張云玲，韓伊，張泉，楊巖，王華

(安徽省胸科醫(yī)院1.藥劑科；2.耐藥結(jié)核病科，合肥 230022)

《2020年全球結(jié)核病報告》[1]顯示，目前全球耐藥結(jié)核病形勢依然嚴峻，治療成功率僅為57%，是結(jié)核病防控工作中最棘手的難題，也是我國結(jié)核病控制的難點和重點問題。貝達喹啉(bedaquiline，Bdq)是一種新型的二芳基喹啉類化合物，近50年來首個具有全新作用機制的抗結(jié)核藥物[2-3]，自上市以來和其他抗結(jié)核藥物組成的耐藥結(jié)核病方案顯著提升了耐多藥(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)/廣泛耐藥肺結(jié)核(extensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB)的治療成功率，給全球嚴峻的耐藥結(jié)核病的形勢帶來了希望[4-7]。世界衛(wèi)生組織(WHO)《整合版結(jié)核病指南模塊四：耐藥結(jié)核病治療(2020)》[8]、我國《耐藥結(jié)核病化學治療指南(2019)》[9]均將其推薦為A組首選藥物組成耐藥結(jié)核病化療方案。為了確保Bdq等新型抗結(jié)核藥物上市后得到規(guī)范、合理、安全的使用，患者得到最佳治療效果，延緩藥物耐藥，惠及現(xiàn)在以及將來更多的耐藥結(jié)核病患者，國家發(fā)起了以Bdq為例的抗結(jié)核新藥使用和保護(new drug introduction and protection program，NDIP)試點項目和后續(xù)的擴展項目(NDIP擴展項目)在全國符合資質(zhì)的醫(yī)院內(nèi)實施。本研究通過對我院收治的項目患者進行全程密切督導和監(jiān)測，收集含Bdq方案治療MDR/XDR-TB時患者24周發(fā)生藥品不良反應(ADR)，對ADR的信息給予評價，為未來指導Bdq的合理使用，尤其為ADR的預防和處理提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1資料收集

1.1.1研究對象來源 2019年3月—2020年3月我院收治的MDR/XDR-TB患者。

1.1.2納入標準 ①符合MDR/XDR-TB實驗室診斷依據(jù)的患者；②從未接受過耐多藥治療的、不規(guī)范耐多藥治療或者根據(jù)舊版指南制定的治療方案療效不滿意仍需要進一步加強治療的；③年齡≥18周歲；④按照我國耐藥結(jié)核病診治指南原則[9]，結(jié)合患者藥敏結(jié)果、抗結(jié)核治療史能夠組成有效治療方案的；⑤心電圖顯示QTcF(采用Friderica公式計算的QT值)≤450 ms；⑥能理解并簽署知情同意書。

1.1.3患者排除標準 ①對Bdq藥物過敏的患者；②有呼吸衰竭、心功能不全等高風險合并癥疾病史，近期出現(xiàn)過導致QT間期延長風險因素的患者。

1.2治療方案

1.2.1治療方案制定原則 患者的抗結(jié)核治療方案由Bdq和背景治療方案組成。背景治療方案的制定由我院項目專家組審核制定，專家組結(jié)合患者最近一次藥敏試驗報告、抗結(jié)核治療史、藥物耐受性情況以及我院實際情況，集體討論后確定，療程一般為18～20個月。

1.2.2核心藥物Bdq的用法用量 起始劑量為每次400 mg，每日一次，口服，連用2周；隨后劑量調(diào)整為每次200 mg，每周3次，連用22周，使用總療程24周。

1.3ADR監(jiān)測

1.3.1監(jiān)測內(nèi)容 為保證患者的治療依從性，評價療效，及時發(fā)現(xiàn)并處理藥物的ADR，本項目要求對每例患者進行治療監(jiān)測直至療程結(jié)束后隨訪兩年，此次為項目的階段性總結(jié)，重點評價Bdq治療周期內(nèi)(24周)的ADR，具體監(jiān)測內(nèi)容有：①一般監(jiān)測項目：具體為血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能：②重點監(jiān)測項目：心電圖QTcF。

1.3.2ADR觀察和報告流程 臨床治療過程中，患者出現(xiàn)不適或監(jiān)測指標出現(xiàn)具有臨床意義的變化時，需要進入ADR觀察和報告環(huán)節(jié)。ADR的嚴重程度判斷：根據(jù)臨床表現(xiàn)及化驗檢查結(jié)果，按照《常見不良反應事件評價標準(CTCAE)5.0版》[10]，將ADR嚴重程度分為1～5級，1級：暫時性或輕度不適，不需要醫(yī)療干預或治療；2級：輕度致中度活動受限，可能需要協(xié)助，不需要或很少需要醫(yī)療干預或治療；3級：明顯的活動受限，一般需要協(xié)助，需要醫(yī)療協(xié)助或干預，可能需要住院；4級：活動嚴重受限，非常需要協(xié)助，非常需要進行醫(yī)療干預或治療，很有可能需要住院或療養(yǎng)；5級：任何原因?qū)е碌乃劳觥Ｆ渲?～2級屬于輕度ADR；3～5級為嚴重ADR。

2 結(jié)果

2.1一般資料 項目共納入MDR/XDR-TB患者59例，其中男40例(67.80%)，女19例(32.20%)；中位年齡45歲。

2.2藥物組成以及選用頻率 根據(jù)有效性與安全性的最新證據(jù)，《耐藥結(jié)核病化學治療指南(2019年簡版)》[9]將治療藥物分為3組：A組為首選，包括左氧氟沙星或莫西沙星、Bdq和利奈唑胺；B組為次選，包括氯法齊明、環(huán)絲氨酸；C組為備選藥物，包括為吡嗪酰胺、乙胺丁醇、丙硫異煙胺、阿米卡星等。本項目方案藥品平均組成為(5.08±0.65)種，各組別藥品見表1。

表1 59例患者治療方案中具體藥物選用頻率統(tǒng)計 Tab.1 Use frequency of each drug in 59 patients' treatment regimens

2.3ADR的發(fā)生特點

2.3.1ADR發(fā)生情況 在24周治療期間，59例患者中有56例患者發(fā)生≥1次ADR，發(fā)生率94.92%，3例患者未發(fā)生ADR，共報告了156例次ADR，見表2。

表2 59例患者ADR的發(fā)生情況 Tab.2 Distribution of ADR frequency in 59 patients

2.3.2ADR具體表現(xiàn)以及嚴重程度分布情況 56例患者治療期間最常見的ADR是QT間期延長和血液系統(tǒng)損害；常見的ADR有肝臟毒性、外周神經(jīng)炎、胃腸道反應、腎臟毒性、電解質(zhì)紊亂等；另外還存在視力異常、耳毒性和前庭功能障礙、甲狀腺功能紊亂、關(guān)節(jié)痛和肌肉痛、過敏和中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害等。156例次ADR中，1級ADR 71例次(45.51%)，2級ADR 55例次(35.26%)，3級ADR 27例次(17.31%)，4級ADR 3例次(1.92%)，5級ADR無；1～2級為輕度ADR，占比80.77%；3～5級為嚴重ADR，占比19.23%； ADR具體表現(xiàn)和嚴重程度分布見表3。

表3 156例次ADR具體表現(xiàn)以及嚴重程度分布情況 Tab.3 Specific manifestations and severity distribution of ADR

2.3.3QTcF 的變化 24周治療期間各監(jiān)測時間的QTcF平均值見表4。59例患者各監(jiān)測時間(2，4，8，12，16，20，24周)QTcF平均值分別與基線平均值比較，配對t檢驗結(jié)果顯示，除4周外，其余各監(jiān)測點差異均有統(tǒng)計學意義，P均<0.05；24周內(nèi)未有患者因QTcF 值≥500 ms而導致停藥，未有患者出現(xiàn)嚴重室性心律失常。

表4 59例患者各監(jiān)測點QTcF平均值與基線QTcF值的比較 Tab.4 Comparison of QTcF value of patients at each monitoring point with baseline QTcF value

2.4含Bdq化療方案的治療效果以及ADR結(jié)局 24周時59例患者痰涂片陰轉(zhuǎn)率94.92%，痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率89.83%。59例患者隨訪全部到位，發(fā)生ADR的56例患者中，經(jīng)密切觀察和(或)積極對癥處理后，42例患者維持原治療方案，11例患者因骨髓抑制減量利奈唑胺，2例患者因外周神經(jīng)炎停用利奈唑胺，1例患者因QT間期延長更換莫西沙星為左氧氟沙星，3例患者因丙硫異煙胺、對氨基水楊酸的胃腸道反應從而停用藥物調(diào)整治療方案，無失訪、退組或死亡患者。

3 討論

耐藥結(jié)核病長療程治療過程中ADR發(fā)生率高達48.1%～87.7%，涉及系統(tǒng)較多，而且很多難以預測，處理不當容易造成患者治療中斷、失敗以及進一步加重耐藥的產(chǎn)生，預防和及時處理ADR是耐藥結(jié)核病治療成功的關(guān)鍵因素之一[9，11]。本項目59例患者，接受含Bdq方案治療24周后，結(jié)核分枝桿菌痰涂片陰轉(zhuǎn)率94.92%，痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率89.83%，與Bdq的Ⅱb期臨床試驗[12]以及GAO等[13]研究的24周痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率相比，治療效果良好。59例患者24周治療過程中ADR發(fā)生率高，發(fā)生次數(shù)多，嚴重ADR占比19.23%，但是在24周治療過程中無死亡、失訪或因ADR退組的患者，安全問題總體可控。與文獻[14-15]研究結(jié)果比較，雖然ADR發(fā)生具體特點稍有不同，但是總結(jié)局相似，安全性較高。

Bdq前期臨床試驗證明，單獨使用Bdq的安全性和耐受性較好[16]。但是在Bdq的臨床使用中，往往是作為耐藥結(jié)核病組合方案的一部分來研究的，發(fā)生的大部分ADR和以往常見的二線抗結(jié)核藥物的ADR相似。這些ADR包括胃腸道反應、骨髓抑制、關(guān)節(jié)痛、頭痛、轉(zhuǎn)氨酶升高、外周神經(jīng)炎、視神經(jīng)炎和QT間期的延長等。

QT間期延長是Bdq治療耐多藥結(jié)核病時最常見和備受關(guān)注的ADR[17]，嚴重者可發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速或猝死，危及生命。文獻數(shù)據(jù)顯示[14，17-19]，QT間期延長的發(fā)生率為10.6%～34.4%，嚴重ADR發(fā)生率較低，不同發(fā)生率的原因可能與患者的納入標準以及背景方案的藥品構(gòu)成有關(guān)。除Bdq外，氯法齊明、莫西沙星、左氧氟沙星等藥物也會導致QT間期延長，莫西沙星相比于左氧氟沙星更易導致QT間期延長。本項目氯法齊明、莫西沙星、左氧氟沙星患者使用頻率分別是94.92%，20.34%，16.95%，其中96.61%患者同時使用了至少兩種引起QT延長的藥物，導致QT間期延長發(fā)生率增加。本項目心電監(jiān)測結(jié)果顯示各監(jiān)測點QTcF均值隨著療程延長較基線QTcF值均增大，24周達到高峰，與謝莉等[17]研究結(jié)果相似，這可能與Bdq體內(nèi)代謝物N-單去甲基代謝物在體內(nèi)消除半衰期(約5.5個月)較長有關(guān)[20]。因此，即使患者含Bdq24周的療程已結(jié)束，發(fā)生QT間期延長的風險依然存在，臨床醫(yī)師應該繼續(xù)監(jiān)測患者心電功能6個月，防范心血管不良事件的發(fā)生。本項目24周內(nèi)QT間期延長的發(fā)生率雖然較高，但是除一例患者因為QT間期延長替換莫西沙星為左氧氟沙星外，其余患者未發(fā)生因QT間期延長而調(diào)整治療或退組的，未發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速或猝死等心臟不良事件，安全性較高。

血液系統(tǒng)損傷和外周神經(jīng)炎也是本項目常見的ADR，綜合項目背景方案藥物和后期處理措施考慮，主要和利奈唑胺藥物相關(guān)。文獻數(shù)據(jù)顯示[21]，利奈唑胺治療耐藥結(jié)核病時骨髓抑制發(fā)生率約為32.93%，外周神經(jīng)炎發(fā)生率約為29.9%，因嚴重ADR而停用利奈唑胺的比例為15.81%，骨髓抑制相對較嚴重，甚至威脅生命，減少劑量或停藥后可逆。Bdq和利奈唑胺組成的耐藥方案療效顯著，但是臨床一定要關(guān)注ADR的風險，其ADR的發(fā)生和利奈唑胺的劑量和療程有關(guān)，最近一項由不同劑量、療程的利奈唑胺和固定劑量的Bdq、普托拉尼組成的耐藥結(jié)核病短程方案的臨床試驗中期數(shù)據(jù)結(jié)果顯示[22]：降低利奈唑胺劑量和(或)縮短使用時間不僅可以保持耐藥結(jié)核病方案的有效性，還可以降低ADR發(fā)生率。本項目所有患者的背景方案里均有利奈唑胺，治療方案一般是600 mg·d-1，全療程(18～20個月)治療。24周的療程中，18例發(fā)生外周神經(jīng)炎的患者中有兩例因不能耐受而停止利奈唑胺治療，29例血液系統(tǒng)損害多數(shù)表現(xiàn)為輕度的貧血和血小板減少，11例重度ADR的患者經(jīng)積極對癥處理和(或)減量30 0 mg，qd后大多好轉(zhuǎn)，后續(xù)維持利奈唑胺藥物繼續(xù)治療。目前利奈唑胺已進入國家集采藥品目錄和醫(yī)保目錄，大大降低了患者的用藥負擔。鑒于近期臨床試驗顯著的治療效果，其必將和Bdq廣泛應用于耐藥結(jié)核病的臨床治療，臨床需高度警惕利奈唑胺血液系統(tǒng)損害和外周神經(jīng)炎等ADR，保證方案的安全性和可持續(xù)性。

本研究顯示，其余的ADR和常規(guī)的耐藥結(jié)核病方案ADR發(fā)生情況基本相似，24周治療過程中未發(fā)現(xiàn)新的ADR。綜上所述，含Bdq的耐藥結(jié)核病化療方案24周治療過程中療效顯著，盡管總體ADR發(fā)生率高，但大部分程度輕微，經(jīng)對癥處理或者調(diào)整治療方案后仍可以維持治療，無退組病例和死亡病例，安全性較高，這不僅和Bdq強大抗結(jié)核桿菌活性有關(guān)，也和NDIP項目的管理模式密切相關(guān)。本項目全程按NDIP擴展項目總方案的要求，嚴格篩選患者，規(guī)范制定化療方案，密切督導患者，積極處理ADR和(或)調(diào)整治療方案，從多方面做好項目的質(zhì)控，保證了方案較好的治療效果和較高的患者依從性，給后續(xù)Bdq的安全合理使用提供了依據(jù)，也給后續(xù)其他新型抗結(jié)核藥物的臨床使用提供了較好的管理模式。

但是本研究也存在一定的不足之處：①本文是階段性的安全性數(shù)據(jù)分析，大部分患者還未完成全部治療，總的治療成功率和ADR還有待進一步監(jiān)測分析評價；②QT間期延長的ADR仍需要進一步重點監(jiān)測分析。③NDIP是多中心臨床試驗，本項目只分析了本院的59例患者數(shù)據(jù)信息，樣本量較少；④鑒于耐藥結(jié)核病方案的復雜性，未設(shè)置不含Bdq的對照組作對比分析?？傊?，還有待進一步多中心、大樣本的隨機雙盲對照研究結(jié)果，提供更加可靠的循證依據(jù)保障Bdq的臨床合理安全使用。