)果如下，大體所見：肝組織一塊，大小65 mm×55 mm×50 mm，肝被膜下見直徑40 mm的灰白色質(zhì)軟腫塊，與周圍組織界限較清，有白色纖維包膜，周圍有血管組織。腫塊切面灰白質(zhì)中，局部質(zhì)硬，部分區(qū)域有鈣化。鏡下觀察：多量淋巴細(xì)胞及血管組織增生，局部生發(fā)中心形成伴小血管玻璃樣變性，灶性纖維組織增生伴玻璃樣變性及黏液變性。免疫組織化學(xué)：CK(Pan)(上皮+)，CK18(肝細(xì)胞+)，CK19(膽管細(xì)胞+)，CK7(膽管細(xì)胞+)，CK8(肝細(xì)胞+)，EMA(灶+)，CD34(血管+)，ERG(血管+)，CD20(B細(xì)胞+)，CD21(濾泡網(wǎng)+)，CD5(T細(xì)胞+)，CD3(T細(xì)胞+)，CD23(灶+)，Hepatocyte(肝細(xì)胞+)，CD138(個別+)，CD38(個別+)，LEF-1(散在+)，Ki-67(3%+)。病理診斷：透明血管型的單中心型CD。見圖7。

注:淋巴結(jié)腫大伴淋巴濾泡增多，多發(fā)小血管玻璃樣變性。

1.4診斷與治療 患者因“右上腹疼痛2月”入院，入院后經(jīng)腹部彩超、胸部及腹部CT掃描、腹部MRI成像等檢查，不能明確肝臟腫塊性質(zhì)，肝臟腫塊穿刺標(biāo)本病理檢查，診斷考慮淋巴組織增生性疾病可能。之后在全身麻醉后行肝臟腫塊切除術(shù)，手術(shù)順利完成，平穩(wěn)恢復(fù)，痊愈出院，無并發(fā)癥。

2 討 論

CASTLEMAN等[2]于1956年首次報道CD，CD是一種罕見的淋巴細(xì)胞增生性疾病。雖然此病被發(fā)現(xiàn)50多年，但其病理生理基礎(chǔ)仍不清楚。CD發(fā)病率為0.001%～0.050%，常見于30～40歲的女性，發(fā)生部位通常在胸部(70%)、頸部(15%)、腹部盆腔(12%)和腋窩淋巴組織(3%)，肝臟罕見[3-4]。有研究者認(rèn)為，CD的發(fā)生是由于白細(xì)胞介素(IL)-6，病毒，特別是人類皰疹病毒8型(HHV-8)，腫瘤或炎性反應(yīng)相互作用所致。受影響的細(xì)胞分泌IL-6，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子的產(chǎn)生，進(jìn)一步增強(qiáng)淋巴結(jié)內(nèi)的血管增殖和內(nèi)皮細(xì)胞IL-6的產(chǎn)生，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞增生、淋巴結(jié)過度增大和全身癥狀[3]。本例患者血清HIV陰性，沒有腫瘤病史。

病理形態(tài)上，CD可分為3種主要亞型；透明血管型CD(70%～80%)、漿細(xì)胞型CD和混合細(xì)胞型CD[1]。透明血管型CD的特征是淋巴結(jié)體積通常較大，直徑可達(dá)數(shù)厘米至十余厘米，包膜完整，血供豐富。鏡下形態(tài)包括淋巴濾泡增多、生發(fā)中心縮小、套細(xì)胞區(qū)增寬及濾泡間區(qū)血管增生。萎縮的生發(fā)中心淋巴細(xì)胞削減，僅剩余濾泡樹突細(xì)胞成分，增生的套細(xì)胞可呈同心圓狀排列或出現(xiàn)“洋蔥皮”樣外觀，部分濾泡內(nèi)可有多個萎縮的生發(fā)中心。濾泡間區(qū)淋巴竇消失，多有顯著性厚壁小血管增生，且血管壁可出現(xiàn)程度不等的玻璃樣變性。淋巴結(jié)包膜和小梁也多有增厚、增寬伴玻璃樣變性。漿細(xì)胞型CD的腫大淋巴結(jié)的體積通常較小。鏡下可見透明血管型CD樣淋巴濾泡，伴有數(shù)量顯著增加的漿細(xì)胞浸潤?；旌霞?xì)胞型CD形態(tài)特點(diǎn)兼具透明血管型CD及漿細(xì)胞型CD的特征[1]。3種亞型在臨床上均可表現(xiàn)為淋巴結(jié)病或全身癥狀[5]。本例患者病理檢查顯示淋巴結(jié)腫大伴淋巴濾泡增多，多發(fā)小血管玻璃樣變性，診斷為透明血管型CD。

根據(jù)淋巴結(jié)累及的范圍可將CD分為單中心型CD和多中心型CD，僅有同一淋巴結(jié)區(qū)域內(nèi)一個或多個淋巴結(jié)受累的CD被定義為單中心型CD[1]。病理類型上單中心型CD是以透明血管型為主的局灶性病變，占確診病例的90%。本例患者為肝臟透明血管型單中心型CD。

由于多種疾病可能會伴發(fā)淋巴結(jié)的“CD樣”病理改變。因此，診斷CD第1步是排除可能的相關(guān)疾病[6]，包括腫瘤性疾病(如POEMS綜合征、淋巴瘤、濾泡樹突細(xì)胞肉瘤、漿細(xì)胞瘤等)，感染性疾病(如HIV、梅毒、EB病毒感染、結(jié)核等)，以及自身免疫性疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、自身免疫性淋巴細(xì)胞增生綜合征等)。診斷CD第2步是根據(jù)全身查體及影像學(xué)檢查明確淋巴結(jié)受累范圍，將患者分型為單中心型CD和多中心型CD。單中心型CD通常是由于其他原因行影像學(xué)檢查時偶然發(fā)現(xiàn)，無明顯的臨床癥狀。隨著淋巴結(jié)增大，患者可能出現(xiàn)與鄰近器官受壓有關(guān)的癥狀。多中心型CD是以漿細(xì)胞型為主的全身性疾病，伴有全身癥狀，包括疲勞、發(fā)熱、盜汗、體質(zhì)量減輕、關(guān)節(jié)痛和肝脾腫大[1]。

由于單中心型CD臨床表現(xiàn)為非特異性癥狀，如果沒有影像學(xué)檢查，術(shù)前診斷則非常困難[7]。CT掃描、MRI和超聲成像等可以發(fā)現(xiàn)淋巴腫塊的位置和特征，然而，許多腫瘤，包括肝臟腫瘤、神經(jīng)源性腫瘤或異位嗜鉻細(xì)胞瘤，可以顯示類似的放射學(xué)特征，使得鑒別診斷更具挑戰(zhàn)性[7]。

單中心型CD的超聲圖像顯示邊界清晰、內(nèi)部回聲不均的低回聲病灶，內(nèi)部血流信號豐富，周邊有環(huán)形或半環(huán)形繞行血流信號，有粗大血管穿入時應(yīng)考慮到CD可能，內(nèi)部有強(qiáng)回聲鈣化者，高度提示透明血管型CD[8]。漿細(xì)胞型CD和以漿細(xì)胞為主混合型CD，病灶呈橢圓形、欠均勻低回聲，血流信號豐富，超聲造影可見高增強(qiáng)或等增強(qiáng)、呈周邊向中心增強(qiáng)，邊界清晰。CD的超聲和超聲造影圖像表現(xiàn)有一定的特征性，對CD的診斷和治療具有重要的價值，可提高臨床診斷的準(zhǔn)確率[9]。

單中心型CD的CT掃描或MRI成像通常顯示圓形或橢圓形孤立性病灶，多數(shù)密度均勻，平掃CT值40～45 HU，低密度囊變影少見。邊緣光滑清楚，鈣化是CD的重要征象之一，鈣化可能是由于腫塊內(nèi)增生的小血管壁發(fā)生玻璃樣變及纖維化，繼而鈣質(zhì)沉著所致，鈣化多為斑點(diǎn)、條形或分支狀[10]。CT增強(qiáng)掃描病灶可呈顯著強(qiáng)化、明顯強(qiáng)化或中度強(qiáng)化。MRI成像病灶主體表現(xiàn)為 T1WI 等信號或稍低信號，T2WI及DWI呈高信號，增強(qiáng)掃描表現(xiàn)為明顯強(qiáng)化。病灶邊緣可見供血動脈進(jìn)入，同時可見與之伴行的粗大引流靜脈，病灶周圍迂曲增粗的血管等對診斷有重要價值[11]。MRI成像對于病灶內(nèi)出血、囊變及纖維成分等的顯示優(yōu)于CT掃描，而CT掃描對鈣化的顯示更有優(yōu)勢。單中心型CD無衛(wèi)星結(jié)節(jié)。

實(shí)驗(yàn)室檢查，部分CD可顯示HIV或HHV-8呈陽性，以及血漿IL-6和IL-10水平升高。淋巴結(jié)病理檢查是CD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。細(xì)針穿刺活檢可能對CD診斷會有所幫助，但應(yīng)考慮是否能獲得足夠數(shù)量的組織標(biāo)本、腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散的可能性，以及血供豐富腫塊嚴(yán)重出血的風(fēng)險[12]。免疫組織化學(xué)檢測抗體組合應(yīng)包括CD20、CD79a、CD3、CD38、CD138、Mum-1、kappa、lambda、IgG、IgG4、HHV-8(LANA-1)、CD21或CD23、Ki-67等。

單中心型CD患者無論是否伴有高炎癥狀態(tài)或全身癥狀，對于有可能行完整切除病灶的患者，首選外科手術(shù)完整切除病灶[1]。對于無法行完整手術(shù)切除病灶的單中心型CD患者，首先評估有無CD壓迫相關(guān)癥狀、高炎癥狀態(tài)或副腫瘤性天皰瘡等。存在腫塊壓迫相關(guān)癥狀者，可首選利妥昔單抗加糖皮質(zhì)激素或利妥昔單抗加化療，用藥后腫塊體積縮小，若可行完整手術(shù)切除，則建議手術(shù)切除病灶。用藥后仍難以完整手術(shù)切除腫塊者，可考慮放療或動脈栓塞治療。對于伴高炎癥狀態(tài)且病灶難以行完整手術(shù)切除的單中心型CD患者，可使用司妥昔單抗加糖皮質(zhì)激素或沙利度胺-環(huán)磷酰胺-潑尼松等[13-14]。治療后應(yīng)再次評估病灶的可切除性，若藥物治療后病灶縮小且具有可切除性，仍應(yīng)考慮手術(shù)切除[15]。

手術(shù)完全切除腫塊是唯一的治愈方法，絕大多數(shù)單中心型CD患者在病灶完整切除后可達(dá)到治愈。極少數(shù)病例可能復(fù)發(fā)，對于復(fù)發(fā)病例，可以再次評估病灶的可切除性，若能完整切除，仍然可考慮再次手術(shù)切除[1]。手術(shù)不僅能夠切除CD病灶，還能夠改善相應(yīng)高炎癥狀態(tài)[14]。手術(shù)治療的單中心型CD患者總生存率為95.3%[1]。多中心型CD者預(yù)后較差，5年生存率僅51%～77%[1]。由于腹部單中心型CD是一種罕見的疾病，大多數(shù)病例仍然采用傳統(tǒng)的開腹手術(shù)。隨著經(jīng)驗(yàn)積累和技術(shù)進(jìn)步，腹腔鏡或機(jī)器人技術(shù)在大多數(shù)患者手術(shù)治療中的應(yīng)用會逐漸增多。

肝臟單中心型CD是一種罕見疾病，至今研究者仍對其了解較少，由于單中心型CD缺乏臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特異性，臨床上容易出現(xiàn)漏診、誤診，術(shù)前診斷通常很困難，當(dāng)對肝臟腫物進(jìn)行鑒別診斷時，應(yīng)考慮單中心型CD的可能，手術(shù)完全切除是治療單中心型CD最有效的方法。