蘇珍珍，董國(guó)鋒，王占科，孫 衛(wèi)，胡 巍,4，陳協(xié)輝

1.河北北方學(xué)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)學(xué)院，河北張家口 075000；2.寧波美康盛德醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所血脂研究院，浙江寧波 315040；3.寧波市第七醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，浙江寧波 315040；4.鄞州區(qū)中醫(yī)院檢驗(yàn)科，浙江寧波 315040；5.深圳市龍華區(qū)中心醫(yī)院心血管科，廣東深圳 518110

動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病是全球發(fā)病率和病死率較高的疾病之一[1]。血脂異常是動(dòng)脈粥樣硬化的重要原因之一。低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的致動(dòng)脈粥樣硬化作用幾乎毫無(wú)爭(zhēng)議，已被列為首要治療靶標(biāo)。三酰甘油(TG)與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系一直頗受爭(zhēng)議，高TG合并低高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)是否具有高動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)也逐漸成為關(guān)注焦點(diǎn)。血漿致動(dòng)脈硬化指數(shù)(AIP)由Log10(TG/HDL-C)計(jì)算得出，研究發(fā)現(xiàn)AIP對(duì)心血管事件的發(fā)生預(yù)測(cè)能力較好[2-3]。胰島素抵抗能誘導(dǎo)載脂蛋白C3、血管生成素樣蛋白8上調(diào)抑制脂蛋白酯酶的活性而使TG代謝減慢[4]，同時(shí)增加肝脂酶的活性導(dǎo)致HDL-C在腎臟清除加速[5]。上述過(guò)程導(dǎo)致TG/HDL-C比值發(fā)生變化，從而使AIP隨之增高，故AIP具有部分反映胰島素抵抗的價(jià)值。血脂相關(guān)動(dòng)脈粥樣硬化指標(biāo)已不再局限于LDL-C、TG等傳統(tǒng)血脂指標(biāo)，小而密低密度脂蛋白膽固醇(sdLDL-C)、小而密低密度脂蛋白(sdLDL)同樣被認(rèn)為具有致動(dòng)脈粥樣硬化作用[6-7]。低密度脂蛋白表型B陽(yáng)性是判定LDL-C中是否以sdLDL-C為主的一個(gè)定性指標(biāo)[8]。胰島素抵抗與脂蛋白代謝密切相關(guān)，胰島素抵抗時(shí)常伴隨sdLDL水平升高，低密度脂蛋白表型B可能也會(huì)出現(xiàn)陽(yáng)性的情況[5]，推斷AIP可能在一定程度上能反映胰島素抵抗[9]。LDL密度模式檢測(cè)步驟繁瑣、費(fèi)用昂貴，目前尚未在臨床普及。本研究旨在分析AIP與低密度脂蛋白表型B陽(yáng)性的相關(guān)性，并探討AIP預(yù)測(cè)低密度脂蛋白表型B陽(yáng)性的價(jià)值，從而為AIP預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化的價(jià)值提供更多臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 納入2020年1月至2021年6月深圳市龍華區(qū)中心醫(yī)院、鄞州區(qū)中醫(yī)院體檢中心390例通過(guò)垂直密度梯度離心全自動(dòng)血脂譜檢測(cè)(VAP)技術(shù)檢測(cè)血脂亞組分的高脂血癥人群病例資料。計(jì)算高三酰甘油血癥患者AIP[即Log10(TG/HDL-C)]。將納入者根據(jù)AIP[10]分為低風(fēng)險(xiǎn)組186例(<0.11)、中風(fēng)險(xiǎn)組48例(0.11～0.21)、高風(fēng)險(xiǎn)組156例(>0.21)。本研究通過(guò)深圳市龍華區(qū)中心醫(yī)院、鄞州區(qū)中醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):高脂血癥參考相關(guān)指南[11]，(1)血清總膽固醇(TC，正常范圍3.1～5.2 mmol/L)；(2)TG(正常范圍 0.4～1.7 mmol/L)；(3)LDL-C(正常范圍0.0～3.4 mmol/L)；(4)HDL-C(正常范圍>1.03 mmol/L)；上述4項(xiàng)中出現(xiàn)(1)、(2)、(3)中任意一項(xiàng)高于正常值或合并有(4)低于正常值，無(wú)論是否合并其他疾病，即診斷為高脂血癥。吸煙定義為連續(xù)吸煙1年以上，每天吸煙≥1支；有戒煙史但連續(xù)戒煙時(shí)間<6個(gè)月者為吸煙陽(yáng)性。飲酒定義為過(guò)去一年內(nèi)至少飲酒12次及以上。高血壓診斷根據(jù)《中國(guó)高血壓防治指南(2018年修訂版)》[12]，患者安靜休息后，采用經(jīng)核準(zhǔn)的水銀柱或電子血壓計(jì)，非同日3次測(cè)量患者上臂肱動(dòng)脈部位血壓，收縮壓均≥140 mm Hg和(或)舒張壓≥90 mm Hg，或有明確高血壓病史。糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)采用《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017年版)》[13]，糖尿病癥狀(多飲、煩渴多飲和難以解釋的體重減輕)加隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L或空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)2 h血糖≥11.1 mmol/L，或有明確的糖尿病病史。腰圍測(cè)量：腋中線肋弓下緣與髂棘連線中點(diǎn)水平。體質(zhì)量指數(shù)(BMI=體質(zhì)量÷身高2)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)近期(4周內(nèi))處于急性感染、外傷、手術(shù)狀態(tài)；(2)繼發(fā)因素導(dǎo)致血脂代謝異常(腫瘤、甲狀腺疾病、激素替代或抗結(jié)核治療等)；(3)近期(4周內(nèi))服用降脂藥物及影響血脂代謝的藥物；(4)肝腎功能不全；(5)藥物和酒精成癮；(6)臨床資料不全。

1.3檢測(cè)指標(biāo)

1.3.1一般生化指標(biāo) 所有研究對(duì)象均在空腹?fàn)顟B(tài)靜脈采血3.0 mL?？崭?fàn)顟B(tài)指禁食12 h且不輸注葡萄糖及其他營(yíng)養(yǎng)液后，患者情緒穩(wěn)定且靜臥狀態(tài)?？崭寡?、肝腎功能測(cè)定采用酶法，超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)采用免疫比濁法在日立生化分析儀7180型上進(jìn)行測(cè)定。血常規(guī)采用流式細(xì)胞法在希森美康五分類血細(xì)胞分析儀2000i進(jìn)行測(cè)定。試劑盒均從美康生物技術(shù)有限公司購(gòu)買；甲狀腺功能、空腹胰島素(Fins)采用羅氏電化學(xué)發(fā)光儀cobase.e411進(jìn)行測(cè)定。各指標(biāo)測(cè)定嚴(yán)格按照檢測(cè)試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。

1.3.2血脂亞組分指標(biāo) 主要檢測(cè)低密度脂蛋白表型B。在檢驗(yàn)科留取患者的血液標(biāo)本，離心后吸取血清裝入無(wú)菌尖底離心管，將標(biāo)本保存至-80 ℃冰箱，并去除溶血的標(biāo)本。檢驗(yàn)方法采用美國(guó)VAP血脂亞組分技術(shù)檢測(cè)，由寧波美康盛德醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所VAP實(shí)驗(yàn)室提供檢驗(yàn)結(jié)果。

2 結(jié) 果

2.1一般情況 3組患者性別、吸煙率、飲酒率、高血壓率、糖尿病率、動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)率、BMI、Fins、FPG、hsCRP、TC、TG、HDL-C、AIP和LDL-C水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 3組人群一般情況及血脂指標(biāo)比較或n/n或n(%)]

組別nASCVD BMI(kg/m2)腰圍(cm)Fins(mmol/L)FPG(mmol/L)hsCRP(mmol/L)低風(fēng)險(xiǎn)組18624(12.9)20.02±3.0380.46±11.601.0±0.54.3±0.71.8±0.8中風(fēng)險(xiǎn)組4810(20.8)23.35±2.2386.54±8.673.5±0.95.4±0.52.3±0.5高風(fēng)險(xiǎn)組15638(24.4)26.31±3.3894.27±10.2014.0±6.05.9±0.44.5±0.9F/χ27.6021.4413.8414.2010.238.26P0.020<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001

組別nTC(mmol/L)TG(mmol/L)HDL-C(mmol/L)AIPLDL-C(mmol/L)低風(fēng)險(xiǎn)組1864.98±0.321.14±0.341.54±0.430.06±0.012.92±0.37中風(fēng)險(xiǎn)組485.19±0.281.59±0.221.11±0.150.18±0.053.13±0.24高風(fēng)險(xiǎn)組1565.35±0.273.02±2.470.99±0.210.51±0.123.28±0.22F/χ261.1845.41123.49162.1459.19P<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001

2.23組人群低密度脂蛋白表型B陽(yáng)性率比較 3組人群低密度脂蛋白表型B陽(yáng)性率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，高風(fēng)險(xiǎn)組低密度脂蛋白表型B陽(yáng)性率明顯高于中風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組，中風(fēng)險(xiǎn)組低密度脂蛋白表型B陽(yáng)性率明顯高于低風(fēng)險(xiǎn)組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 3組人群低密度脂蛋白表型B陽(yáng)性率比較

2.3低密度脂蛋白表型B陽(yáng)性與AIP、TG和HDL-C相關(guān)性分析 390例高脂血癥人群低密度脂蛋白表型B陽(yáng)性與TG、AIP呈正相關(guān)(r=0.569、0.769，P<0.01)，與HDL-C呈負(fù)相關(guān)(r=-0.411，P<0.01)。

2.4AIP、TG、HDL-C對(duì)低密度脂蛋白表型B陽(yáng)性預(yù)測(cè)價(jià)值比較 TG、HDL-C及AIP預(yù)測(cè)診斷低密度脂蛋白表型B陽(yáng)性的AUC分別為0.823(95%CI：0.769～0.878,P<0.01)、0.673(95%CI：0.603～0.744,P<0.01)和0.875(95%CI：0.839～0.911,P<0.01)。AIP、TG的AUC比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.18，P<0.05)。AIP預(yù)測(cè)低密度脂蛋白表型B陽(yáng)性的最佳截?cái)嘀禐?.30，此時(shí)靈敏度為82%，特異度為88%。見(jiàn)圖1。

圖1 AIP、TG、HDL-C預(yù)測(cè)診斷低密度脂蛋白表型B陽(yáng)性的ROC曲線圖

3 討 論

低密度脂蛋白(LDL)顆粒的氧化是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的首要步驟，氧化的LDL顆粒可誘導(dǎo)炎癥和免疫反應(yīng)進(jìn)一步參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[8]。sdLDL-C攜帶較少的抗氧化維生素，同時(shí)含有較少的唾液酸增加了其與動(dòng)脈壁的親和力，使之更容易導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展[8]。根據(jù)LDL顆粒直徑不同可將其分為A、B、A/B 3種表型[14-15]：A型是由直徑≥25.5 nm大而輕的LDL顆粒為主峰構(gòu)成(以LDL1、2為主)，而B型是由直徑<25.5 nm小而密的LDL顆粒為主峰構(gòu)成(以LDL3、4為主)，A/B型是直徑介于兩者之間的混合型。低密度脂蛋白表型B是評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化的指標(biāo)之一，VAP技術(shù)檢測(cè)結(jié)果準(zhǔn)確。AIP只需要檢測(cè)TG和HDL-C后計(jì)算得出，簡(jiǎn)單方便。本研究采用國(guó)內(nèi)先進(jìn)的VAP技術(shù)測(cè)定低密度脂蛋白表型B，結(jié)果證明低密度脂蛋白表型B陽(yáng)性與AIP呈正相關(guān)，且AIP可預(yù)測(cè)低密度脂蛋白表型B陽(yáng)性，值得基層醫(yī)院推廣。

本研究發(fā)現(xiàn)，3組間人群低密度脂蛋白表型B陽(yáng)性率之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，低密度脂蛋白表型B陽(yáng)性與AIP和TG呈正相關(guān)，與HDL-C呈負(fù)相關(guān)，從而證實(shí)了AIP與低密度脂蛋白表型B陽(yáng)性具有良好的相關(guān)性，進(jìn)一步可以推斷當(dāng)出現(xiàn)高TG水平合并低HDL-C水平時(shí)更容易導(dǎo)致低密度脂蛋白表型B陽(yáng)性。

本研究還通過(guò)ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，TG、HDL-C及AIP預(yù)測(cè)低密度脂蛋白表型B陽(yáng)性的AUC比較，AIP的AUC最大，其次是TG和HDL-C，并且當(dāng)AIP為0.30時(shí)，預(yù)測(cè)低密度脂蛋白表型B陽(yáng)性的靈敏度和特異度最高。本研究為非前瞻性研究，中風(fēng)險(xiǎn)組入組人群較少，可能存在選擇偏倚。本研究主要納入的人群為空腹檢測(cè)血脂人群，得出的結(jié)論僅對(duì)空腹檢測(cè)血脂人群有參考意義，但為AIP在基層全科心腦血管疾病的控制和預(yù)防提供了新思路。