張金英， 葉勵超

遺傳性彌漫性白質(zhì)腦病合并軸索球樣變(hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids，HDLS)是一種常染色體顯性遺傳性疾病，由Axelsson等人于1984年首次報道，可導致成人期認知障礙、行為或情緒改變、癱瘓、帕金森綜合征和癲癇發(fā)作[1]。HDLS臨床表現(xiàn)多樣、個體差異大，易誤診為其他疾病。2012年，集落刺激因子1受體(CSF1R)基因被確定為HDLS的唯一致病基因[2]，之后通過CSF1R 基因檢測確診的HDLS病例相繼被報道。本文報道1例遺傳性彌漫性白質(zhì)腦病合并軸索球樣變，臨床診斷過程曲折，現(xiàn)將患者的臨床資料及相關(guān)文獻復習報道如下。

1 臨床資料

患者,女，47歲，因“左側(cè)肢體無力伴反應(yīng)遲鈍1 y余”為主訴于2020年10月31日就診我院神經(jīng)內(nèi)科。既往有系統(tǒng)性紅斑狼瘡病史，長期服用“強的松、羥氯喹”藥物。家族史：其母親42歲開始出現(xiàn)頭暈，右下肢無力，逐漸發(fā)展成四肢癱瘓，反應(yīng)遲鈍，生活無法自理，47歲去世；其弟弟38歲出現(xiàn)右側(cè)肢體無力，性格改變，反應(yīng)遲鈍，目前已去世，其家系(見圖1)。入院查體：神志清楚，表情淡漠，面具臉，缺乏主動性，計算力差，記憶力減退，時間、空間定向力尚可，無法執(zhí)行復雜動作，雙側(cè)瞳孔等大同圓，D 2.5 mm，對光反射靈敏，左側(cè)鼻唇溝變淺，伸舌居中，左側(cè)肢體肌力4級，右側(cè)肢體肌力5-級，四肢肌張力稍高，雙上肢腱反射(/)，雙下肢腱反射 ()；雙側(cè)霍夫曼征 (+)，右側(cè)指鼻、跟膝脛穩(wěn)準，左側(cè)欠配合，左側(cè)巴氏征陽性，右側(cè)巴氏征(-)，偏癱步態(tài)，深淺感覺正常，腦膜刺激征(-)，吞咽飲水試驗陰性。MMSE 14分，MoCA 9分。輔助檢查：補體(C3、C4)：補體C3 0.933 g/L，補體C4 0.227 g/L；ANA：抗核抗體核型，斑點型，陽性 1∶1000以上；自身抗體12項檢測：抗核糖核蛋白抗體>400 RU/ml，余未見明顯異常；頭部磁共振：(1)雙側(cè)腦室旁白質(zhì)、胼胝體異常信號；(2)腦萎縮；(3)MRA未見明顯異常；(4)MRV未見明顯異常(見圖1)?；驒z測報告：采用高通量測序的方法檢測樣本中基因的突變情況，在CSF1R，c.2467G>A，染色體位置：chr5:149435676 發(fā)現(xiàn)一處雜合突變(基因組版本：hg19)，轉(zhuǎn)錄本 NM_001349736，位于第 20 個外顯子(見圖2)。該基因相關(guān)疾病“遺傳性彌漫性白質(zhì)腦病合并軸索球樣變”為常染色體顯性遺傳，此雜合突變符合疾病顯性遺傳模式(見圖3)。最終診斷遺傳性彌漫性白質(zhì)腦病合并軸索球樣變(HDLS)。目前HDLS尚未有明確有效的治療方法及藥物，予改善智能、營養(yǎng)支持、激素及免疫抑制劑等治療，相關(guān)臨床癥狀改善不明顯。出院電話隨訪，患者家屬訴患者臥床狀態(tài)，自主活動嚴重受限，小便失禁，生活無法不能自理。

2 討 論

HDLS是一種罕見常染色體顯性遺傳性中樞白質(zhì)病變，絕大部分是家族性，散發(fā)型病例也有報道。CSF1R基因為該病致病基因，位于5q32染色體，含22個外顯子，其編碼的CSF1R蛋白含972個氨基酸的多肽，是Ⅲ型酪氨酸激酶受體，主要影響巨噬細胞、神經(jīng)小膠質(zhì)細胞的增殖和分化，影響下游靶點的磷酸化，進而影響小膠質(zhì)細胞增殖分化受阻，導致腦白質(zhì)病變[3]。自從發(fā)現(xiàn)CSF1R為HDLS致病基因以來，全球范圍內(nèi)已有超過120例CSF1R突變的病例報道。

本病成人起病，平均起病年齡為40歲(17～83歲)，發(fā)病病程1～30 y。疾病快速進展因素包括女性，45歲之前發(fā)病，白質(zhì)病變范圍超過額葉以及明顯腦萎縮[4]。HDLS臨床表現(xiàn)多樣，臨床上容易漏診及誤診。認知功能障礙是HDLS最常見的臨床癥狀，也是本例患者主要臨床癥狀，本例患者有家族史，存在運動障礙、錐體外系癥狀及精神癥狀，結(jié)合神經(jīng)影像學特征及基因檢測結(jié)果，符合HDLS的診斷標準[5]。本例患者因合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡，認知功能下降、精神癥狀突出，一開始誤診為神經(jīng)精神性狼瘡(neuropsychiatric systemic lupus erythematosus，NPSLE)。NPSLE是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)的嚴重并發(fā)癥，涉及中樞和/或外周神經(jīng)系統(tǒng)的各種神經(jīng)/精神病學臨床表現(xiàn)[6]。目前NPSLE 的診斷尚缺乏金標準，該病的診斷通常是排他性診斷(排除其他疾病)[7]。NPSLE 的治療以糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、抗凝以及對癥支持治療為主[8]。本例患者予激素、免疫抑制治療效果欠佳，病情持續(xù)進展，通過查閱相關(guān)文獻，進一步完善基因檢測，最終確診為HDLS。

HDLS的神經(jīng)影像學表現(xiàn)包括：(1)雙側(cè)不對稱皮質(zhì)下白質(zhì)及深部T2/FLAIR高信號，主要累及額葉、額頂葉及側(cè)腦室周圍，一般不累及皮質(zhì)下“U型”纖維、小腦皮質(zhì)、腦干。早期多呈不對稱性，病灶呈斑片樣、點狀或局灶性損害，增強大多無強化，隨著疾病進展病灶逐漸融合成片，呈對稱性損害。(2)持續(xù)彌散受限：擴散加權(quán)成像(DWI)序列見腦白質(zhì)病變區(qū)域呈多發(fā)斑片狀彌散受限是HDLS的特征性影像學表現(xiàn)，可持續(xù)數(shù)月或數(shù)月以上，可與急性腦梗死(彌散受限持續(xù)時間較短)區(qū)分[9]，本例患者首次頭部MR誤診為急性多發(fā)性腦梗死。另外，磁敏感序列(SWI)未見微出血灶可與遺傳性腦小血管病鑒別開。胼胝體萎縮、胼胝體膝部或壓部T2高信號亦是HDLS重要影像學改變[10]。

本例患者突出特點在于進行性認知功能減退及神經(jīng)影像學改變的特殊性，即雙側(cè)腦室旁白質(zhì)病變DWI持續(xù)彌散受限、胼胝體萎縮。DWI彌散受限多見于腦梗死急性期，也可見于其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病(CADASIL)、皮質(zhì)下動脈硬化性腦病、多發(fā)性硬化、可逆性后部白質(zhì)腦病等，可通過彌散受限的分布、持續(xù)時間進行鑒別[11]。除特征性影像表現(xiàn)之外，通過基因檢測方法予以明確診斷。臨床醫(yī)師需要認識到HDLS的臨床特點、影像學特征及分子遺傳學，避免漏診和誤診。