黃晶晶， 陳志剛， 張新寧， 王 垚， 薛 靜 冉維正， 田文楊， 趙倩煜， 郭冰玉， 李學(xué)軍

多系統(tǒng)萎縮(multiple system atrophy,MSA)是一種罕見的且具有致死性的神經(jīng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)可見帕金森樣癥狀、小腦性共濟(jì)失調(diào)和自主神經(jīng)功能障礙[1]。其主要病理特征是少突膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)α-突觸核蛋白聚集形成包涵體，導(dǎo)致了少突膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙，從而引起脫髓鞘改變以及對(duì)神經(jīng)元營養(yǎng)支持作用的減少[2]。因此，除神經(jīng)元丟失外，白質(zhì)退行性變可能是MSA的核心特征。腦小血管病(cerebral small vessel diseases,CSVD)是臨床常見的腦血管病之一，腦白質(zhì)高信號(hào)(white matter hyperintensity,WMH)是其常見的影像學(xué)表現(xiàn)，臨床表現(xiàn)可見認(rèn)知障礙、步態(tài)障礙、情感障礙及二便障礙。因此，CSVD共患病可能加重MSA患者的臨床癥狀。本研究通過觀察MSA伴WMH患者的臨床特征，進(jìn)一步對(duì)不同程度的WMH進(jìn)行劃分，旨在探討WMH與MSA患者臨床癥狀的相關(guān)性，以及MSA患者出現(xiàn)WMH的危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2018年5月-2021年8月北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院就診的MSA患者88例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2008年Gilman等[1]提出的第二版診斷標(biāo)準(zhǔn)中可能或很可能的MSA；(2)年齡30～80歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)其他原因?qū)е碌哪X白質(zhì)病變：如多發(fā)性硬化、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、一氧化碳中毒、腦積水、腦部腫瘤、顱腦外傷等；(2)卒中或心肌梗死病史；(3)合并嚴(yán)重心肝腎臟器功能障礙或惡性腫瘤；(4)有精神疾病或不能配合認(rèn)知測(cè)試者。本研究通過了北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署了知情同意書。

1.2 資料采集 收集患者的一般人口學(xué)信息和腦血管病危險(xiǎn)因素相關(guān)的既往病史。

采用統(tǒng)一多系統(tǒng)萎縮量表(unified multiple system atrophy rating scale,UMSARS)總分、UMSARS第四部分整體失能等級(jí)(UMSARS Ⅳ)評(píng)估患者整體病情嚴(yán)重程度。采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(the Montreal cognitive assessment scale,MoCA)評(píng)估認(rèn)知功能。運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)估采用UMSARS第二部分運(yùn)動(dòng)檢查(UMSARS Ⅱ)，分別記錄UMSARSⅡ總分及震顫、強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩、共濟(jì)失調(diào)、步態(tài)姿勢(shì)異常的亞分?jǐn)?shù)。其中震顫=2.4靜止性震顫+2.5動(dòng)作性震顫；強(qiáng)直=2.6張力增高；運(yùn)動(dòng)遲緩=2.7快速輪替+2.8輕叩對(duì)指+2.9腿部靈活度+2.11從座位上站起；共濟(jì)失調(diào)=2.7快速輪替+2.8輕叩對(duì)指+2.9腿部靈活度+2.10跟膝脛試驗(yàn)；步態(tài)姿勢(shì)異常=2.12姿勢(shì)+2.13身體搖晃+2.14步態(tài)。

采用膀胱過度活動(dòng)癥癥狀評(píng)分(the overactive bladder symptom score,OABSS)評(píng)估受試者尿頻尿急癥狀，采用國際尿失禁咨詢問卷簡(jiǎn)表(the International Consultation on Incontinence Questionnaire-Short Form,ICIQ-SF)評(píng)估尿失禁癥狀，采用Wexner便秘評(píng)分評(píng)估便秘癥狀，并統(tǒng)計(jì)受試者有無大便失禁癥狀。

回顧患者量表評(píng)估前后3個(gè)月內(nèi)的MRI檢查結(jié)果，結(jié)合T1WI、T2WI和T2FLAIR序列，由兩名經(jīng)過培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生進(jìn)行Fazekas量表評(píng)分，分為腦室周圍白質(zhì)高信號(hào)(periventricular white matter hyperintensity,PVH)0～3分，和深部白質(zhì)高信號(hào)(deep white matter hyperintensity,DWMH)0～3分[3,4]。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料分析 本研究共納入研究對(duì)象88例，男性61例，女性27例；年齡40～78歲，平均(56.57±8.14)歲；發(fā)病年齡39～77歲，平均(53.95±7.93)歲；MSA-帕金森型(MSA-Parkinsonian subtype,MSA-P)27例(30.68%)，MSA-小腦共濟(jì)失調(diào)型(MSA-cerebellar ataxia,MSA-C)61例(69.32%)；可能的MSA29例(32.95%)，很可能的MSA59例(67.05%)。PVH評(píng)分0分23例(26.14%)，1分57例(64.77%)，2分8例(9.09%)，無3分患者。DWMH評(píng)分0分41例(46.59%)，1分39例(44.32%)，2分8例(9.09%)，無3分患者(見表1、表3)。

表1 PVH不同等級(jí)患者一般資料的比較

表2 PVH不同等級(jí)患者臨床特征的比較

表3 DWMH不同等級(jí)患者一般資料的比較

2.2 PVH不同等級(jí)患者臨床特征的比較 PVH不同等級(jí)患者在UMSARS總分、UMSARS Ⅱ、UMSARS Ⅳ評(píng)分方面存在顯著性差異(P<0.05)，在病程、臨床亞型、診斷等級(jí)、UMSARS Ⅰ、震顫、強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩、共濟(jì)失調(diào)、步態(tài)姿勢(shì)異常、MoCA、OABSS、ICIQ-SF、Wexner得分、大便失禁方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表2)。

2.3 DWMH不同等級(jí)患者臨床特征的比較 DWMH不同等級(jí)患者在UMSARS總分、UMSARSⅠ、UMSARSⅡ、UMSARS Ⅳ評(píng)分方面存在顯著性差異(P<0.05)，在病程、臨床亞型、診斷等級(jí)、震顫、強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩、共濟(jì)失調(diào)、步態(tài)姿勢(shì)異常、MoCA、OABSS、ICIQ-SF、Wexner得分、大便失禁方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表4)。

表4 DWMH不同等級(jí)患者臨床特征的比較

2.4 MSA患者發(fā)生WMH危險(xiǎn)因素的有序Logistic回歸分析 分別以PVH、DWMH評(píng)分作為因變量，對(duì)一般資料的單因素分析中P<0.05的指標(biāo)進(jìn)一步行有序Logistic回歸分析。因發(fā)病年齡與入組年齡存在相關(guān)性，因而只納入入組年齡。結(jié)果顯示，入組年齡、高血壓史是MSA患者發(fā)生PVH或DWMH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(見表5、表6)。

表5 MSA患者發(fā)生PVH危險(xiǎn)因素的有序Logistic回歸分析

表6 MSA患者發(fā)生DWMH危險(xiǎn)因素的有序Logistic回歸分析

3 討 論

MSA是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，以自主神經(jīng)功能障礙、帕金森綜合征、小腦性共濟(jì)失調(diào)為特征，病情進(jìn)展迅速，目前缺乏有效的治療手段，預(yù)后極差[5]。既往研究發(fā)現(xiàn)，MSA患者中存在廣泛的白質(zhì)損害，這是MSA特有的表現(xiàn)。一種解釋是，MSA中的白質(zhì)異常最初可能高度局限于大腦的脆弱區(qū)域，隨疾病的發(fā)展而擴(kuò)大；另一種觀點(diǎn)認(rèn)為，白質(zhì)異常一開始就是彌散性的，隨著疾病的發(fā)展變得越來越嚴(yán)重[6]。這反映了α-syn在少突膠質(zhì)細(xì)胞中的廣泛聚集，從而導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙和進(jìn)行性脫髓鞘[7]。Del Campo等研究表明，MSA患者存在普遍的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)異常，與運(yùn)動(dòng)癥狀和認(rèn)知功能相關(guān)[6]。因此，MSA患者的白質(zhì)損害值得重視。

本研究納入88例MSA患者，其中65例(73.86%)伴PVH，47例(53.41%)伴DWMH。Hatakeyama等納入59例MSA患者，進(jìn)行PVH分級(jí)的中位數(shù)為1(1～2)，DWMH分級(jí)的中位數(shù)為1(0.75～2)[8]。Rulseh等納入20名MSA患者和20名健康對(duì)照組行DTI檢查，發(fā)現(xiàn)兩組受試者間的白質(zhì)存在廣泛的差異，主要體現(xiàn)在增加的RD值和MD值上，MD值是白質(zhì)的敏感性但非特異性標(biāo)記，RD值已被證明與髓鞘的完整性相關(guān)[9]。這提示白質(zhì)可能是MSA患者不良預(yù)后的重要因素。

本研究發(fā)現(xiàn)，PVH、DWMH分級(jí)均與患者的UMSARS總分及Ⅳ分?jǐn)?shù)相關(guān)，DWMH分級(jí)又與UMSARSⅠ相關(guān)，提示W(wǎng)MH與患者的病情嚴(yán)重程度相關(guān)。未發(fā)現(xiàn)WMH評(píng)分與病程、臨床亞型、診斷等級(jí)間的相關(guān)性，提示白質(zhì)損害在不同分型、不同診斷等級(jí)的MSA患者中普遍存在。白質(zhì)受損可能參與了MSA的發(fā)病過程，且與病程無關(guān)，提示可能是發(fā)病因素，并非繼發(fā)性改變，可能是預(yù)測(cè)MSA進(jìn)展和預(yù)后的潛在生物標(biāo)志物。

已有研究表明，MSA患者存在全腦彌散性白質(zhì)異常，與運(yùn)動(dòng)癥狀(UMSARS Ⅱ)有關(guān)[6]。一項(xiàng)基于體素的形態(tài)計(jì)量學(xué)研究對(duì)14例MSA患者和14例健康對(duì)照組研究發(fā)現(xiàn)，小腦和部分皮質(zhì)區(qū)的灰質(zhì)減少，小腦、小腦腳和腦干的白質(zhì)減少，進(jìn)一步隨訪1 y發(fā)現(xiàn)，MSA患者有額外的胼胝體白質(zhì)受損，這可能反映了神經(jīng)退行性變和皮質(zhì)萎縮的一種特異性疾病模式，也與MSA患者的運(yùn)動(dòng)功能損害相符[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，腦室旁WMH和深部WMH均與MSA患者的運(yùn)動(dòng)癥狀相關(guān)，隨WMH評(píng)分升高運(yùn)動(dòng)癥狀加重。其機(jī)制可能與WMH累及與運(yùn)動(dòng)相關(guān)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)有關(guān)，白質(zhì)纖維束損傷影響脊髓對(duì)運(yùn)動(dòng)的控制[11～13]，白質(zhì)纖維束微結(jié)構(gòu)的完整性被破壞，導(dǎo)致結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)效率降低，從而影響運(yùn)動(dòng)任務(wù)中最佳信息的處理和整合[11,14,15]。

既往研究表明，MSA的認(rèn)知損害可能與皮質(zhì)下網(wǎng)絡(luò)功能障礙與皮質(zhì)萎縮之前的腦白質(zhì)變性相關(guān)[16]。Hatakeyama等研究發(fā)現(xiàn)，WMH是MSA患者額葉功能障礙的預(yù)測(cè)因子，但并未發(fā)現(xiàn)白質(zhì)退行性變與快速進(jìn)展性認(rèn)知障礙之間的關(guān)聯(lián)，可能是由于白質(zhì)損傷的特點(diǎn)更容易引起額葉功能障礙而不是整體認(rèn)知功能受損[8]。Griffanti等具體研究WMH不同的病變部位對(duì)認(rèn)知功能發(fā)現(xiàn)，相比DWMH而言，PVH與認(rèn)知水平及下降速度顯著相關(guān)[17]，其病理機(jī)制可能與胼胝體、后扣帶白質(zhì)纖維改變、楔葉和額中回功能連接受損密切相關(guān)。本研究結(jié)果提示，高PVH分級(jí)、高DWMH分級(jí)均與MSA患者的認(rèn)知功能無關(guān)，可能與本研究選用MoCA量表評(píng)估患者的整體認(rèn)知功能有關(guān)，今后的研究中需要更詳盡的認(rèn)知測(cè)評(píng)，且進(jìn)行隨訪以探索WMH與患者認(rèn)知障礙進(jìn)展的關(guān)系。

WMH的發(fā)生存在多種潛在的危險(xiǎn)因素，加深對(duì)其危險(xiǎn)因素的了解有助于進(jìn)行早期臨床干預(yù)。Indelicato等研究發(fā)現(xiàn)，MSA患者的臥位高血壓與腦白質(zhì)損害有關(guān)[18]。Lim等研究也表明，臥位收縮壓是WMH嚴(yán)重程度的主要影響因素，提示MSA患者存在腦靶器官損害[19]。本研究對(duì)MSA患者不同部位、不同嚴(yán)重程度WMH的危險(xiǎn)因素進(jìn)行單獨(dú)探究發(fā)現(xiàn)，年齡、高血壓史均是MSA患者伴發(fā)PVH或DWMH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但值得注意的是，對(duì)MSA患者血壓的管理要更為謹(jǐn)慎，尤其是體位性低血壓嚴(yán)重的患者，臥位血壓非常高，而立位血壓卻低于正常范圍，盲目降壓可能會(huì)給患者帶來生命危險(xiǎn)，未來需要進(jìn)一步開發(fā)有效的超高血壓和低血壓的治療策略。此外，動(dòng)態(tài)血壓波動(dòng)對(duì)腦血流灌注及WMH的影響尚需進(jìn)一步研究，也不應(yīng)排除少突膠質(zhì)細(xì)胞退變與WMH相關(guān)的可能性[20]。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，部分MSA患者可見WMH、PVH、DWMH分級(jí)與患者的運(yùn)動(dòng)癥狀及病情嚴(yán)重程度相關(guān)。年齡和高血壓病史是MSA伴發(fā)PVH、DWMH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能與其發(fā)病機(jī)制和預(yù)后有關(guān)。目前MSA的病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確，治療手段有限，研究MSA發(fā)生、進(jìn)展和預(yù)后的影響因素可為明確其發(fā)病機(jī)制和治療策略提供依據(jù)。由于本研究為單中心的回顧性研究，且MSA為罕見病，樣本量較少，研究結(jié)果存在一定的局限性，未來還需要更全面的縱向研究支持。