任紫晗， 王建文， 李東初， 王珍珍， 蘭甜甜， 谷 濤， 常 樂， 陳桂生

Marinesco-Sj?gren綜合征(MSS；OMIM No.248800)，又稱為遺傳性共濟失調(diào)-侏儒-智力缺陷綜合征，是一種罕見的常染色體隱性遺傳性共濟失調(diào)綜合征，主要表現(xiàn)為先天性白內(nèi)障、小腦共濟失調(diào)、肌張力減退引起的進行性肌無力和精神運動發(fā)育遲緩。MSS患者還可以觀察到其他次要特征，如身材矮小、高促性腺激素性性腺功能減退和肌肉無力導致的肌肉萎縮、骨骼畸形。2005年，有兩組研究人員報道了位于染色體5q31.2上SIL1核苷酸交換因子基因(SIL1)的隱性突變是MSS的主要遺傳原因[1,2]。

本研究旨在報道1例父母為近親結(jié)婚，以抽搐起病的Marinesco-Sj?gren綜合征患者，揭示SIL1基因(SIL1，NM_022464.4，c.785_800dup TGGAGGCCATCGAAGG，p.A269Gfs*88)中一種新的純合突變，為進一步描述MSS中基因型-表型的相關(guān)性及臨床診治提供參考。

1 臨床資料

患者,男,32歲，主因“發(fā)作性抽搐6 d”于2021年4月26日就診于寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院門診?；颊哂诰驮\前6 d突發(fā)意識喪失，抽搐狀態(tài)，呼之不應，表現(xiàn)為雙上肢屈曲狀態(tài)，下肢伸直，雙眼上翻，伴流涎、口吐白沫，無牙關(guān)緊閉，咬舌，無大小便失禁等不適，上述情況持續(xù)數(shù)秒鐘后，癥狀完全緩解，上述情況間斷發(fā)作3次，性質(zhì)同前，遂就診于我院門診。其母述患者5歲時因不能獨立行走就診于兒科，完善頭部磁共振示小腦發(fā)育不良，未予特殊處理。既往否認高血壓、冠心病、糖尿病等慢性病史。詢問家族史父母系近親結(jié)婚，育有2女1子(見圖1)。門診查體：脊柱側(cè)彎，身高150 cm。神經(jīng)科查體：神志清，言語緩慢，時間、地點及人物定向力正常，計算力正常，近記憶力減退，查體合作。雙側(cè)嗅覺正常。雙眼粗測視力減退。囑患者向左凝視時可見右眼顳側(cè)球結(jié)膜黑色色素沉積，左眼外眼未見明顯異常。雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3.0 mm，對光反射靈敏。雙眼眼球活動基本正常，無眼震(見圖2)。雙上肢肌力4級，雙下肢肌力3級[醫(yī)學研究委員會(MRC)分級法]。四肢肌張力減低。雙上肢肌肉無萎縮，雙下肢肌肉輕度萎縮。四肢腱反射對稱引出。髕陣攣及踝陣攣陰性。雙側(cè)指鼻試驗欠穩(wěn)準，雙側(cè)快速輪替試驗笨拙。深淺感覺查體無異常。雙側(cè)病理征陰性。腦膜刺激征陰性。給予患者左乙拉西坦對癥支持治療。 2 m后對患者進行隨訪，癥狀較前緩解。

相關(guān)輔助檢查：血常規(guī)、電解質(zhì)、心肌酶、凝血4項正常。腦電圖示清醒期θ波增多，額、中央?yún)^(qū)顯著，輕度異常動態(tài)腦電監(jiān)測。頭部磁共振平掃+彌散示：小腦萎縮，小腦蚓部上浮，第四腦室擴張。雙側(cè)顳葉深部局部腦回變淺，右側(cè)為著(見圖3)。

綜上所述，患者目前癲癇診斷明確，但具體原因仍不明確，根據(jù)家系內(nèi)近親結(jié)婚史及小腦發(fā)育不全，考慮基因遺傳引起的可能性較大，查閱相關(guān)文獻資料考慮Dandy-Walker綜合征或Marinesco-Sj?gren綜合征。經(jīng)患者及家屬同意、寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院倫理委員會批準后，于2021年4月29日留取患者及其父母EDTA全血行基因檢測，報告示檢測到可以解釋患者表型的致病性變異。SNV檢測結(jié)果示該樣本在Marinesco-Sj?gren綜合征相關(guān)基因SIL1存在一處純合變異：c.785_800dupTGGAGGCCATCGAAGG(p.A269Gfs*88)(見圖4、圖5)，HGMDpro數(shù)據(jù)庫中未見報道。家系驗證結(jié)果顯示此變異分別來自于其父母。根據(jù)ACMG指南，該變異可評級為致病變異(PVS1+PM2_Supporting+PM3_Supporting；PVS1：LOF為致病機制的基因存在移碼變異，導致NMD；PM2_Supporting：正常人群變異數(shù)據(jù)庫未見報道；PM3_Supporting：檢測到純合變異)。

2 討 論

Marinesco-Sj?gren綜合征是一種罕見的常染色體隱性遺傳性共濟失調(diào)綜合征。由Marinesco于1931年首次報道，后有Sj?gren于1950年做了更詳細地描述。我國張朝正[3]首先臨床報道了2例Marinesco-Sj?gren綜合征患者，Mclaughlin等[4]1996年報道了Marinesco-Sj?gren綜合征的MRI影像學特征。國內(nèi)陸續(xù)報道了18例，但僅有1例合并癲癇發(fā)作且18例均未闡明與SIL1基因的作用機制。MSS的主要臨床特征是神經(jīng)肌肉功能減退(肌張力減退、肌無力和萎縮)、小腦共濟失調(diào)、智力低下和白內(nèi)障。核磁特征示：小腦蚓部、半球體積小,小腦腦溝增寬,側(cè)腦室、三腦室、四腦室、腦池擴大,左顳葉腦回增大,胼胝體膝部略細小。MSS患者的小腦性共濟失調(diào)通常由小腦萎縮引起的[5～8]。本例患者以癲癇起病，突發(fā)意識喪失，抽搐狀態(tài)，呼之不應，表現(xiàn)為雙上肢屈曲狀態(tài)，下肢伸直，雙眼上翻，伴流涎、口吐白沫，表現(xiàn)出典型的眼部特征、小腦共濟失調(diào)及神經(jīng)肌肉功能減退。腦電圖示清醒期θ波增多，額、中央?yún)^(qū)顯著，輕度異常動態(tài)腦電監(jiān)測。頭部磁共振可見小腦萎縮，小腦蚓部上浮，第四腦室擴張，雙側(cè)顳葉深部局部腦回變淺。經(jīng)左乙拉西坦抗癲癇治療后癥狀較前緩解，認知能力、共濟失調(diào)及生活自理能力均有好轉(zhuǎn)。Marinesco-Sj?gren綜合征為常染色體隱性遺傳(AR)，理論上必須在兩條等位染色體上同時出現(xiàn)致病性變異才有可能致病(純合或復合雜合變異致病)。在MSS病例中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了不同的SIL1突變位點[9]。

本例患者采用標準化方法從EDTA全血樣本中行全外顯子分析。對SIL1基因(NM_022464.4)進行序列分析，CNV檢測結(jié)果示該樣本在外顯子水平未發(fā)現(xiàn)明確和疾病相關(guān)的拷貝數(shù)變異。但SNV檢測結(jié)果示在Marinesco-Sj?gren綜合征相關(guān)基因SIL1存在一處新的純合變異(p.A269Gfs*88)，患者父母SIL1基因的基因型分析均顯示存在雜合變異。ACMG指南示該變異可評級為致病變異且HGMDpro數(shù)據(jù)庫中未見報道。

MSS患者存在顯著的表型異質(zhì)性。SIL1編碼伴侶蛋白70家族成員HSPA5的核苷酸交換因子，該因子在調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能中起著至關(guān)重要的作用。SIL1缺陷會破壞SIL1-HSPA5的相互作用，導致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中未折疊和錯誤折疊的蛋白質(zhì)累積，增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激，從而誘導細胞退化。MSS是由SIL1的功能喪失引起的，最終導致ER中錯誤折疊的蛋白質(zhì)積累和未折疊蛋白反應(UPR)激活。因此，MSS與神經(jīng)退行性疾病基本致病機制相同，包括疾病特異性蛋白質(zhì)的錯誤折疊和聚集以及UPR激活。最近的研究表明，UPR，特別是內(nèi)質(zhì)網(wǎng) PKR 樣激酶(PERK)分支的遺傳和藥理學調(diào)節(jié)，在這些疾病中提供了有效的神經(jīng)保護作用[10]。同時，有證據(jù)表明SIL1的缺失存在自噬損傷[11,12]，自噬在調(diào)節(jié)骨骼肌功能方面起著關(guān)鍵作用，失控的自噬反應會導致肌肉功能喪失、蛋白質(zhì)聚集、異常膜結(jié)構(gòu)的存在以及肌漿網(wǎng)的擴張[13]，這些都與患者活組織檢查的觀察結(jié)果一致[1,12,14～16]。

綜上所述，我們報道1例SIL1基因新的純合變異位點p.A269Gfs*88導致的Marinesco-Sj?gren綜合征患者，進一步提高了我們對MSS臨床特征和致病機制的認識。本病目前未發(fā)現(xiàn)特異的治療方法，有病案報道白內(nèi)障摘除術(shù)或原發(fā)性性腺功能衰竭的激素替代療法可緩解癥狀[17]。MSS相關(guān)基因SIL1存在不同的突變位點且受影響組織具有多樣性，對原發(fā)性缺陷病理機制理解尚不完全，這些都阻礙了MSS潛在治療策略的探索。雖然這種多系統(tǒng)疾病的治療方法仍然缺乏，但繼續(xù)開發(fā)新的策略來對抗蛋白質(zhì)折疊疾病將有助于進一步鑒定這種突變，并評估其功能影響?；蛲蛔冾愋团c臨床表型的相關(guān)性尚待進一步研究。未來相關(guān)研究應更加關(guān)注SIL1基因不同突變組合與臨床表型和療效之間的關(guān)系。