高延秋，明 月，晁琳琳，許瑞濤，李雙鳳，李曉燕

鄭州大學附屬鄭州中心醫(yī)院呼吸重癥醫(yī)學科 鄭州 450007

膿毒癥是由于宿主對感染反應失調而導致的危及生命的器官功能障礙，膿毒性休克是膿毒癥合并嚴重的循環(huán)、細胞及代謝紊亂，易并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)，病死率達50%～90%[1-2]。目前研究[3]認為，大量內皮細胞、中性粒細胞、單核巨噬細胞的過度激活和炎癥介質的過度釋放是膿毒性休克發(fā)生的根本原因。在膿毒性休克發(fā)生發(fā)展的過程中，體內出現(xiàn)大量炎癥介質，它們之間相互作用導致“瀑布效應”，繼而引起多器官功能不全綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)。ARDS特征性病理表現(xiàn)是由于炎癥反應導致的肺毛細血管內皮及肺泡上皮嚴重損傷[4]。針對膿毒性休克并ARDS患者，除了積極地抗感染、抗休克及選擇合適的呼吸支持等治療外，控制過度的炎癥反應是阻斷其病理生理惡化的關鍵。血液凈化技術可有效清除機體內毒素和炎性細胞因子。連續(xù)性靜脈血液濾過(continuous veno-venous hemofiltration，CVVH)是傳統(tǒng)的連續(xù)性血液凈化(continuous renal replacement therapy，CRRT)模式，其通過對流方式清除中小分子溶質，用濾過膜吸附部分的中大分子溶質。但是，有研究[5]顯示CVVH并不能有效、持續(xù)地改變血漿中細胞因子的水平。配對血漿濾過吸附(coupled plasma filtration adsorption，CPFA)作為一種新型血液凈化技術，引入吸附裝置，大大提高了對可溶性炎癥介質的清除，更有利于膿毒性休克并ARDS的治療。一項回顧性研究[6]表明，CPFA在改善血流動力學及炎癥反應方面有很大的前景。本研究旨在探討CPFA對膿毒性休克并ARDS患者血流動力學等的影響，現(xiàn)將結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取鄭州大學附屬鄭州中心醫(yī)院呼吸重癥監(jiān)護室(RICU)2018年1月至2020年12月收治的膿毒性休克并ARDS患者60例。納入標準：①均符合2012年《急性呼吸窘迫綜合征柏林標準》的中、重度ARDS診斷標準。②膿毒性休克診斷符合國際膿毒癥3.0診斷標準。③均行有創(chuàng)機械通氣。④均行CRRT治療。排除標準：①年齡<18歲。②APACHEⅡ評分<15分。③合并嚴重出血傾向的血液系統(tǒng)疾病、嚴重心功能不全或嚴重心律失常不能耐受體外循環(huán)、重度貧血未糾正者。60例患者在液體復蘇的同時，均應用血管活性藥物。本研究所有檢測及治療均獲得患者或家屬的知情同意。

1.2 治療及CVVH、CPFA操作方法

1.2.1治療方法 所有患者均按照《國際膿毒癥和膿毒性休克管理指南(2016)》《急性呼吸窘迫綜合征患者機械通氣指南(2016)》及《急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征診斷與治療指南(2006)》標準進行抗感染、抗炎、液體復蘇、應用血管活性藥物、呼吸道管理和機械通氣等常規(guī)治療。

1.2.2CVVH操作方法 30例行CVVH。Seldinger法穿刺右頸內靜脈或股靜脈，留置雙腔導管建立血管通路，所用機器型號為Prismaflex 8.0(美國百特公司)，M150濾器(AN69膜，1.5 m2)。采用血漿濾過基礎置換液配方，后稀釋方式補液，血流量120～200 mL/min，置換液流量2 L/h。凈化過程中監(jiān)測凝血功能。每天更換濾器，連續(xù)治療3 d。

1.2.3CPFA操作方法 30例行CPFA。Seldinger法穿刺右頸內靜脈或股靜脈，留置雙腔導管建立血管通路，所用機器為Prismaflex 8.0(美國百特公司)、Prismaflex TPE 2000 set血漿分離器(美國百特公司)，吸附器為HA330血漿灌流器(珠海健帆生物科技股份有限公司)，F(xiàn)6血液透析器(德國費森尤斯公司)。血流量120～150 mL/min，血漿分離速度30～40 mL/min，采用血漿濾過基礎置換液配方。治療前先用50 g/L葡萄糖溶液1 000 mL及生理鹽水1 000 mL加普通肝素40 mg預沖洗HA330血漿灌流器30 min。對于血壓偏低者，引血前補充同型血漿200 mL以預防引血加重低血壓。每天CPFA 2.5 h，繼續(xù)CVVH 21.5 h；連續(xù)3 d。

1.3 觀測指標①患者入RICU第0、1、2、3天的炎癥指標[降鈣素原(PCT)、C反應蛋白(CRP)、TNF-α、IL-6、IL-10]、心率(HR)、平均動脈壓(MAP)、血乳酸(Lac)。②患者入RICU第0、3、7天的氧合指數(shù)(OI)，并進行APACHEⅡ評分和序貫器官衰竭評分(SOFA評分)，計算3 d Lac清除率[(第0天Lac-第3天Lac)/第0天Lac×100%]、3 d ΔSOFA評分(第0天SOFA評分-第3天SOFA評分)、3 d ΔAPACHEⅡ評分(第0天APACHEⅡ評分-第3天APACHEⅡ評分)。

患者在入RICU第0、1、2、3天抽取靜脈血，分離血清，采用免疫熒光定量法測定CRP(試劑盒購自杭州麗珠醫(yī)療器械有限公司)，電化學發(fā)光法測定PCT(試劑盒購自武漢華美生物工程有限公司)，ELISA法測定IL-6、IL-10、TNF-α(試劑盒購自美國DPC公司)；在入RICU第0、1、2、3天抽取動脈血，采用全自動血氣分析儀(丹麥雷度米特醫(yī)療設備上海有限公司)測定Lac；在入RICU第0、3、7天測定氧分壓，并計算OI。

1.4 隨訪14 d內是否停用血管活性藥物，血流動力學是否穩(wěn)定。

1.5 統(tǒng)計學處理數(shù)據采用SPSS 20.0進行處理。兩組性別、感染部位和基礎疾病等的比較采用χ2檢驗；年齡、APACHEⅡ評分和SOFA評分均采用兩獨立樣本的t檢驗；兩組不同時間點血清炎癥介質水平、HR、MAP、血清Lac、OI和SOFA評分的比較采用重復測量數(shù)據的方差分析；采用Logistic回歸分析患者14 d內停用血管活性藥物的影響因素。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較兩組患者年齡、性別、感染部位、基礎疾病、第0天的APACHEⅡ評分等一般情況比較，差異均無統(tǒng)計學意義，見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較

2.2 兩組患者血清炎癥介質水平的比較兩組患者治療后各炎癥介質水平均下降，且CPFA組IL-6、IL-10、TNF-α水平下降程度大于CVVH組，見表2。

表2 兩組患者血清炎癥介質水平的變化

2.3 兩組患者HR、MAP、血清Lac的比較兩組患者治療后MAP均上升，HR和Lac均下降，兩組間各指標變化程度差異無統(tǒng)計學意義，見表3。

表3 兩組患者HR、MAP和血清Lac的變化

2.4 兩組患者OI和SOFA評分的比較兩組患者治療后OI均上升，SOFA評分均下降，兩組間各指標相比差異無統(tǒng)計學意義，見表4。

表4 兩組患者OI和SOFA評分的變化

2.5 CPFA、CVVH對14 d內血管活性藥物停用的影響60例中3例14 d內死亡，5例數(shù)據不完整。應用CPFA的28例患者中，20例(71.43%)于14 d內停用血管活性藥物；應用CVVH的24例患者中，9例(37.50%)于14 d內停用血管活性藥物(χ2=6.031，P=0.014)。14 d內停用和未停用血管活性藥物的患者臨床資料的比較見表5。

表5 14 d內停用和未停用血管活性藥物的患者臨床資料的比較

以14 d內是否停用血管活性藥物為因變量(停用為1，未停用為0)，將有統(tǒng)計學意義的指標作為自變量(其中應用CPFA為1、未應用為0，其他指標根據實測值)，行Logistic回歸分析，結果顯示CPFA、3 d Lac清除率和3 d ΔSOFA評分是影響血管活性藥物應用時間長短的因素，見表6。

表6 膿毒性休克并ARDS患者14 d內停用血管活性藥物影響因素的Logistic回歸分析

3 討論

膿毒性休克是膿毒癥進展的最危重階段，大量的炎癥介質持續(xù)作用于肺部，炎癥級聯(lián)反應持續(xù)存在進展，最終演變?yōu)锳RDS。研究[7]顯示，感染所致ARDS患者的預后與全身炎癥反應水平和免疫功能低下有關，因此早期及時阻斷炎癥介質的持續(xù)作用對改善患者預后至關重要。

膿毒性休克并發(fā)ARDS患者均存在血流動力學紊亂，表現(xiàn)為血壓下降、HR增快、血Lac升高、OI下降，糾正其紊亂是治療ARDS的重要組成部分。在傳統(tǒng)治療基礎上，應用血液凈化技術，早期及時阻斷炎癥介質的持續(xù)作用至關重要。CPFA為一種新型的血液凈化技術，大大強化了吸附機制對可溶性炎癥介質的清除，且其對血小板、紅細胞及凝血功能的影響小，不需要輸入外源性血漿及白蛋白，可避免輸血等不良反應，理論上應該更有利于膿毒癥相關ARDS的治療。

膿毒性休克并ARDS的發(fā)病過程中，體內出現(xiàn)大量炎癥因子如TNF-α、TNF-β、IL-6、IL-8、IL-10等，它們之間相互作用，形成正反饋，引起“瀑布效應”，使機體促炎/抗炎機制失衡，繼而導致組織損傷及多器官功能不全。IL-6是在一定刺激條件下由T細胞、B細胞和單核-巨噬細胞等產生的，其誘導B細胞分化和產生抗體，并誘導T細胞增殖和分化，參與機體的免疫應答，是炎性反應的促發(fā)劑，反映宿主炎癥反應與疾病嚴重程度[8]。TNF-α是一種由激活的巨噬細胞產生的細胞因子，是炎癥反應過程中出現(xiàn)最早、最重要的炎性介質，能激活中性粒細胞和淋巴細胞，使血管內皮細胞通透性增加，間接介導強烈的血管舒張，導致低血壓和組織灌注減少[9-10]。炎癥反應在導致促炎介質產生的同時，也誘發(fā)抗炎介質產生，如IL-10和TGF-α。研究[11]表明，在ICU住院期間未存活的急性腎功能衰竭患者的促炎因子(IL-6和IL-8)及抗炎因子(IL-10)水平明顯高于幸存者，且不管是否存在膿毒癥，這3種炎癥因子水平的增加都與死亡風險的增加有關。炎癥反應的轉歸取決于促炎及抗炎介質這兩類物質的平衡[12]。本研究發(fā)現(xiàn)CPFA治療后，IL-6和TNF-α等促炎介質水平均下降，同時IL-10等抗炎介質水平也明顯下降，這與以往研究[13]結果一致。

既往研究[14]表明，在膿毒性休克患者中CPFA治療后MAP增加，同時患者的心臟指數(shù)及血管緊張度也逐漸改善。本研究發(fā)現(xiàn)，在膿毒性休克并ARDS患者中，CPFA治療后MAP均上升，但與CVVH組相比差異無統(tǒng)計學意義，可能原因在于兩組常規(guī)治療時，CVVH組血管活性藥物用量比CPFA組大，造成MAP上升。本研究結果表明，CPFA是影響膿毒性休克并ARDS患者14 d內停用血管活性藥物的因素。應用CPFA的28例患者中，20例于14 d內停用血管活性藥物，而應用CVVH的24例患者中，9例于14 d內停用血管活性藥物，表明與CVVH模式相比，CPFA模式能有效地縮短膿毒性休克并ARDS患者血管活性藥物的應用時間，有助于盡快穩(wěn)定患者血流動力學。ARDS是血流動力學在肺部的表現(xiàn)，肺的氣血交換屏障遭到破壞，肺毛細血管通透性增加，導致肺水腫，患者發(fā)生嚴重的低氧血癥。本研究發(fā)現(xiàn)，CPFA治療后患者OI明顯升高，SOFA評分顯著下降，說明CPFA可改善肺氣血交換功能，減輕肺水腫，同時改善全身器官功能[15]。

綜上所述，CPFA與傳統(tǒng)的血液凈化模式CVVH相比，能有效清除炎癥介質，削弱系統(tǒng)性炎癥反應的瀑布式級聯(lián)反應，使促炎/抗炎盡快達到平衡，恢復機體的免疫內穩(wěn)態(tài)，更快穩(wěn)定血流動力學，改善器官功能，值得臨床推廣使用。