張小娜，楊恩偉，金逸凡

（蒼南縣第三人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，浙江 蒼南 325804）

早產(chǎn)是一種常見(jiàn)的妊娠并發(fā)癥。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界約有1500 萬(wàn)例嬰兒的胎齡不足37 周，占所有活產(chǎn)嬰兒的11%。早產(chǎn)是導(dǎo)致5 歲以下嬰幼兒死亡的第二大原因，也是引起呼吸窘迫綜合征、壞死性小腸結(jié)腸炎和產(chǎn)后死亡等新生兒并發(fā)癥的主要原因[1]。最近的一項(xiàng)薈萃分析顯示，應(yīng)用黃體酮（經(jīng)陰道給藥）和宮頸環(huán)扎術(shù)可顯著降低有早產(chǎn)癥狀孕婦的早產(chǎn)率[2]。對(duì)出現(xiàn)早產(chǎn)癥狀的孕婦進(jìn)行自發(fā)性早產(chǎn)預(yù)測(cè)，有助于減少其不必要的住院費(fèi)用和檢測(cè)評(píng)估。具有高陰性預(yù)測(cè)值和高陽(yáng)性預(yù)測(cè)值的指標(biāo)在孕婦自發(fā)性早產(chǎn)的預(yù)測(cè)中具有很高的應(yīng)用價(jià)值。以往有文獻(xiàn)在有/無(wú)早產(chǎn)癥狀的孕婦隊(duì)列中研究了幾種生化標(biāo)志物和生物物理標(biāo)志物在自發(fā)性早產(chǎn)中的預(yù)測(cè)效能，但都顯示出低陽(yáng)性預(yù)測(cè)值[3-4]。胎盤(pán)α 微球蛋白-1（PAMG-1）是一種新型的生物標(biāo)志物，是由蛻膜合成的糖蛋白[5]，可用于早產(chǎn)預(yù)測(cè)。近期有文獻(xiàn)比較了用PAMG-1 檢測(cè)與胎兒纖維連接蛋白（fFN）檢測(cè)聯(lián)合宮頸長(zhǎng)度測(cè)定預(yù)測(cè)孕婦7 d 內(nèi)自發(fā)性早產(chǎn)的效能，結(jié)果顯示二者的陰性預(yù)測(cè)值分別為95.8%和86.6%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值分別為75.6%和28.5%[6]。磷酸化胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-1（phIGFBP-1）是一種分子量為25kDa 的蛋白質(zhì)，它是中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程中重要的自分泌和旁分泌信號(hào)分子。目前，phIGFBP-1 和PAMG-1 已在具有早產(chǎn)跡象和癥狀的孕婦中進(jìn)行了研究[7]。然而，迄今為止還缺乏對(duì)這兩種生物標(biāo)志物單獨(dú)使用或與宮頸長(zhǎng)度測(cè)量聯(lián)用用以預(yù)測(cè)孕婦自發(fā)性早產(chǎn)的相關(guān)研究?；诖?，本研究將近年來(lái)在我院婦產(chǎn)科就診的328 例出現(xiàn)早產(chǎn)癥狀的孕婦作為研究對(duì)象，比較PAMG-1、phIGFBP-1 檢測(cè)與宮頸長(zhǎng)度測(cè)量在孕婦自發(fā)性早產(chǎn)預(yù)測(cè)中的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料和方法

1.1 基線(xiàn)資料

將2018 年6 月至2021 年3 月在我院婦產(chǎn)科就診的328 例出現(xiàn)早產(chǎn)癥狀的孕婦納入本研究。就診時(shí)這些孕婦平均的胎齡和宮頸長(zhǎng)度分別為（30.40±4.98）周和（26.4±4.76）mm。其納入標(biāo)準(zhǔn)是：在孕200/7周～366/7周出現(xiàn)早產(chǎn)跡象和癥狀；單胎妊娠；羊膜完整且宮頸擴(kuò)張≤3 cm；近期無(wú)性交且未接受過(guò)宮頸環(huán)扎術(shù)。其排除標(biāo)準(zhǔn)是：多胎妊娠；胎膜明顯破裂；宮頸晚期擴(kuò)張（＞3 cm）；存在與特發(fā)性先兆早產(chǎn)無(wú)關(guān)的癥狀（如外傷）；陰道大量出血；疑似胎盤(pán)前置；近期接受了宮頸環(huán)扎術(shù)；24 h 內(nèi)性交；年齡＜18 歲。本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，且研究對(duì)象均簽署了知情同意書(shū)。

1.2 方法

通過(guò)醫(yī)院電子系統(tǒng)審查并收集孕婦的分娩時(shí)間及詳細(xì)信息，例如分娩方式、宮頸擴(kuò)張情況、宮縮頻率及持續(xù)的時(shí)間等。分娩時(shí)間定義為樣本采集到自然分娩的間隔時(shí)間。對(duì)所有參加試驗(yàn)的孕婦均進(jìn)行全面的臨床檢查，包括PAMG-1 檢測(cè)、無(wú)菌陰道內(nèi)窺器檢查、phIGFBP-1 檢測(cè)、經(jīng)陰道超聲掃描等，記錄的參數(shù)包括宮頸長(zhǎng)度、宮頸擴(kuò)張度、宮縮頻率、羊膜狀態(tài)、宮頸管消退情況、PAMG-1 和phIGFBP-1 的檢測(cè)結(jié)果等。對(duì)孕婦進(jìn)行PAMG-1 和phIGFBP-1 檢測(cè)的方法是：在行無(wú)菌陰道內(nèi)窺器檢查和經(jīng)陰道超聲掃描之前，將無(wú)菌陰道拭子插入陰道腔30 s，通過(guò)拇指和食指旋轉(zhuǎn)攪動(dòng)拭子采集樣本。采集完成后將拭子插入裝有溶劑的小瓶中攪動(dòng)30 s 后取出，將PAMG-1 或phIGFBP-1試紙插入樣品溶液中，待液體到達(dá)試紙結(jié)果顯示區(qū)后取出。若在試紙結(jié)果顯示區(qū)看到2 條線(xiàn)則表示檢測(cè)結(jié)果呈陽(yáng)性，若看到1 條線(xiàn)則表示檢測(cè)結(jié)果呈陰性。依據(jù)國(guó)際婦產(chǎn)科超聲學(xué)會(huì)指南[8]對(duì)孕婦進(jìn)行經(jīng)陰道超聲掃描，了解其宮頸長(zhǎng)度，陽(yáng)性結(jié)果的截?cái)嘀禐?5 mm。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

通過(guò)構(gòu)建2×2 表來(lái)評(píng)估生物標(biāo)志物檢測(cè)在預(yù)測(cè)孕婦自發(fā)性早產(chǎn)中的效能，使用“精確”Clopper-Pearson 程序計(jì)算具有95% 置信區(qū)間的敏感性和特異性。采用95% 置信區(qū)間計(jì)算陽(yáng)性和陰性預(yù)測(cè)值、陽(yáng)性和陰性似然比，P＜0.05 被認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所用統(tǒng)計(jì)分析均在SPSS 20 軟件（20.0 版；美國(guó)）中進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 對(duì)328 例孕婦進(jìn)行PAMG-1、phIGFBP-1檢測(cè)及宮頸長(zhǎng)度測(cè)量的結(jié)果

在328 例孕婦中，就診后7 d 內(nèi)發(fā)生自發(fā)性早產(chǎn)的孕婦有22 例，其7 d 內(nèi)自發(fā)性早產(chǎn)的發(fā)生率為6.7%（22/328）。對(duì)328 例孕婦進(jìn)行PAMG-1 檢測(cè)的結(jié)果時(shí)檢測(cè)結(jié)果呈陽(yáng)性的孕婦有22 例（占6.7%），其中有16 例孕婦發(fā)生自發(fā)性早產(chǎn)；對(duì)328 例孕婦進(jìn)行phIGFBP-1 檢測(cè)時(shí)檢測(cè)結(jié)果呈陽(yáng)性的孕婦有87 例（占26.5%），其中有18 例孕婦發(fā)生自發(fā)性早產(chǎn)。在這些孕婦中，宮頸長(zhǎng)度≥25 mm 的孕婦共有134 例（占40.9%），其中有18 例孕婦發(fā)生自發(fā)性早產(chǎn)。詳見(jiàn)表1。在這些孕婦中，有11.9% 的孕婦（39/328）宮頸長(zhǎng)度小于15 mm，有50.9% 的孕婦（167/328）宮頸長(zhǎng)度在15 ～30 mm 之間，有37.2%（122/328）的孕婦宮頸長(zhǎng)度＞30 mm。

表1 對(duì)328 例孕婦進(jìn)行PAMG-1、phIGFBP-1 檢測(cè)及宮頸長(zhǎng)度測(cè)量的結(jié)果[%（例）]

2.2 PAMG-1、phIGFBP-1 檢測(cè)與宮頸長(zhǎng)度測(cè)量對(duì)孕婦7d 內(nèi)自發(fā)性早產(chǎn)的預(yù)測(cè)值

用PAMG-1、phIGFBP-1 和宮頸長(zhǎng)度＜25 mm 預(yù)測(cè)孕婦7 d 內(nèi)自發(fā)性早產(chǎn)的敏感性、特異性、陽(yáng)性和陰性預(yù)測(cè)值、似然比見(jiàn)表2。與用phIGFBP-1（3.1）及宮頸長(zhǎng)度＜25 mm（1.7）相比，用PAMG-1 預(yù)測(cè)孕婦7 d 內(nèi)自發(fā)性早產(chǎn)的陽(yáng)性似然比最高（19.8）。用PAMG-1、phIGFBP-1 和宮頸長(zhǎng)度＜25 mm 預(yù)測(cè)孕婦7 d 內(nèi)自發(fā)性早產(chǎn)的陰性似然比分別為0.3、0.3 和0.5。

表2 PAMG-1、phIGFBP-1 檢測(cè)與宮頸長(zhǎng)度測(cè)量對(duì)孕婦7 d 內(nèi)自發(fā)性早產(chǎn)的預(yù)測(cè)值

2.3 宮頸長(zhǎng)度測(cè)量聯(lián)合PAMG-1、phIGFBP-1檢測(cè)預(yù)測(cè)孕婦自發(fā)性早產(chǎn)的效能

針對(duì)基于經(jīng)陰道超聲掃描測(cè)量宮頸長(zhǎng)度（即宮頸長(zhǎng)度＜15 mm、為15 ～30 mm、＞30 mm）的不同風(fēng)險(xiǎn)組，分別計(jì)算PAMG-1 和phIGFBP-1 用于預(yù)測(cè)孕婦7 d 內(nèi)自發(fā)性早產(chǎn)的敏感性、特異性、陽(yáng)性和陰性預(yù)測(cè)值及似然比，結(jié)果見(jiàn)表3、表4。在所有基于3 個(gè)宮頸長(zhǎng)度的人群分層中，用PAMG-1 預(yù)測(cè)孕婦7 d 內(nèi)自發(fā)性早產(chǎn)的陽(yáng)性似然比最高，宮頸長(zhǎng)度＜15 mm、為15 ～30 mm 和＞30 mm 的陽(yáng)性似然比分別為22.2、14.5 和35.8。而對(duì)于相同的宮頸長(zhǎng)度風(fēng)險(xiǎn)組，用phIGFBP-1 預(yù)測(cè)孕婦7 d 內(nèi)自然分娩的陽(yáng)性似然比分別為1.6、3.6 和2.2。phIGFBP-1和phIGFBP-1 預(yù)測(cè)對(duì)基于宮頸長(zhǎng)度分組的陰性似然比相似：PAMG-1 ＜15 mm、15 ～30 mm、＞30 mm 分別為0.4、0.3 和0.5，phIGFBP-1 ＜15 mm、15 ～30 mm、＞30 mm分別為0.4、0.2 和0.7。

表3 基于宮頸長(zhǎng)度的不同風(fēng)險(xiǎn)組中孕婦生化和宮頸長(zhǎng)度的臨床測(cè)試結(jié)果（例）

表4 基于宮頸長(zhǎng)度的不同風(fēng)險(xiǎn)組中PAMG-1、phIGFBP-1 對(duì)孕婦7 d 內(nèi)自發(fā)性早產(chǎn)的預(yù)測(cè)值

3 討論

本研究中，我們納入的研究對(duì)象為有早產(chǎn)癥狀、宮頸擴(kuò)張≤3 cm 且胎膜完整的孕婦。本研究的結(jié)果顯示，PAMG-1 在預(yù)測(cè)孕婦≤7 d 的自發(fā)性早產(chǎn)方面比phIGFBP-1 具有更高的特異性和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（P＜0.05），而二者的敏感性和陰性預(yù)測(cè)值相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。此外，結(jié)合經(jīng)陰道超聲掃描測(cè)量宮頸長(zhǎng)度用以預(yù)測(cè)孕婦7 d 內(nèi)的自發(fā)性早產(chǎn)時(shí)，PAMG-1 聯(lián)合宮頸長(zhǎng)度＜25 mm 的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和特異性仍然在統(tǒng)計(jì)學(xué)上優(yōu)于phIGFBP-1 聯(lián)合宮頸長(zhǎng)度＜25 mm。這一結(jié)果與歐洲圍產(chǎn)期醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)最近發(fā)布的早產(chǎn)診斷和管理指南及之前的研究結(jié)果相一致。歐洲圍產(chǎn)期醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)發(fā)布的早產(chǎn)診斷和管理指南推薦使用PAMG-1 檢測(cè)結(jié)合經(jīng)陰道超聲掃描測(cè)量宮頸長(zhǎng)度來(lái)評(píng)估有早產(chǎn)癥狀孕婦自發(fā)性早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)[9-10]。未及時(shí)對(duì)出現(xiàn)早產(chǎn)癥狀并在7 d 內(nèi)發(fā)生早產(chǎn)的孕婦使用皮質(zhì)類(lèi)固醇藥物可導(dǎo)致其新生兒呼吸窘迫綜合征和其他合并癥（包括胎兒死亡）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[8,11-12]。對(duì)出現(xiàn)早產(chǎn)癥狀的孕婦進(jìn)行自發(fā)性早產(chǎn)預(yù)測(cè)，可使臨床醫(yī)生更好地幫助孕婦（尤其對(duì)于宮頸長(zhǎng)度在15 ～30 mm 之間的孕婦）做出入院治療或出院的決定。PAMG-1 對(duì)孕婦7 d 內(nèi)自發(fā)性早產(chǎn)的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值是phIGFBP-1 的4 倍以上（二者分別為77.8%和18.6%）。從實(shí)踐的角度來(lái)看，盡管phIGFBP-1檢測(cè)與PAMG-1 檢測(cè)的檢測(cè)過(guò)程非常相似，但進(jìn)行PAMG-1 檢測(cè)時(shí)樣本的收集可在不使用窺器的情況下進(jìn)行，而進(jìn)行phIGFBP-1 檢測(cè)時(shí)樣本的收集則需要使用窺器，以確保可以從宮頸外口獲得標(biāo)本。

總 之， 與phIGFBP-1 相 比，PAMG-1 能 更 好地預(yù)測(cè)有早產(chǎn)跡象/ 癥狀的孕婦是否會(huì)在7 d 發(fā)生自發(fā)性早產(chǎn)。而在宮頸長(zhǎng)度為15 ～30 mm 的孕婦中，PAMG-1 對(duì)孕婦7 d 內(nèi)自發(fā)性早產(chǎn)的陽(yáng)性預(yù)測(cè)價(jià)值是phIGFBP-1 的4 倍，是宮頸長(zhǎng)度＜25 mm 陽(yáng)性預(yù)測(cè)值的6 倍。這種更高的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值導(dǎo)致的假陽(yáng)性減少可能會(huì)降低孕婦的非必要住院率、宮縮治療率和轉(zhuǎn)院率。