錢倩 劉文靜 蒲君峰 孫旭

1.甘肅省人民醫(yī)院，甘肅 蘭州730000；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州510405

自發(fā)性腹膜炎即原發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis，SBP）是肝硬化合并腹水患者常見的一種并發(fā)癥，是指在無任何鄰近組織炎癥的情況下發(fā)生的腹膜和（或）腹水的細(xì)菌性感染［1］。臨床主要表現(xiàn)出不同程度的發(fā)熱、腹痛及腹水短時(shí)間內(nèi)快速增加，查體時(shí)發(fā)現(xiàn)有不同程度的全腹壓痛和腹膜刺激征表現(xiàn)。SBP 發(fā)病率高，一般占肝硬化患者的10%～30%。有研究顯示，肝硬化腹水患者1 年后出現(xiàn)SBP 的概率為15%，而5 年后出現(xiàn)SBP 的患者則上升為50%［2］。與繼發(fā)性腹膜炎不同的是，其體內(nèi)并無明顯的原發(fā)病灶，因此臨床癥狀往往不典型。如治療不及，易進(jìn)展為感染性休克、肝腎綜合征等其他嚴(yán)重并發(fā)癥，危及生命。本文報(bào)道1 例臨床藥師參與終末期肝硬化腹水患者并發(fā)自發(fā)性腹膜炎的抗感染診治過程，通過與臨床醫(yī)生交流并結(jié)合患者病情，查閱相關(guān)治療指南及文獻(xiàn)，針對(duì)患者制定個(gè)體化給藥方案，及時(shí)發(fā)現(xiàn)用藥過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，做好患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)及用藥教育，保障患者用藥的安全性及有效性。

1 病例資料

現(xiàn)病史：患者女，36 歲，主訴“反復(fù)腹脹13 年，再發(fā)加重2 天?！被颊哂?3 年前無明顯誘因出現(xiàn)腹脹納差，于其他醫(yī)院診斷為“乙肝肝炎后肝硬化”，行護(hù)肝、降血氨、拉米夫定片抗病毒、抗感染等治療，好轉(zhuǎn)出院。2008 年7 月于廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院行脾栓塞術(shù)。后多次在該院住院及定期門診隨診，規(guī)律服用“拉米夫定、普萘洛爾、呋塞米、螺內(nèi)酯”等藥物控制病情，癥狀反復(fù)。2019 年8 月因腹脹加重，再次于該院住院治療，胃鏡提示：①食管胃底靜脈曲張；②門脈高壓性胃??；上腹部螺旋平掃加增強(qiáng)CT：考慮肝硬化，中量腹水，門靜脈閉塞伴門脈高壓、食管下段及胃底多發(fā)靜脈迂曲，對(duì)比2019 年2 月22 日前片，腹水較前減少，門脈系統(tǒng)血栓較前增多；脾大、脾臟部分栓塞術(shù)后改變，腹腔及腹膜后多發(fā)腫大淋巴結(jié)。膽囊多發(fā)結(jié)石及慢性膽囊炎。予利尿，降門脈壓，抗病毒治療，促膽汁排泄，抑酸護(hù)胃，護(hù)肝等治療后好轉(zhuǎn)出院。2020 年11 月19 日，患者2 天前無明顯誘因再發(fā)腹脹，腹部膨隆，無發(fā)熱，無惡心嘔吐，無腹痛腹瀉，無心悸胸悶。為進(jìn)一步診治，于廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診，擬“乙肝肝炎后肝硬化”收入脾胃病科。入院診斷：①乙型肝炎后肝硬化失代償期、肝硬化伴食管胃底靜脈曲張、門靜脈血栓形成、門靜脈海綿樣變脾功能亢進(jìn)、自發(fā)性腹膜炎；②膽囊結(jié)石伴慢性膽囊炎。

既往史：患者5 歲時(shí)有肺結(jié)核病史（具體不詳）；慢性乙肝病史33 年，規(guī)律口服抗乙肝病毒藥物，定期監(jiān)測(cè)乙肝DNA；2014 年行右下頜膿腫切開引流術(shù)（具體不詳）；既往多次輸血，無輸血反應(yīng)；否認(rèn)高血壓、冠心病、糖尿病等慢性疾病病史，預(yù)防接種史不詳。

過敏史：對(duì)哌拉西林/他唑巴坦、哌拉西林/舒巴坦過敏，自訴用藥時(shí)出現(xiàn)全身瘙癢，予停藥后癥狀可緩解。否認(rèn)其他藥物過敏史，否認(rèn)食物過敏史。

患者呈慢性病容、肝病面容，全身輕度黃染，腹膨隆，有移動(dòng)性濁音。體溫：36.5℃，脈搏：120 次/分，呼吸：20 次/分，血壓：102/74mmHg。2020 年11 月19 日血液分析：白細(xì)胞總數(shù)2.65×109/L，紅細(xì)胞總數(shù)2.42×1012/L，血紅蛋白量74g/L，血小板總數(shù)47×109/L；血氨74μmol/L；凝血四項(xiàng)：血漿凝血酶原時(shí)間17.2 秒，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率1.47，活化部分凝血活酶時(shí)間36.8 秒，血漿纖維蛋白原1.19g/L；生化8 項(xiàng)+肝功8 項(xiàng)+尿酸+堿性磷酸酶：滲透壓274mOsm/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶43U/L，總膽紅素74.7μmol/L，直接膽紅素40.1μmol/L，間接膽紅素34.6μmol/L，總蛋白59.9g/L，白蛋白26.5g/L，鈉129.6mmol/L，總膽汁酸76.1μmol/L，尿酸440μmol/L，總鈣1.94mmol/L，尿素8.10mmol/L，肌酐100μmol/L，葡萄糖6.37mmol/L；感染八項(xiàng)：乙肝病毒表面抗原184.32IU/mL，乙肝病毒e 抗體0.01 S/CO，乙肝病毒核心抗體8.96 S/CO。

2 臨床診療過程

患者入院后立即行腹穿，完善腹水常規(guī)、生化及培養(yǎng)，初始治療方案予以拉米夫定片0.1g qd po 抗病毒；予螺內(nèi)酯片100mg qd 聯(lián)合呋塞米片40mg qd 利尿；注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸1g qd iv 加用熊去氧膽酸膠囊250mg bid po 護(hù)肝利膽；鋁碳酸鎂咀嚼片1000mg tid po抑酸護(hù)胃；11 月20 日腹水常規(guī)提示：黃色，李凡他試驗(yàn)陰性，比重1.0009，無凝塊，白細(xì)胞4×106/L，腹水細(xì)菌培養(yǎng)：無菌，初始經(jīng)驗(yàn)性抗感染給予注射用頭孢美唑鈉1g bid iv；另給予復(fù)方氨基酸膠囊（8-11）及復(fù)方氨基酸注射液（15AA）進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)支持治療；中成藥給予醫(yī)院自制制劑補(bǔ)氣生血片治療貧血。

患者2020 年11 月24 日血液分析：白細(xì)胞總數(shù)1.52×109/L，紅細(xì)胞總數(shù)1.87×1012/L，中性粒細(xì)胞總數(shù)1.11×109/L，血小板總數(shù)36×109/L，中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)72.6%；降鈣素原2.70ng/mL；C-反應(yīng)蛋白12.7mg/L。且患者于當(dāng)日午后出現(xiàn)發(fā)熱，熱峰達(dá)39℃，目前感染指標(biāo)加重，給予注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉2g q12h控制感染；同時(shí)，進(jìn)一步復(fù)查腹水常規(guī)、生化、細(xì)菌培養(yǎng)+藥敏，排查腹腔感染。11 月25 日患者腹水培養(yǎng)結(jié)果：無菌。在用藥10 天后患者再次出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫38.5℃，12 月3 日血液分析：白細(xì)胞總數(shù)0.65×109/L，淋巴細(xì)胞總數(shù)0.13×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞總數(shù)0.01×109/L，淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)19.9%；降鈣素原3.42ng/mL，C-反應(yīng)蛋白22.7mg/L。腹水常規(guī)提示：色黃微混濁，李凡他試驗(yàn)弱陽性，比重1.013，無凝塊，白細(xì)胞44×106/L，單個(gè)核細(xì)胞91%。目前患者感染指標(biāo)呈上升趨勢(shì)，臨床給予注射用亞胺培南西司他丁0.5g q8h 升級(jí)抗感染治療。12 月8 日患者皮膚及鞏膜黃染較前加深，肝功檢查：天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶81U/L，總膽紅素192.7μmol/L，總膽汁酸139.6μmol / L，出現(xiàn)腹瀉含渣水樣便1 次，臨床藥師考慮患者腹瀉及肝酶指標(biāo)出現(xiàn)異常，不排除與使用亞胺培南西司他丁出現(xiàn)不良反應(yīng)有關(guān)。目前患者無腹痛，無發(fā)熱惡寒，且亞胺培南西司他丁已使用6天，可予降低抗生素等級(jí)，改予注射用頭孢曲松鈉2g qd 抗感染治療。12 月16 日復(fù)查腹水常規(guī)、生化，提示腹水炎癥消失，患者發(fā)熱、腹脹癥狀好轉(zhuǎn)，醫(yī)師準(zhǔn)予患者出院。患者住院期間抗感染藥物使用方案見表1。

表1 患者住院期間抗感染藥物治療方案

3 討論

3.1 抗菌藥物的選擇 美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)更新的2013 年版《成人肝硬化腹水的治療指南》［3］中指出，對(duì)于疑似SBP 的患者，治療前應(yīng)先抽取腹水送細(xì)菌培養(yǎng)，同時(shí)盡快開始經(jīng)驗(yàn)性廣譜抗生素治療，從而盡量增加患者存活的可能性。在《內(nèi)科學(xué)》（第9 版）［4］SBP 治療中指出，在藥物治療時(shí)應(yīng)首選肝毒性小，且主要針對(duì)G－桿菌并兼顧G＋球菌的抗生素，如頭孢哌酮或喹諾酮類等，治療效果不滿意時(shí)，通過患者的治療反應(yīng)及藥敏結(jié)果進(jìn)行調(diào)整，通常用藥時(shí)間不少于2 周。另外，由歐洲肝病學(xué)會(huì)指南［5］推薦的一線抗生素治療方案當(dāng)中，首選三代頭孢菌素，其替代方案包括阿莫西林/克拉維酸、環(huán)丙沙星或喹諾酮類的藥物。目前，第三代頭孢菌素類耐藥的問題在一些地區(qū)變得日益嚴(yán)重，一項(xiàng)西班牙的報(bào)道顯示［6］，在納入的246 例SBP 病例中發(fā)現(xiàn)，其中占22%的病例是由頭孢曲松耐藥菌株導(dǎo)致（主要是產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶革蘭陰性桿菌和腸球菌）。據(jù)悉目前SBP 患者經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療失敗率為26%～41%［7］。

該患者自2017 年起出現(xiàn)頑固性腹水，治療效果不佳，根據(jù)入院時(shí)的各項(xiàng)檢查結(jié)果，目前患者的Child-Pugh 分級(jí)為C 級(jí)。同時(shí)，患者血常規(guī)檢查出現(xiàn)三系細(xì)胞均低的情況，中性粒細(xì)胞百分比增高，提示患者存在嚴(yán)重貧血和感染，此外三系細(xì)胞低也是晚期肝硬化的表現(xiàn)。入院時(shí)該患者無典型的SBP 癥狀和體征，入院后即行腹腔穿刺，完善腹水常規(guī)、腹水生化及血培養(yǎng)等檢查并引流置管。但考慮到腹水細(xì)菌培養(yǎng)需要時(shí)間，且培養(yǎng)陽性率較低，Kasztelan-Szczerbinska B 等［8］研究顯示，SBP 腹水培養(yǎng)陽性率僅為16.2%。另因患者對(duì)哌拉西林/他唑巴坦及哌拉西林/舒巴坦過敏，因此，臨床初始經(jīng)驗(yàn)性給予注射用頭孢美唑鈉1g bid 抗感染。頭孢美唑（cefmetazole）屬于半合成頭霉素類廣譜抗菌藥物，對(duì)多種G＋球菌、G－桿菌及厭氧菌均有抑菌作用。聶為民等［9］在一項(xiàng)關(guān)于抗菌藥物治療SBP 臨床療效評(píng)價(jià)的研究中顯示，頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦及頭孢美唑等3 種抗菌藥物均能有效地控制肝硬化患者合并自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎，且安全性高。

2020 年11 月24 日，患者的感染性指標(biāo)進(jìn)行性加重，且于當(dāng)日午后出現(xiàn)發(fā)熱，熱峰達(dá)39℃，參考2017 年的《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南》［10］中有關(guān)SBP 的診斷，考慮患者目前為輕中度社區(qū)獲得性SBP。由于之前送檢的腹水細(xì)菌檢查無異常，根據(jù)上述指南中推薦“對(duì)于社區(qū)獲得輕、中度，且近期未應(yīng)用β-內(nèi)酰胺抗菌藥物進(jìn)行治療的SBP 患者，首選三代頭孢類抗菌藥物單藥經(jīng)驗(yàn)性治療。”臨床給予注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉2g q12h 控制感染。

2020 年12 月3 日，患者再次出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38.5℃，感染指標(biāo)呈上升趨勢(shì)，臨床藥師考慮可能有三個(gè)原因?qū)е禄颊咔捌诟腥究刂撇患眩孩倏咕V未能覆蓋耐藥的革蘭氏陽性球菌；②抗菌的強(qiáng)度不夠；③出現(xiàn)耐藥性，如產(chǎn)ESBLs 腸桿菌科細(xì)菌。由于患者前兩次的腹水生化檢查均為陰性，無法指導(dǎo)用藥，臨床藥師建議升級(jí)抗生素類型。根據(jù)《產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌感染防治專家共識(shí)》［11］推薦，治療產(chǎn)ESBLs 細(xì)菌感染應(yīng)首選碳青霉烯類抗菌藥物。該患者目前感染較重，臨床藥師建議升級(jí)用亞胺培南西司他丁抗感染。患者12 月3日檢測(cè)血肌酐值正常（66μmmol/L），參考說明書的用法用量，依據(jù)患者體重（40.5kg）予以0.5g q8h 劑量進(jìn)行治療。亞胺培南西司他丁是一種復(fù)合制劑，屬于人工合成碳青霉素烯類抗生素，具有抗菌譜廣及抗菌作用強(qiáng)的特點(diǎn)，此外因其穩(wěn)定、耐酶及耐藥率低等特性［12］，臨床上主要用于由革蘭陽性菌、陰性菌及厭氧菌所致的呼吸道感染、膽道感染、腹腔感染等多種感染。

2020 年12 月8 日，患者感染癥狀及指標(biāo)好轉(zhuǎn)，但皮膚及鞏膜黃染較前加深，出現(xiàn)腹瀉及肝酶指標(biāo)的異常，臨床藥師考慮不排除與使用亞胺培南西司他丁出現(xiàn)的不良反應(yīng)有關(guān)。因此，立即停用該藥，降階梯予以注射用頭孢曲松鈉2g qd 序貫治療，用藥8 天后，患者癥狀好轉(zhuǎn)，準(zhǔn)予出院。

3.2 相關(guān)不良反應(yīng) 患者在用亞胺培南西司他丁兩天后出現(xiàn)腹瀉，自訴有水樣便4 次，臨床需排除感染所致腹瀉，同日予口服布拉氏酵母菌散500mg bid 調(diào)節(jié)腸道菌群，蒙脫石散3g tid 止瀉。用藥3 天后患者腹瀉癥狀仍未改善，且皮膚及鞏膜黃染較前加深，急查肝功顯示，肝酶指標(biāo)出現(xiàn)異常，考慮與抗生素不良反應(yīng)有關(guān)。目前患者已使用亞胺培南西司他丁治療6 天，無腹痛，無發(fā)熱惡寒，可予降低抗生素等級(jí)，改予頭孢曲松鈉抗感染，定期復(fù)查肝功能。

抗生素相關(guān)腹瀉（antibiotic-associateddiarrhea，AAD）通常指藥物相關(guān)性的腹瀉，是在排除其他原因可能導(dǎo)致的腹瀉后，因伴隨使用抗生素而發(fā)生的［13］。近年來，隨著廣譜抗菌藥物大量的使用，ADD 的發(fā)生率也呈現(xiàn)逐漸增高的趨勢(shì)。臨床上，抗生素能夠有效地對(duì)抗細(xì)菌感染，并且很好地防止病原菌，但對(duì)人體內(nèi)的正常腸道菌群也同時(shí)會(huì)產(chǎn)生一定的副作用，抗生素的長(zhǎng)期、大量使用，會(huì)導(dǎo)致腸道微生態(tài)的多樣性及穩(wěn)定性降低，進(jìn)而破壞其結(jié)構(gòu)和功能，增加發(fā)生相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)［14］。有研究顯示，除萬古霉素和氨基糖苷類外，抗生素幾乎均能引起AAD 的發(fā)生，特別是在腸腔內(nèi)濃度較高的以及抗菌譜覆蓋腸道厭氧菌的抗生素。其中廣譜青霉素、頭孢菌素、克林霉素、阿莫西林等引發(fā)AAD 的風(fēng)險(xiǎn)較高，并且抗生素在長(zhǎng)期使用及聯(lián)合用藥時(shí)更易出現(xiàn)［15-17］。臨床治療中，針對(duì)疑似ADD 的患者，對(duì)可能引起不良反應(yīng)的抗生素應(yīng)立即停用，此外根據(jù)患者感染的程度，或選用致AAD 風(fēng)險(xiǎn)較低的抗生素，通常對(duì)于大部分非感染性AAD 的患者，在停用當(dāng)前抗生素后其腹瀉癥狀會(huì)出現(xiàn)好轉(zhuǎn)。同時(shí)，因患者腸道內(nèi)正常菌群被破壞，會(huì)導(dǎo)致腸道內(nèi)抗病原菌能力及其代謝功能下降，因此，給予益生菌對(duì)患者的腸道菌群進(jìn)行調(diào)節(jié)，恢復(fù)其天然屏障功能且抑制病原菌生長(zhǎng)等，同時(shí)，也可以用于ADD 的預(yù)防及治療。

亞胺培南西司他丁主要經(jīng)過腎臟排泄，肝病患者用藥無需調(diào)整劑量。而該藥說明書中指出臨床上存在血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素和/或血清堿性磷酸酶升高，同時(shí)極少情況下出現(xiàn)肝衰竭和暴發(fā)性肝炎的不良反應(yīng)。患者在用藥6 天后，出現(xiàn)肝酶指標(biāo)升高，黃疸進(jìn)行性加深，總膽紅素≧171μmol/L，同時(shí)具有出血傾向（1.5≤INR＜1.9，患者12 月8 日檢測(cè)INR 1.56），此時(shí)患者已出現(xiàn)肝衰竭早期癥狀。導(dǎo)致患者肝功能情況惡化的原因究竟是藥物的不良反應(yīng)所致，或是終末期肝硬化患者轉(zhuǎn)氨酶出現(xiàn)反復(fù)異常的情況表現(xiàn)，臨床無法得出明確的結(jié)論。同樣，《藥物性肝損傷診治指南》（2015 年版）［18］中指出首要的治療措施應(yīng)是及時(shí)停用導(dǎo)致肝損傷的可疑藥物，同時(shí)根據(jù)患者情況給予護(hù)肝藥物治療。

3.3 抗感染藥學(xué)監(jiān)護(hù) 藥學(xué)監(jiān)護(hù)對(duì)于臨床合理、安全用藥具有重要意義。臨床藥師在對(duì)患者使用的藥物全程進(jìn)行常規(guī)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)外，更應(yīng)該從專業(yè)藥學(xué)人員的角度出發(fā)，根據(jù)患者本身的機(jī)體因素及藥物的藥代藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)特點(diǎn)等，結(jié)合藥物相互作用、不良反應(yīng)、用藥禁忌等對(duì)藥物的遴選及劑量調(diào)整方面提出更加優(yōu)化的治療方案并進(jìn)行重點(diǎn)藥學(xué)監(jiān)護(hù)。

3.3.1 頭霉素類抗菌藥物。頭孢美唑的藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)如下：①頭霉素類、青霉素類以及頭孢菌素類抗菌藥物存在交叉耐藥，因此對(duì)青霉素類、頭孢菌素類抗菌藥物過敏患者也應(yīng)慎用頭霉素類抗菌藥物；②合用藥物時(shí)應(yīng)注意，頭霉素類抗菌藥物在與利尿劑（呋塞米等）合用時(shí)可能會(huì)增強(qiáng)腎損害，因此，需密切監(jiān)測(cè)患者腎功能。

3.3.2 頭孢菌素類抗菌藥物。臨床上，對(duì)于頭孢菌素類及β-內(nèi)酰胺酶抑制劑類藥物過敏的患者須禁用頭孢曲松。因此，在使用此類藥品前，臨床藥師應(yīng)充分詢問患者病史，務(wù)必確認(rèn)患者對(duì)于抗生素的過敏史。其次，大多數(shù)頭孢菌素類抗菌藥物都具有一條側(cè)鏈-甲硫四氮唑，其與乙醇或含有乙醇成分的物質(zhì)同時(shí)使用，可以抑制人體內(nèi)乙醛脫氫酶，從而造成體內(nèi)乙醛聚集，產(chǎn)生雙流侖樣反應(yīng)。因此，頭孢菌素類抗菌藥物在使用時(shí)，需避免同時(shí)使用以乙醇為溶媒以及一些含有乙醇的藥物（如尼莫地平注射液、氫化可的松注射液等）。此外，對(duì)于一些較為敏感的患者，在酒精擦拭的過程中也有可能產(chǎn)生雙流侖樣反應(yīng)，這種情況就需要臨床藥師在進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)的過程中引起重視。

3.3.3 碳青霉烯類抗菌藥物。亞胺培南西司他丁的藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)：①碳青霉烯類抗菌藥物屬于時(shí)間依賴性抗菌藥物，根據(jù)其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)來看，主要依據(jù)其藥物濃度維持在MIC 以上的時(shí)間長(zhǎng)度來作為評(píng)價(jià)此類藥物的重要指標(biāo)。對(duì)于重度感染的患者，根據(jù)其腎功能情況及體重，考慮增加給藥的劑量及頻次，但每日總劑量不超過4 克；②碳青霉烯類抗菌藥物的主要不良反應(yīng)是出現(xiàn)腎臟功能異常，臨床藥師在患者用藥過程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎臟功能指標(biāo)。

4 小結(jié)

本文通過對(duì)一例肝硬化失代償期合并自發(fā)性腹膜炎患者的抗感染方案進(jìn)行分析，臨床藥師在此次病例治療過程中，全程監(jiān)護(hù)患者用藥，及時(shí)查找相關(guān)治療指南及文獻(xiàn)，協(xié)助臨床醫(yī)師制定個(gè)體化給藥方案，密切關(guān)注患者在院期間的病情發(fā)展、出現(xiàn)的不適與藥物不良反應(yīng)的相關(guān)性，及時(shí)向臨床醫(yī)師提出優(yōu)化藥物治療方案的措施，既保障了患者用藥的合理性和安全性，也在一定程度上降低了藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率，提升了藥物持續(xù)治療的有效性。