黃孔乾，劉路宏，李 敏，曾思明，吳學(xué)今，鐘海彬，陳麗妃，賴小玲

0引言

糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)是工作年齡組人群視力下降的主要原因，也是糖尿病(DM)患者視力喪失的最早和最常見原因[1-2]。玻璃體腔注射抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物已成為治療DME的一線方法[3]。多項(xiàng)研究表明，抗VEGF藥物能夠改善DME患者的解剖結(jié)構(gòu)和視功能[4-6]，但其療效持續(xù)時間短，需多次注射以維持療效，不僅增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也增加了與重復(fù)注射相關(guān)的眼部和全身風(fēng)險(xiǎn)[7]。因此，尋找一種安全、有效、低成本的治療方法十分必要。

577nm微脈沖激光是一種閾值下短促、高頻、重復(fù)的脈沖激光，可選擇性作用于視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)細(xì)胞，不損傷視網(wǎng)膜光感受器細(xì)胞和鄰近組織[8-9]。研究證明，577nm微脈沖激光是治療DME安全有效的方法，且療效維持時間較長，可重復(fù)治療，價(jià)格便宜。與玻璃體腔注射抗VEGF藥物不同的是微脈沖激光作用相對慢，可能需要數(shù)月才有明顯療效[10]。重度DME容易復(fù)發(fā)，單純使用抗VEGF藥物往往需要多次注射，而單用黃斑部激光作用有限。國內(nèi)外臨床研究表明，玻璃體腔注射抗VEGF藥物聯(lián)合延遲的微脈沖激光治療DME，可獲得明顯療效并減少抗VEGF注射次數(shù)[7，11-12]。但上述研究結(jié)果均為不同程度的DME合并在一起研究分析，并未單純針對重度DME進(jìn)行研究。然而，對于病情重且容易復(fù)發(fā)的重度DME是否會有相似的療效尚且未知，本研究旨在觀察應(yīng)用雷珠單抗聯(lián)合577nm微脈沖激光治療重度DME的臨床療效。

1對象和方法

1.1對象本研究為前瞻性病例對照研究。選取2016-06/2019-09就診于廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院確診為重度DME的患者52例52眼，隨機(jī)分為觀察組和對照組，觀察組26例26眼予雷珠單抗聯(lián)合577nm微脈沖激光治療，對照組患者26例26眼僅予雷珠單抗治療。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)眼底熒光血管造影(fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA)檢查明確診斷的重度DME患者，光學(xué)相干斷層掃描儀(optical coherence tomography，OCT)檢查黃斑厚度>400μm；(2)最佳矯正視力(best corrected vision acuity，BCVA)≥30個字母；(3)血糖控制良好，糖化血紅蛋白(HbA1c)<10%；(4)血壓控制良好，收縮壓<180mmHg，舒張壓<110mmHg。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)FFA檢查提示有黃斑缺血現(xiàn)象；(2)增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變伴DME；(3)除糖尿病外其他原因引起的黃斑水腫；(4)有玻璃體腔注藥或眼部手術(shù)及視網(wǎng)膜激光光凝等治療史；(5)屈光間質(zhì)混濁，影響激光治療者；(6)合并黃斑前膜、青光眼、葡萄膜炎等其他眼病者；(7)患有重要臟器嚴(yán)重疾病者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均知情并簽署同意書。

1.2方法

1.2.1治療方法

1.2.1.1玻璃體腔注射雷珠單抗兩組患者均予“3+PRN”方案行玻璃體腔注射雷珠單抗治療，每月1次，連續(xù)3次。PRN標(biāo)準(zhǔn)：黃斑中心凹厚度(central macular thickness，CMT)≥300μm。玻璃體腔注射雷珠單抗：患者取仰臥位，鹽酸丙美卡因行表面麻醉，碘伏消毒皮膚，鋪巾，用1mL無菌注射器針頭在距離角膜緣約4.0mm處睫狀體扁平部垂直鞏膜面進(jìn)針，玻璃體腔注入0.5mg雷珠單抗后予妥布霉素地塞米松眼膏包眼。

1.2.1.2微脈沖治療觀察組患者首次玻璃體腔注射雷珠單抗2wk后使用577nm純黃激光進(jìn)行微脈沖激光治療。微脈沖激光治療方法：復(fù)方托吡卡胺滴眼液散瞳，鹽酸丙美卡因行表面麻醉，放置全視網(wǎng)膜鏡，激光參數(shù)設(shè)置為工作“ON”時間 0.17ms，間歇“OFF”時間1ms，工作負(fù)載率為15%，光斑直徑100μm。在黃斑外測試0.03s曝光時間連續(xù)模式下所需的激光功率，如150mW，在微脈沖15%負(fù)載率下采用0.09s曝光時間，雙倍激光功率如300mW，光凝點(diǎn)之間緊密連接覆蓋中心凹500μm外水腫區(qū)域。

1.2.2隨訪觀察囑患者每月進(jìn)行隨訪，進(jìn)行眼壓、裂隙燈、視力、OCT、FFA等檢查，觀察治療(首次玻璃體腔注射)后3、6、9mo BCVA及CMT情況，其中BCVA采用ETDRS視力表檢查；CMT采用OCT機(jī)器自帶的軟件進(jìn)行檢測，并記錄兩組患者玻璃體腔雷珠單抗的注射次數(shù)。

2結(jié)果

2.1兩組患者基本資料比較兩組患者年齡、性別、DM病程、HbA1c、血壓、眼壓等進(jìn)行比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

表1 兩組患者基本資料比較

2.2兩組患者治療前后CMT比較治療前，兩組患者CMT比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.183，P=0.242)。治療前后不同時間點(diǎn)兩組患者CMT比較，無組間差異性和交互作用(F組間=0.481，P組間=0.491;F時間×組間=0.334，P時間×組間=0.800)，而具有時間差異性(F時間=155.764，P時間<0.001)，見表2。治療后3、6、9mo兩組患者CMT均較同組治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(觀察組：t=14.469、13.582、15.546，均P<0.001；對照組：t=14.022、12.213、14.257，均P<0.001)。

表2 兩組患者治療前后CMT比較

2.3兩組患者治療前后BCVA比較治療前，兩組患者BCVA比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.671，P=0.505)。治療前后不同時間點(diǎn)兩組患者BCVA比較，無組間差異性和交互作用(F組間=0.292，P組間=0.592；F時間×組間=0.673，P時間×組間= 0.573)，而具有時間差異性(F時間=303.398，P時間<0.001)，見表3。治療后3、6、9mo兩組患者BCVA均較同組治療前明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(觀察組：t=15.217、19.953、19.206，均P<0.001；對照組：t=14.865、18.786、17.618，均P<0.001)。

表3 兩組患者治療前后BCVA比較 字母)

2.4兩組患者雷珠單抗注射次數(shù)比較隨訪9mo，觀察組患者玻璃體腔雷珠單抗平均注射次數(shù)為5.88±1.24次，對照組患者玻璃體腔雷珠單抗平均注射次數(shù)為7.12±1.24次，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.569，P=0.001)。

3討論

DME是一個主要的公共衛(wèi)生問題，累及視網(wǎng)膜中央的DME是全世界范圍內(nèi)視力喪失的主要原因[13-14]。據(jù)報(bào)道，1型糖尿病患者DME患病率為4.2%～7.9%，2型糖尿病患者DME患病率為1.4%～12.8%[2]。約每15例糖尿病患者中就有1例患有DME，全球受影響的人數(shù)超過2 000萬[1]，DME的日益流行對臨床和公共衛(wèi)生產(chǎn)生重大影響。

VEGF表達(dá)增加已被證明是糖尿病視網(wǎng)膜病變和黃斑水腫發(fā)病機(jī)制中最重要的因素之一[14]。與非糖尿病患者相比，糖尿病患者玻璃體內(nèi)VEGF表達(dá)升高高達(dá)10倍，VEGF的表達(dá)進(jìn)一步增加血管通透性和血-視網(wǎng)膜屏障的破壞，導(dǎo)致黃斑水腫惡化[15]。VEGF已成為治療DME的重要靶點(diǎn)，抗VEGF藥物取得了巨大成功，成為治療DME的金標(biāo)準(zhǔn)?？筕EGF藥物可調(diào)控血-視網(wǎng)膜屏障功能，減少黃斑區(qū)血管滲漏，進(jìn)而減輕黃斑水腫[16]?？筕EGF藥物起效快，短時間內(nèi)可減輕DME，改善患者視力，但其藥物半衰期短，需多次注射才能維持其療效，且價(jià)格昂貴，因此加重了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。雷珠單抗是美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)的第一種治療DME的藥物，也是第一批被廣泛研究并在三期臨床試驗(yàn)中有效的抗VEGF藥物之一[17-18]。多項(xiàng)研究表明，玻璃體腔注射雷珠單抗能顯著改善視力和解剖學(xué)結(jié)構(gòu)[5，19-20]。

抗VEGF藥物出現(xiàn)前，黃斑部激光是治療DME的主要手段。雖然早期治療糖尿病視網(wǎng)膜病變研究證明激光治療DME有著顯著療效[21-22]。但傳統(tǒng)激光治療，其能量可穿過透明的視網(wǎng)膜前組織到達(dá)RPE層，被黑色素吸收產(chǎn)生熱量，而過高熱量可傳導(dǎo)至鄰近組織，造成組織中蛋白質(zhì)損傷和變性[23]。與傳統(tǒng)黃斑激光不同，微脈沖激光是一種短促、非連續(xù)的、重復(fù)脈沖激光，可選擇性作用于RPE細(xì)胞，熱量向周圍組織的擴(kuò)散被最小化，避免損害鄰近視網(wǎng)膜組織，防止瘢痕形成[24]。577nm微脈沖激光是一種黃色激光，富含葉黃素的黃斑部對其吸收很少，而主要被氧合血紅蛋白和黑色素吸收，最大程度減少組織損傷。研究證實(shí)，577nm微脈沖激光是治療DME的安全有效的方法[10，25]。然而，微脈沖激光光凝治療效果與DME的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。對于CMT>400μm的重度DME患者單純行微脈沖激光治療效果欠佳，而聯(lián)合抗VEGF藥物治療則可獲得較好的結(jié)果[26]?？筕EGF藥物與微脈沖結(jié)合可以實(shí)現(xiàn)優(yōu)勢互補(bǔ)，抗VEGF藥物可以快速降低黃斑水腫，微脈沖起效相對慢，但維持時間相對長。此外，對于重度DME先行抗VEGF治療可迅速降低黃斑水腫，利于微脈沖激光直接到達(dá)RPE細(xì)胞發(fā)揮作用。

VEGF藥物與微脈沖激光結(jié)合可以優(yōu)化治療效果。Moisseiev等[27]研究發(fā)現(xiàn)雷珠單抗聯(lián)合微脈沖激光治療可顯著降低CMT，改善BCVA，并且較單純使用雷珠單抗明顯減少抗VEGF注射次數(shù)。Singer等[11]研究亦發(fā)現(xiàn)雷珠單抗聯(lián)合延遲激光在減輕DME、提高視力的同時，可減少注射次數(shù)。此外，李文清等[12]研究發(fā)現(xiàn)康柏西普聯(lián)合577nm微脈沖激光與單純使用康柏西普相比，均能改善CMT和BCVA，但聯(lián)合組抗VEGF藥物注射次數(shù)更少。但上述研究均納入了不同程度DME患者，研究結(jié)果為不同程度DME合并分析而得出，并非單獨(dú)針對重度DME。本研究中納入研究對象單純選取重度DME(CMT>400μm)患者，觀察雷珠單抗聯(lián)合577nm微脈沖激光的療效。結(jié)果顯示兩組間CMT、BCVA比較無差異，而兩組治療后CMT和BCVA均較治療前明顯改善，且觀察組在減少雷珠單抗注射次數(shù)方面明顯優(yōu)于對照組，與上述研究結(jié)果相似。本研究結(jié)果表明無論是聯(lián)合治療還是單純抗VEGF藥物治療，均可改善重度DME患者的CMT和BCVA，而聯(lián)合治療能減少抗VEGF藥物注射次數(shù)，其原因可能為抗VEGF藥物起效快，可使重度DME程度迅速減輕，讓后續(xù)激光更好地發(fā)揮作用，而微脈沖激光對RPE細(xì)胞具有生物調(diào)節(jié)效應(yīng)，促進(jìn)RPE層修復(fù)，重建視網(wǎng)膜屏障，改善滲出，兩者聯(lián)合實(shí)現(xiàn)了優(yōu)勢互補(bǔ)。

本研究結(jié)果證實(shí)，雷珠單抗聯(lián)合577nm微脈沖激光與單用雷珠單抗治療重度DME的療效相當(dāng)，但聯(lián)合治療可減少雷珠單抗注射次數(shù)，降低反復(fù)玻璃體腔注射帶來的副作用及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，不僅提高了安全性，也提高了患者的依從性。然而，本研究樣本量較小，仍需擴(kuò)大樣本量驗(yàn)證其長期療效及安全性。