周 潔， 汪 昌， 歐夢(mèng)迪， 余亞運(yùn)， 喻緒恩,

線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作(mitochondrial myopathy encephalopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes,MELAS)綜合征是一種由線粒體功能和(或)結(jié)構(gòu)障礙引起的線粒體腦肌病的一種常見類型，主要累及腦和橫紋肌?；颊叨嘣?0歲前發(fā)病，少數(shù)在40歲以后發(fā)病[1]，其臨床多表現(xiàn)為卒中樣發(fā)作、癲癇、頭痛等，在沒有進(jìn)行肌肉病理和基因檢測(cè)前易被誤診為腦梗死、單純皰疹病毒性腦炎、高氨血癥、可逆性后部腦病綜合征、中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎等[2～4]，從而影響治療和預(yù)后?；驒z測(cè)、肌肉病理是確診MELAS綜合征的金標(biāo)準(zhǔn)[2]，二者對(duì)其診斷價(jià)值非常大，但不易重復(fù)檢查，不能動(dòng)態(tài)觀察病情的演變，迄今臨床缺乏動(dòng)態(tài)隨訪的檢查手段，尤其在預(yù)判卒中發(fā)作的前期提供預(yù)警檢查項(xiàng)目的相關(guān)研究。

頭部MRI是診斷MELAS綜合征的重要輔助手段，可行性和患者接受度更高，其特異性表現(xiàn)、動(dòng)態(tài)變化與患者的臨床癥狀、病情變化、鑒別診斷及預(yù)后有直接關(guān)系[5]。目前對(duì)MELAS 綜合征的臨床表現(xiàn)、頭部MRI進(jìn)行全面研究報(bào)道的相對(duì)較少，本文回顧性分析了17例MELAS綜合征患者的臨床及頭部MRI特點(diǎn)，以提高臨床醫(yī)師對(duì)MELAS綜合征頭部MRI特異性表現(xiàn)的認(rèn)識(shí)，預(yù)判卒中再次發(fā)作，減少誤診漏診。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 于2011年2月-2020年9月在我院收集病例資料，經(jīng)基因檢測(cè)或肌肉活檢符合Yatsuga[6]等2012年提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)，納入研究范圍。17例患者均通過肌肉病理或基因檢測(cè)確診，17例患者中男女比例為7∶10，發(fā)病年齡范圍為3歲～44歲，病程為1 m～15 y。基因檢測(cè)結(jié)果(見圖1)；肌肉病理結(jié)果(見圖2)。

圖1 患者mtDNA的 Sanger 測(cè)序結(jié)果:可見 A3243G 點(diǎn)突變(紅色箭頭所指)

A：不整邊肌纖維(HE染色，×200)；B：破碎紅纖維(RRF)(MGT染色，×200)；C：強(qiáng)反應(yīng)性血管(SSVs)(SDH染色，×200)；D：大量藍(lán)纖維(S/C雙染，×200)(異常表現(xiàn)，黑色箭頭所指)圖2 肌肉病理結(jié)果

1.2 研究方法 回顧性統(tǒng)計(jì)了17例MELAS綜合征患者的臨床表現(xiàn)、頭部MRI資料，并統(tǒng)計(jì)了17例患者的其他檢查結(jié)果，包括靜止性乳酸、肌酸激酶、腦電圖和肌電圖檢查，最后進(jìn)行分析。

2 結(jié) 果

2.1 臨床表現(xiàn) 癲癇(6/17)和頭痛(4/17)是本組患者主要的首發(fā)癥狀，另外本組中以嘔吐、視力障礙、右下肢無(wú)力、卒中樣發(fā)作、高乳酸血癥、上消化道出血、肺炎為首發(fā)癥狀的各1例。病程中常見臨床癥狀為頭痛(16例)、癲癇發(fā)作(15例)、視力障礙(14例)、精神癥狀(12例)、惡心嘔吐(9例)、聽力障礙(8例)、智力障礙(8例)、卒中樣發(fā)作(7例)，13例患者身材矮小。

2.2 一般檢查結(jié)果 17例患者中6例患者檢測(cè)自行車增量疲勞試驗(yàn)的結(jié)果均為陽(yáng)性；16例患者檢測(cè)靜止性乳酸的結(jié)果有11例(11/16)升高；12例患者檢測(cè)血肌酸激酶的結(jié)果有6例(6/12)升高。11例患者肌電圖檢測(cè)結(jié)果顯示5例(5/11)為肌源性損害。11例患者腦電圖檢測(cè)結(jié)果均為異常腦電圖。

2.3 頭部MRI結(jié)果 17例患者的頭部MRI均存在明顯異常，主要表現(xiàn)為大腦半球皮質(zhì)區(qū)長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào)，DWI序列和FLAIR序列呈高信號(hào)，MRS可見加深倒置的乳酸峰(Lac峰)，12例患者顳葉受累(12/17)，10例頂葉受累(10/17)，10例枕葉受累(10/17)，2例基底節(jié)區(qū)受累(2/17)，2例額葉受累(2/17)，單純累及顳葉3例，同時(shí)累及多個(gè)腦葉13例，6例患者有不同程度的大腦和(或)小腦萎縮。17例MELAS綜合征患者的頭部MRI檢查結(jié)果(見表1)?；颊叩湫皖^部MRI影像(見圖3)。

A：T1WI右側(cè)枕頂葉長(zhǎng)T1信號(hào)；B：T2WI右側(cè)枕頂葉長(zhǎng)T2信號(hào)；C：DWI右側(cè)枕顳葉及左側(cè)枕葉高信號(hào)；D：矢狀位T1WI枕頂葉長(zhǎng)T1信號(hào)；E：DWI右側(cè)枕頂葉高信號(hào)；F：MRA未見明顯異常(異常病灶，紅色箭頭所指)圖3 MELAS綜合征患者頭部MRI、MRA結(jié)果

表1 17例MELAS綜合征患者的頭部MRI檢查結(jié)果

3 討 論

MELAS綜合征是X染色體隱性遺傳性疾病,主要為母系遺傳，少數(shù)為散發(fā)，且不是所有的世代都會(huì)表現(xiàn)出臨床癥狀，不同的家庭成員之間也會(huì)表現(xiàn)出不同的臨床癥狀，這與不同類型的細(xì)胞受影響有關(guān)[7]。MELAS綜合征發(fā)病年齡跨度較大，患者多在40歲前發(fā)病，75%患者20歲前發(fā)病[1]，本組患者中40歲以后發(fā)病的患者有2例，趙丹華等[8]報(bào)道了10例40歲以后發(fā)病的晚發(fā)型MELAS綜合征患者，也有個(gè)案報(bào)道患者74歲才被診斷為MELAS綜合征[9]。

MELAS綜合征的臨床表現(xiàn)多種多樣，主要為卒中樣發(fā)作、癲癇、頭痛、嘔吐、運(yùn)動(dòng)不耐受，可伴身材矮小、發(fā)際線低、乳酸酸中毒、認(rèn)知功能減退等。本組患者以癲癇發(fā)作、頭痛為最常見的臨床癥狀和首發(fā)癥狀，本組患者多見癲癇發(fā)作與顳葉受累有關(guān)，謝后林等[10]也報(bào)道了5例MELAS綜合征患者中4例(80%)首發(fā)癥狀是癲癇發(fā)作。本病頭痛則主要表現(xiàn)為典型偏頭痛和無(wú)視覺先兆的普通型偏頭痛[11]，有學(xué)者提出頭痛類型為偏頭痛的MELAS綜合征患者更容易發(fā)生癲癇[12]，目前國(guó)內(nèi)對(duì)MELAS綜合征頭痛情況的研究較少。本組患者中卒中樣發(fā)作率較低，可能與問診的準(zhǔn)確度和臨床醫(yī)生對(duì)本病的了解有關(guān)。

本病可導(dǎo)致多系統(tǒng)受累，腦、肌肉、心臟受累較為常見。本病累及心臟時(shí)可表現(xiàn)為心肌炎、預(yù)激綜合征等，本組中例16合并心肌炎，例8合并預(yù)激綜合征，在患有本病的一些患者中，心肌病可轉(zhuǎn)化為心力衰竭，并最終導(dǎo)致死亡[13]，另外MELAS綜合征患者具有一定程度的動(dòng)脈粥樣硬化樣血管脆弱性，從而顯著提高了他們對(duì)卒中樣發(fā)作的敏感性[14]；損害呼吸系統(tǒng)可表現(xiàn)為肺炎、肺部感染等，本組中例4合并肺部感染，例10死于重癥肺炎。Hayashi等[15]也曾報(bào)道了1例MELAS/Leigh綜合征患者在確診后5個(gè)月死于吸入性肺炎。內(nèi)分泌系統(tǒng)受損可表現(xiàn)為甲狀腺功能亢進(jìn)或減退、性功能減退、糖尿病等[16]。由于MELAS綜合征有豐富的臨床表現(xiàn)形式，具有“迷惑性”，所以臨床上對(duì)于疑似MELAS綜合征的患者要盡快做肌肉病理檢查和基因檢測(cè)，減少誤診漏診，確診后要積極防治其他系統(tǒng)損害。

基因檢測(cè)和肌肉病理是診斷MELAS綜合征的金標(biāo)準(zhǔn)[2]，血乳酸值、頭部MRI是診斷本病的重要手段。相比于基因檢測(cè)和肌肉活檢，頭部MRI受有創(chuàng)性、經(jīng)濟(jì)、時(shí)間影響更小，是診斷MELAS綜合征的重要手段，在發(fā)現(xiàn)病灶的范圍、數(shù)目、特異性改變方面具有優(yōu)勢(shì)。MELAS綜合征的急性皮質(zhì)病變最常影響初級(jí)視覺皮質(zhì)、初級(jí)軀體感覺皮質(zhì)、初級(jí)聽覺皮質(zhì)和所有神經(jīng)元密度高及代謝需求大的區(qū)域[17]，主要累及顳、頂、枕葉的皮質(zhì)[2]，可同時(shí)累及多個(gè)腦葉，頭部MRI 可見長(zhǎng)T1和長(zhǎng)T2信號(hào)，F(xiàn)LAIR序列上呈高信號(hào)，MRS可見加深倒置的乳酸峰(Lac峰)。乳酸堆積會(huì)導(dǎo)致局灶性高灌注，同時(shí)乳酸堆積和腦血流量的增加會(huì)加重卒中發(fā)作時(shí)神經(jīng)損傷，在頭部MRI中可見卒中發(fā)作導(dǎo)致的神經(jīng)損傷是可逆的，這說(shuō)明神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)尚未達(dá)到不可逆的程度[18,19]。在頭部MRI中可見患者反復(fù)發(fā)生卒中樣病變并且腦萎縮緩慢進(jìn)展，伴隨這一變化，40%～90%的患者會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知障礙[20]。本組病例中患者均行頭部MRI檢查，顯示腦部病變主要分布在顳葉、頂葉和枕葉，以大腦半球皮質(zhì)區(qū)長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào)為特征性表現(xiàn)，且DWI和FLAIR序列呈高信號(hào)，主要為皮質(zhì)受累，白質(zhì)區(qū)較少受累，且病灶分布多呈不對(duì)稱性，可單發(fā)，也可為散在多發(fā)，皮質(zhì)區(qū)的病變分布不沿供血?jiǎng)用}走形，這點(diǎn)可以與急性腦梗死進(jìn)行鑒別，隨著病情進(jìn)展，隨訪過程中患者病灶的范圍、數(shù)目發(fā)生了一定程度上的改變，呈現(xiàn)出此消彼長(zhǎng)、反復(fù)性、游走性的現(xiàn)象，有學(xué)者解釋這種現(xiàn)象主要是由基因缺陷導(dǎo)致的病變活動(dòng)性持續(xù)存在導(dǎo)致的[21]。

綜上所述，MELAS綜合征常引起多系統(tǒng)損害，可出現(xiàn)不同臨床特征，臨床上遇到青年腦卒中患者，尤其是頭部MRI提示顳葉、枕葉、頂葉異常信號(hào)并且病程中伴有偏頭痛、癲癇發(fā)作、視力障礙等癥狀的患者，要警惕是否為MELAS綜合征，并及時(shí)做肌肉病理和基因檢測(cè)以進(jìn)一步確診，減少誤診誤治。