李雪松 段赟 郭炳濤 夏小軍 崔杰 姜俊峰 王玉虹 雷旭東

甘肅省腫瘤醫(yī)院，甘肅 蘭州730050

惡性淋巴瘤（Malignant Lymphome，ML）亦稱淋巴瘤，是發(fā)生于淋巴結(jié)和（或）結(jié)外淋巴組織的腫瘤［1］。根據(jù)病理組織學(xué)類型，可將ML 分為非霍奇金淋巴瘤（non hodgkin lymphoma，NHL）和霍奇金淋巴瘤（hodgkin lymphoma，HL）兩大類。NHL 約占ML 90%，且發(fā)病率有逐年上升趨勢(shì)［2］。目前，化療為非霍奇金淋巴瘤的主要治療方法，治愈可能性較大［3-4］。研究顯示，NHL 化療后免疫功能下降、白細(xì)胞下降，極易延誤化療進(jìn)程或?qū)е禄颊叱霈F(xiàn)嚴(yán)重感染而死亡［5］。目前臨床上所使用的丙種球蛋白、轉(zhuǎn)移因子、胸腺肽等價(jià)格昂貴，而且療效欠穩(wěn)定，長(zhǎng)時(shí)間使用可能會(huì)導(dǎo)致依賴，甚至影響自身的免疫力調(diào)節(jié)。為改善NHL 化療患者免疫功能或狀態(tài)，保證化療按時(shí)進(jìn)行，本研究采用扶正養(yǎng)榮膏進(jìn)行NHL 化療患者免疫功能低下的防治，取得了滿意的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究選取2017 年7 月至2020 年12 月在甘肅省腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合血液病科就診的NHL 患者244 例，所有病例均符合診斷標(biāo)準(zhǔn)及納入標(biāo)準(zhǔn)。采用隨機(jī)分組法分為對(duì)照組和觀察組，各122 例。其中，6 例（對(duì)照組4 例，觀察組2 例）患者在治療過(guò)程中因無(wú)法耐受化療而提前退出試驗(yàn)研究，按照脫落病例處理，故實(shí)際觀察病例對(duì)照組118 例，觀察組120 例。兩組患者性別、年齡、病理亞型、臨床分期、化療方案強(qiáng)度、治療史等一般資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較［例（%］）

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) ①西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。參照《中國(guó)淋巴瘤診治專家共識(shí)（2016 年版）》［6］相關(guān)疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行NHL 的診斷和Ann Arbor 臨床分期。②中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2002 年發(fā)布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［7］（試行）中關(guān)于“氣虛證”及“血虛證”的辨證標(biāo)準(zhǔn)擬定：a.主癥：神疲乏力，氣短懶言，面色萎黃；b.次癥：頭昏眼花，自汗，心悸失眠。舌象、脈象：舌淡苔薄白，脈細(xì)弱。具備主癥三項(xiàng)和次癥一項(xiàng)，結(jié)合舌脈即可診斷“氣血兩虛證”。

1.3 入選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)。①符合NHL 診斷標(biāo)準(zhǔn)；②中醫(yī)辨證為氣血兩虛證。③年齡18～70 歲。④KPS≥60分。⑤預(yù)計(jì)生存期≥3 個(gè)月。⑥化療前白細(xì)胞≥4.0×109/L。⑦無(wú)合并其他嚴(yán)重疾病（心、肝、腎、血液?。┎∈?。⑧自愿接受臨床研究，并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)。具備下列條件之一者可作為排除病例：①不符合以上納入標(biāo)準(zhǔn)。②NHL 屬于慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴性細(xì)胞淋巴瘤、淋巴母細(xì)胞淋巴瘤、蕈樣肉芽腫和Sezary 綜合征等亞型者。③骨髓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)受侵者。④重度免疫功能低下者。⑤妊娠或哺乳期婦女。⑥精神病患者。⑦既往治療史中發(fā)現(xiàn)用藥的依從性差者。

1.4 方法 兩組化療方案的選擇：根據(jù)患者病理亞型、臨床分期、前次治療后評(píng)估結(jié)果，按CSCO 指南淋巴瘤推薦方案：一線方案選擇R±CVP、CHOP、R-CHOP 等，二線或后線方案選擇R±EPOCH、GDP、DHAP、ICE 等。對(duì)照組給予單純西醫(yī)化療或免疫化療。觀察組在化療或免疫化療的基礎(chǔ)上，給予扶正養(yǎng)榮膏（甘肅省腫瘤醫(yī)院自制）口服，20g/次，2 次/d，21d 為1 個(gè)療程，共1 療程。治療期間，兩組均可給予同樣的對(duì)癥及支持治療，如輸注血制品、升白細(xì)胞治療。禁止使用具有增強(qiáng)免疫功能的藥物或中藥。

1.5 觀察指標(biāo) ①免疫功能相關(guān)指標(biāo)。T 細(xì)胞亞群CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平的變化情況。抽取患者清晨空腹靜脈血標(biāo)本，利用流式細(xì)胞檢測(cè)血中CD3+、CD4+細(xì)胞百分比及CD4+/CD8+比值。②患者血清中IgA、IgG、IgM 水平變化情況。抽取患者空腹靜脈血，利用自動(dòng)生化分析儀，采用免疫比濁的方法檢測(cè)患者血清中IgA、IgG、IgM 的含量。③中醫(yī)證候癥狀療效。參照2002 年版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［7］（試行）及《中醫(yī)虛證辨證參考標(biāo)準(zhǔn)》［8］制訂；證候積分值（率）采用尼莫地平法計(jì)算［證候積分值（率）=［（治療前積分-治療后積分）/治療前積分］×100%。④安全性指標(biāo)。在治療過(guò)程中觀察兩組病例不良事件發(fā)生率、程度與類型以及生命體征、肝腎功能等安全性指標(biāo)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0 統(tǒng)計(jì)分析軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后T 淋巴細(xì)胞水平比較 治療前兩組CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，觀察組患者對(duì)血清T 細(xì)胞亞群CD4+、CD4+/CD8+水平的升高作用以及對(duì)血清CD8+T 細(xì)胞水平的降低作用均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后T 淋巴細(xì)胞水平比較（±s）

表2 兩組患者治療前后T 淋巴細(xì)胞水平比較（±s）

注：與對(duì)照組比較，★P＜0.05

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2.2 兩組患者治療前后血清IgA、IgG、IgM 水平比較治療前兩組血清IgA、IgG、IgM 水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組上述指標(biāo)血清含量均有所上升，且各項(xiàng)指標(biāo)均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后血清IgA、IgG、IgM 水平比較（±s）

表3 兩組患者治療前后血清IgA、IgG、IgM 水平比較（±s）

注：與治療前比較，☆P＜0.05；與對(duì)照組比較，＊P＜0.05

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2.3 兩組患者治療后生活質(zhì)量變化情況比較 觀察組治療后生活質(zhì)量改善情況優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療后生活質(zhì)量變化情況比較（例）

2.4 兩組患者治療后中醫(yī)證候癥狀療效比較 觀察組神疲乏力、氣短懶言、頭暈眼花、自汗盜汗、心悸失眠等癥狀的改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

2.5 安全性評(píng)價(jià) 共發(fā)生4 次不良事件。其中對(duì)照組3 例患者總計(jì)發(fā)生3 次不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、腹瀉、胃脘不適；對(duì)照組1 例患者總計(jì)發(fā)生1 次不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為發(fā)熱。兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、尿便常規(guī)及心電圖異常均無(wú)臨床意義。

表5 兩組患者治療前后中醫(yī)證候癥狀療效比較（例）

3 討論

NHL 化療后免疫功能低下屬于祖國(guó)醫(yī)學(xué)“虛勞”“血虛”“血虛發(fā)熱”“氣虛發(fā)熱”等范疇。本研究通過(guò)大量文獻(xiàn)研究及臨床實(shí)踐，認(rèn)為NHL 化療后免疫功能低下的形成機(jī)制主要為“藥毒”進(jìn)入體內(nèi)，銷鑠氣血；或藥毒直中骨髓，髓海空虛，髓不化血；或損及于腎，精不化血；或藥毒敗傷脾胃，氣血生化乏源。氣血不足，則衛(wèi)外不固，易感外邪，可見(jiàn)多汗惡風(fēng)，畏寒發(fā)熱；氣血不足，則四肢百骸失養(yǎng)，則見(jiàn)乏力倦怠，心悸失眠，面色不華。該病其病位在氣血，與脾、腎虧虛密切相關(guān)，故益氣養(yǎng)血兼顧脾腎為其治療大法。

扶正養(yǎng)榮膏具有補(bǔ)氣養(yǎng)血之功效，用于治療和預(yù)防因放化療引起的免疫功能低下、血細(xì)胞減少，或骨髓抑制等。該方是臨床治療方，將其制成膏劑便于攜帶服用。方中重用黃芪補(bǔ)氣，當(dāng)歸補(bǔ)血，使氣旺而血生；兩藥相合為君藥。阿膠補(bǔ)血填精，與山茱萸相伍助當(dāng)歸滋補(bǔ)血；黨參、山藥助黃芪補(bǔ)氣，又能助當(dāng)歸補(bǔ)血而生津，四藥共助君藥補(bǔ)氣養(yǎng)血，為臣藥。茯苓、炒白術(shù)、砂仁健脾和胃，以助運(yùn)化；川芎、雞血藤養(yǎng)血化瘀；菟絲子、桂枝溫陽(yáng)通脈，以上七味共為佐藥。另以炙甘草調(diào)和諸藥。全方共湊補(bǔ)氣養(yǎng)血之功，又兼顧先后天之本脾腎，使氣血生化源源不斷。故可達(dá)到預(yù)防和治療NHL 化療后免疫功能低下的目的。

外周血單個(gè)核細(xì)胞中CD4+百分比、CD8+百分比及CD4+/CD8+可直接反應(yīng)機(jī)體免疫功能。T 淋巴細(xì)胞亞群比例的改變可導(dǎo)致機(jī)體正常免疫功能狀態(tài)的改變，CD4+/CD8+上調(diào)可提示機(jī)體免疫功能升高，相反CD4+/CD8+下調(diào)則提示機(jī)體出現(xiàn)免疫抑制［9］。血清IgA、IgG、IgM 水平反映了體液免疫情況。而RTX 治療B-NHL 后會(huì)損傷患者體液免疫，同時(shí)增加感染事件發(fā)生率［10］。扶正養(yǎng)榮膏藥效學(xué)研究結(jié)果表明［11］，該制劑能明顯抑制環(huán)磷酰胺引起的小鼠網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)細(xì)胞吞噬功能降低、小鼠DNCB 遲發(fā)型超敏反應(yīng)減弱和小鼠血清溶血素抗體數(shù)量減少，提示扶正養(yǎng)榮膏能增強(qiáng)環(huán)磷酰胺所致小鼠免疫功能低下。扶正養(yǎng)榮膏急性毒性反應(yīng)試驗(yàn)表明［12］，小鼠未出現(xiàn)死亡時(shí)最大給藥量為62.0g/kg·d，是臨床人日口服劑量0.33g/kg·d 的186 倍，由于人臨床用藥量遠(yuǎn)不可能達(dá)到這個(gè)劑量倍數(shù)，故扶正養(yǎng)榮膏按臨床日用量給藥是安全的。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者對(duì)血清T 細(xì)胞亞群CD4+、CD4+/CD8+水平的升高作用以及對(duì)血清CD8+T 細(xì)胞水平的降低作用均明顯優(yōu)于對(duì)照組；治療后兩組上述血清IgA、IgG、IgM 水平均有所上升，觀察組各項(xiàng)指標(biāo)均高于對(duì)照組，表明扶正養(yǎng)榮膏可增強(qiáng)NHL 化療患者免疫功能。本研究結(jié)果還顯示，扶正養(yǎng)榮膏能改善NHL 化療患者的乏力倦怠、頭暈眼花、自汗盜汗、心悸失眠等癥狀。

綜上所述，扶正養(yǎng)榮膏具有明顯的增強(qiáng)NHL 化療患者免疫功能的作用，而且可減少臨床癥狀，為臨床防治該病提供了更多的選擇。