刁勝朋，楊驅(qū)云，黃葉青，劉愛群，洪銘范

（廣東藥科大學附屬第一醫(yī)院，廣東 廣州 510080）

肝 豆 狀 核 變 性 又 叫Wilson ?。╓ilson’s disease, WD）。此病是由ATP7B 基因突變所致的一種常染色體隱性遺傳性銅代謝障礙性疾病。研究顯示，ATP7B 基因突變后可導致過多的銅在肝、腦、腎等器官中蓄積，進而可引發(fā)銅中毒，引起相關(guān)臨床癥狀[1-3]。WD 臨床癥狀的種類復雜多樣，主要有錐體外系癥狀、肝硬化相關(guān)癥狀、精神異常癥狀等。國外有學者報道，有超過60% 的WD 患者存在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（如構(gòu)音障礙、震顫、肌張力障礙及運動失調(diào)等）[4]。楊任民[5]在1993 年統(tǒng)計的494 例WD 患者中有413 例（85.3%）患者的疾病類型為腦型WD，其在2008 年統(tǒng)計的2695 例WD 患者中有1589 例（59%）患者的疾病類型為腦型WD。有研究指出，WD 患者常以腦型癥狀起病，多數(shù)患者經(jīng)規(guī)律驅(qū)銅治療及抗運動障礙治療后其腦型癥狀可基本得到控制，但仍會有相當一部分的患者經(jīng)上述治療后療效不明顯或仍存在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀進行性加重的情況[6-8]。腦型WD 患者的臨床癥狀可嚴重影響其工作、生活。

腦型WD 患者的診治是WD 研究領(lǐng)域的難題。神經(jīng)保護治療是目前WD 相關(guān)臨床研究的熱點，目前臨床上尚無嚴格意義上完全有效的WD 神經(jīng)保護劑。高壓氧治療(Hyperbaric oxygen therapy, HBOT)是目前臨床上應用較多、且安全有效的一種神經(jīng)保護治療方法[9-10]。但針對WD 的高壓氧神經(jīng)保護治療，臨床上尚缺乏文獻報道。本文對40 例腦型WD 患者進行研究，旨在探討用高壓氧聯(lián)合驅(qū)銅療法治療腦型WD 的臨床療效。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2019 年1 月至2021 年12 月在廣東藥科大學附屬第一醫(yī)院接受診治的腦型WD 病例40 例〔平均年齡（27.05±6.79）歲〕，將其隨機分為觀察組和對照組（20 例/ 組）。觀察組患者中有男9 例，女11例；其年齡為15 ～44 歲，平均年齡為（28±7.91）歲；其平均病程為（77.8±22.4）個月，平均血清銅藍蛋白的水平為（133.29±14.86）μg/mL，平均血清銅的水平為（8.76±7.01）μmol/L，平均24h 尿銅的水平為（405.79±102.33）μg/24h。對照組患者中有男10 例，女10 例；其年齡為14 ～39 歲，平均年齡為（26.1±5.51）歲；其平均病程為（73.7±24.5）個月，平均血清銅藍蛋白的水平為（139.72±17.22）μg/mL，平均血清銅的水平為（9.52±6.58）μmol/L，平均24h 尿銅的水平為（433.59±90.77）μg/24h。兩組患者的年齡、性別、病程等基線資料相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。詳見表1。本研究已獲得廣東藥科大學附屬第一醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會的審批。

表1 兩組患者基線資料的比較

1.2 研究對象的納入、排除標準

納入標準：1）病情符合WD 的診斷標準，且以腦型癥狀為首發(fā)癥狀[3,11]。2）治療時間符合本研究的要求（二巰基丙磺鈉驅(qū)銅治療2 個療程，高壓氧治療2 個療程）。3）對本研究的目的及實施方法知情同意，并自愿簽署知情同意書。4）診療依從性良好。排除標準：1）存在凝血功能障礙。2）存在肝臟、腎臟功能及心功能的明顯損傷。3）合并有其他影響肌張力的疾病。4）存在精神障礙、藥物或酒精依賴。5）存在視聽功能障礙或因其他原因而不能配合完成本研究。6）存在《中華醫(yī)學會高壓氧分會關(guān)于“高壓氧治療適應證與禁忌證”的共識(2018 版)》中所描述的禁忌證及相對禁忌證[12]。

1.3 治療方法

為對照組患者靜脈滴注20mg/kg/d 的二巰基丙磺鈉（最大劑量為1000mg/d）進行驅(qū)銅治療，連續(xù)用藥6 d。第7 天起靜脈滴注葡萄糖酸鈣，20mL/d，分2 次滴注；同時口服葡萄糖酸鋅片，1260mg/d，分3次服用（三餐前0.5 ～1 h 服用），連續(xù)用藥2 d。治療8 d 為1 個療程，共治療2 個療程。在此基礎(chǔ)上，對觀察組患者進行高壓氧治療，治療6 d 為1 個療程，共治療2 個療程（兩療程之間應間隔2 d）。

1.4 肌張力障礙的評估

分別于治療前后采用BFM-M 量表評估兩組患者肌張力障礙的嚴重程度[13]。分別對構(gòu)音障礙、震顫、共濟失調(diào)、動作遲緩或僵硬、肌張力障礙、舞蹈癥等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀進行評分，各組癥狀的分值均為0 ～4分（0 分為無癥狀，4 分為嚴重），最高分為120 分。

1.5 超氧化物歧化酶（Superoxidedismutase,SOD）和丙二醛（Malondialdehyde,MDA）的測定

分別于治療前后采集兩組患者的靜脈血，分離血清后進行檢測。血清SOD 的水平采用黃嘌呤氧化酶法進行測定，血清MDA 的水平采用硫代巴比妥酸化學比色法進行測定。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0 軟件對研究數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，計量資料用均數(shù)± 標準差（±s）表示，治療前后比較采用配對樣本t檢驗，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料采用卡方檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后氧化應激反應指標的比較

治療前，兩組患者血清SOD、MDA 的水平相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，觀察組患者血清SOD 的水平較治療前顯著升高，且高于對照組患者治療后血清SOD 的水平，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療后，兩組患者血清MDA 的水平與治療前相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組患者血清MDA 的水平相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。詳見表2。

表2 兩組患者治療前后氧化應激反應指標的比較（±s）

表2 兩組患者治療前后氧化應激反應指標的比較（±s）

注：a 與治療前比較，P ＜0.01。

組別 SOD（U/L） MDA（μmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=20）對照組（n=20）104.6±9.9 116.75±6.85a 5.6±0.9 5.45±0.78 105.15±11.83 109.2±9.29 5.43±0.58 5.18±0.7 t 值 0.16 2.93 0.71 1.15 P 值 0.87 0.006 0.09 0.26

2.2 兩組患者治療前后BFM-M 評分的比較

治療前，兩組患者的BFM-M 評分相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，觀察組患者的BFM-M 評分較治療前顯著降低，且低于對照組患者治療后的BFM-M 評分，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。詳見表3。

表3 兩組患者治療前后BFM-M 評分比較（分，±s）

表3 兩組患者治療前后BFM-M 評分比較（分，±s）

注：a 與治療前比較，P ＜0.05。

組別 治療前 治療后觀察組（n=20） 23.25±13.22 20.7±12.32a對照組（n=20） 22.4±10.77 21.85±10.4 t 值 0.22 0.97 P 值 0.81 0.04

3 討論

WD 是一種銅代謝障礙性疾病。此病主要是由過多的銅在腦、肝、腎等器官中蓄積導致銅中毒引起的。此病患者的主要臨床表現(xiàn)為錐體外系癥狀、肝臟損害和角膜K-F 環(huán)等。銅在腦內(nèi)沉積可使整個神經(jīng)系統(tǒng)受累，但以豆狀核內(nèi)的殼核最為顯著。銅在腦組織中異常沉積，可造成腦局部缺血、水腫，進而引起神經(jīng)細胞變性、膠質(zhì)細胞增生、壞死和囊變，最終可導致神經(jīng)癥狀的出現(xiàn)[14-16]。WD 患者常以腦型癥狀起病。腦型WD 患者多存在肢體不自主抖動、構(gòu)音障礙、吞咽困難、生活不能自理等情況。腦型WD 的診治是WD 治療研究領(lǐng)域的難題，困擾著眾多從事相關(guān)研究的專家學者。

有研究指出，銅的神經(jīng)毒性與氧化應激有密切關(guān)系。相關(guān)的研究表明，神經(jīng)元中過量的銅可與活性氧離子發(fā)生反應并誘導生成氧自由基，進而可造成ATP合成的減少、DNA 的損傷和神經(jīng)元的凋亡[17]。神經(jīng)保護治療是當前WD 相關(guān)臨床研究中的熱點。有研究證實，神經(jīng)保護治療可減少病理狀態(tài)下神經(jīng)細胞的應激反應，減輕其炎癥損傷，抑制其凋亡并促進其再生與修復[18]。針對WD 的神經(jīng)保護治療，目前臨床上尚缺乏相關(guān)文獻報道。探究對腦型WD 患者進行神經(jīng)保護治療的有效治療方案具有重要的意義。

高壓氧治療是目前臨床上應用較多且安全有效的一種神經(jīng)保護治療。該療法目前廣泛用于一氧化碳中毒、突發(fā)性耳聾、腦外傷及腦退行性病變等疾病的治療[9]。高壓氧治療的作用機制主要是通過增加周圍環(huán)境中的大氣壓和氧分壓來提高氧分子在組織內(nèi)的彌散距離，使氧分子與組織充分接觸，從而改善組織內(nèi)微環(huán)境[10]。有研究表明，高壓氧治療能夠降低腦損傷后炎癥介質(zhì)的生成速度，從而可減輕腦組織的損傷[19]。另有研究發(fā)現(xiàn)，高壓氧治療可降低神經(jīng)細胞的凋亡率。這可能與高壓氧治療可誘導抗凋亡基因Bcl-2 和氧自由基清除劑SOD 的表達有關(guān)[20-23]。SOD 是一種重要的抗氧化酶，可減輕過氧化反應和氧自由基對腦組織的損傷[24]。MDA 是脂質(zhì)過氧化的毒性產(chǎn)物，可間接反映出組織細胞的損傷程度[25]。本研究的結(jié)果表明，高壓氧聯(lián)合驅(qū)銅治療能夠顯著提升腦型WD 患者血清SOD 的水平。這提示，高壓氧聯(lián)合驅(qū)銅治療能對腦型WD 患者的腦組織起到一定的保護作用。

本研究的結(jié)果顯示，治療前，兩組患者的BFM-M 評分相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，觀察組患者的BFM-M 評分較治療前顯著降低，且低于對照組患者治療后的BFM-M 評分，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。這表明，高壓氧聯(lián)合驅(qū)銅治療能改善腦型WD 患者的神經(jīng)癥狀。高壓氧治療是目前已廣泛應用于臨床神經(jīng)保護的一種治療方法，對多種急、慢性腦損傷性疾病均有明顯的療效。本研究提示高壓氧治療能改善腦型WD 患者的神經(jīng)癥狀。但需要注意的是，在本研究中，并非所有接受高壓氧治療的腦型WD 患者的腦型癥狀均得到了改善。這提示，在對腦型WD 患者進行高壓氧治療時需遵循個體化治療原則，以減少醫(yī)療資源的浪費。筆者認為，高壓氧治療可作為部分腦型WD 患者在傳統(tǒng)的驅(qū)銅、營養(yǎng)神經(jīng)、保護肝臟等常規(guī)治療之外值得選擇的治療方法。本研究存在以下不足之處：1）本研究的病例數(shù)相對偏少，高壓氧治療療程相對較短，無法完全顯示高壓氧治療對腦型WD 患者的全部影響；2）本研究為單中心研究；3）本研究中僅進行了短期隨訪觀察，高壓氧治療的療效是否能長時間維持，仍需通過進一步的中長期隨訪來證實。

綜上所述，高壓氧治療能對腦型WD 患者起到一定程度的腦保護作用，能改善其神經(jīng)癥狀。對腦型WD 患者進行高壓氧治療需遵循個體化的治療原則。