黃永全 韋金露 言京禮 李江恒 周艷潔 蔣 武

(廣西南寧市婦幼保健院婦幼健康和計劃生育服務部，南寧市 530011)

地中海貧血(以下簡稱“地貧”)是一類由常染色體缺陷引起珠蛋白鏈合成障礙，使一種或幾種珠蛋白數(shù)量不足或完全缺乏，進而導致紅細胞易被破壞的遺傳性溶血性貧血[1]。地貧在世界范圍內(nèi)都有發(fā)病，以地中海、中非洲、亞洲、南太平洋地區(qū)發(fā)病較多。我國的南方地區(qū)如廣東、廣西、海南等地的地貧發(fā)病率較高[2]，其中廣西人群的地貧基因攜帶率高達25%[3]。目前，臨床上還沒有可以根治重型地貧的方法，但可以通過產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷及時發(fā)現(xiàn)重型地貧胎兒并采取醫(yī)學干預，以達到有效預防和控制重型地貧患兒出生的目的。因此，開展地貧防控工作，對于減少重型地貧患兒出生、降低出生缺陷發(fā)生率具有重要的意義。現(xiàn)就廣西南寧市地貧預防控制服務網(wǎng)絡構建情況、服務流程及其應用效果進行分析。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇《桂婦兒信息管理系統(tǒng)》中2017年1月1日至2019年12月31日在南寧市轄區(qū)進行婚前醫(yī)學檢查(以下簡稱“婚檢”)和建檔立卡產(chǎn)檢的夫婦作為研究對象，收集其地貧篩查、地貧基因診斷、產(chǎn)前診斷、妊娠結局、醫(yī)學干預等情況并進行統(tǒng)計。

1.2 地貧預防控制服務網(wǎng)絡的構建 (1)成立市級地貧防控項目管理辦公室，具體負責全市地貧產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷的技術支持、業(yè)務指導和人員培訓等工作。(2)成立縣級地貧篩查實驗室，負責對轄區(qū)內(nèi)醫(yī)療保健機構地貧篩查工作的管理和指導。(3)各級提供孕產(chǎn)期保健服務的醫(yī)療保健機構根據(jù)本機構資質(zhì)提供相應的地貧篩查、診斷服務。(4)建立地貧轉(zhuǎn)診服務網(wǎng)絡，在南寧市婦幼保健院成立廣西地貧產(chǎn)前診斷分中心，與自治區(qū)地貧產(chǎn)前診斷中心協(xié)同合作，以縣級婦幼保健院為紐帶，各級醫(yī)療保健機構為基點，為地貧篩查人群提供地貧篩查、地貧基因診斷、地貧產(chǎn)前診斷的轉(zhuǎn)診服務。(5)建立地貧追蹤隨訪服務網(wǎng)絡，由篩查機構和診斷機構直接追蹤隨訪，以婦幼保健城鄉(xiāng)三級管理網(wǎng)絡為載體，為夫婦提供健康教育、地貧篩查、地貧基因檢測、咨詢指導、高風險孕期追蹤、產(chǎn)前診斷、遺傳咨詢、高風險夫婦妊娠結局隨訪，各級政府、衛(wèi)生健康行政部門、鄉(xiāng)村、社區(qū)街道辦事處共同參與全程跟蹤管理服務。

1.3 地貧預防控制服務網(wǎng)絡的服務流程 根據(jù)《廣西婚前保健和孕期地中海貧血篩查和基因診斷技術規(guī)范》和《廣西地中海貧血防治計劃》的要求，將參加婚前醫(yī)學檢查和建檔立卡產(chǎn)檢的夫婦納入地貧防控流程。

1.3.1 地貧防治知識健康教育：充分利用結婚登記、婚前保健、產(chǎn)前檢查等服務時機，向服務對象一對一地宣傳地貧防治知識；選擇“三八”婦女節(jié)、世界地貧日、中國出生缺陷日等重大節(jié)日或宣傳日，在公共場所張貼地貧宣傳海報、發(fā)放健康教育知識讀本、播放地貧防治宣傳視頻、舉辦健康教育講座等，以提高群眾對地貧防治知識的知曉率，引導夫婦主動、自覺參加地貧篩查及診斷。

1.3.2 地貧篩查：對參加婚檢或免費孕前優(yōu)生健康檢查的夫婦均行地貧篩查；對第一次產(chǎn)檢的孕婦行地貧篩查，孕婦地貧篩查陽性時，隨訪并動員其丈夫進行地貧篩查。符合以下任何一項均可判斷為地貧篩查陽性，包括平均紅細胞體積<82 fL、平均紅細胞血紅蛋白含量<27 pg、血紅蛋白A2濃度≥3.5%或<2.5%、血紅蛋白F濃度增高、出現(xiàn)異常血紅蛋白條帶。

1.3.3 地貧基因診斷：針對婚檢、孕前優(yōu)生健康檢查、產(chǎn)檢時地貧篩查陽性的夫婦，隨訪并動員夫婦雙方同時進行地貧基因診斷。檢測內(nèi)容包括常見的地貧基因突變和罕見未知的地貧基因突變。常見的地貧基因突變包括中國人常見的6種α地貧基因突變和17種β地貧基因突變，α地貧基因突變類型包括缺失型--SEA、-α3.7、-α4.2和非缺失型αCSα、αQSα、αWSα，β地貧基因突變包括CD41-42(-CTTT)、IVS-Ⅱ-654(C>T)、-28(A>G)、CD17(A>T)、CD71-72(+A)、IVS-Ⅰ-5(G>C)、IVS-Ⅰ-1(G>T)、-29(A>G)、CD26(GAG>AAG)、-30(T>C)、-32(C>A)、CD31(-C)、CD14-15(+G)、Int(ATG>AGG)、CAPM[含5′UTRCAP+40-43(-AAAC)、5′UTRCAP+1(A>C)]、CD43(G>T)和CD27/28(+C)等。若懷疑有罕見未知的地貧基因突變則進行罕見型地貧基因診斷。

1.3.4 產(chǎn)前診斷：針對有可能生育重型地貧胎兒的高風險孕婦，詳細介紹產(chǎn)前診斷的重要意義，在充分知情的基礎上，動員其在適宜的孕周內(nèi)進行胎兒地貧產(chǎn)前診斷。重型地貧胎兒包括重型α地貧(基因型為--SEA/--SEA)的胎兒和重型β地貧(基因型為β0/β0或β0/β+)的胎兒。

1.3.5 妊娠結局：根據(jù)產(chǎn)前診斷結果，由專業(yè)遺傳咨詢醫(yī)師向當事人提供遺傳咨詢，充分說明胎兒出生后的貧血程度、疾病對生長發(fā)育狀況和勞動能力的影響等事項，在當事人知情同意和自主選擇的情況下，采取醫(yī)學干預。

2 結 果

2.1 南寧市地貧預防控制服務網(wǎng)絡的現(xiàn)狀 截至2019年底，全市共建立了12家婚育綜合服務中心，為新婚夫婦提供婚姻登記及婚檢(包括地貧篩查)服務；共有182家醫(yī)療機構開設產(chǎn)科門診，為孕婦提供產(chǎn)前檢查及地貧檢測等服務，其中7家產(chǎn)前診斷機構承擔高風險夫婦的地貧基因診斷及產(chǎn)前診斷；各級政府、衛(wèi)生健康行政部門、鄉(xiāng)村、社區(qū)街道辦，村醫(yī)/保健員共同參與地貧高風險夫婦的追蹤隨訪工作，形成聯(lián)動機制。

2.2 南寧市婚檢與產(chǎn)檢人群的地貧檢測情況

2.2.1 婚檢人群的地貧篩查和基因診斷情況:2017～2019年，南寧市婚檢夫婦地貧篩查率較高，為99.83%，篩查陽性率為25.01%；婚檢雙陽夫婦地貧基因診斷率為91.39%，基因診斷率呈逐年升高趨勢。見表1。

表1 2017～2019年南寧市婚檢人群的地貧篩查和基因診斷情況

2.2.2 產(chǎn)檢人群的地貧篩查和基因診斷情況:2017～2019年，南寧市產(chǎn)檢孕婦的地貧篩查率為97.13%，孕陽丈夫地貧篩查率為88.91%，雙陽夫婦地貧基因診斷率為90.05%，上述指標均呈逐年上升趨勢。見表2。

表2 2017～2019年南寧市產(chǎn)檢人群的地貧篩查和基因診斷情況

2.2.3 可能生育重型地貧胎兒的高風險孕婦產(chǎn)前診斷情況:2017～2019年，可能生育重型地貧胎兒的高風險孕婦的產(chǎn)前診斷率為92.52%，產(chǎn)前診斷率呈逐年上升趨勢；未行產(chǎn)前診斷但繼續(xù)妊娠的孕婦及未行產(chǎn)前診斷已終止妊娠孕婦均以攜帶α地貧基因居多。見表3、表4、表5。

表3 2017～2019年南寧市可能生育重型地貧胎兒的高風險孕婦的產(chǎn)前診斷情況

表4 未行產(chǎn)前診斷但繼續(xù)妊娠的孕婦構成情況

表5 未行產(chǎn)前診斷但已終止妊娠孕婦的構成情況

2.2.4 重型地貧胎兒的結局:2017～2019年，南寧市共診斷重型地貧胎兒714例，其中704例終止妊娠，終止妊娠率為98.60%；有10例孕婦在知情同意的基礎上選擇繼續(xù)妊娠，其中1例重型α地貧兒出生后7 d內(nèi)死亡，1例重型(β0/β0)地貧兒因未治療在6月齡死亡，1例重型(β0/β0)患兒在6月齡開始進行輸血治療，其余7例重型地貧兒已出現(xiàn)貧血但未進行輸血治療；未終止妊娠的重型地貧胎兒主要以β地貧居多。見表6。

表6 2017～2019年南寧市重型地貧胎兒的結局及其突變基因構成

3 討 論

目前，婚檢和產(chǎn)前診斷仍是有效預防重型地貧兒出生的首選措施[4-6]。我國為有效阻止重型地貧患兒出生，先后在廣西、廣東等地貧高發(fā)地區(qū)建立全面的地貧篩查體系，并取得一定的成效[7-9]。南寧市自2010年實施《廣西地中海貧血防治計劃》以來，在相關政策的大力支持下，圍繞地貧防控關鍵節(jié)點，充分發(fā)揮地貧預防控制服務網(wǎng)絡的作用，為婚檢夫婦、計劃懷孕夫婦、已孕夫婦提供地貧篩查和診斷服務，于2016年率先將免費地貧基因診斷提前到婚前、孕前關口，緊抓孕期地貧篩查高風險人群，特別是2018年自治區(qū)政府出臺了《廣西嚴重類型地中海貧血胎兒“零出生”計劃實施方案》后，地貧防控相關指標逐年改善，初步建成與婦幼保健服務相結合的“政府主導、部門配合、專家支持、群眾參與、技術保障”的地貧防控網(wǎng)絡。政府和衛(wèi)生健康行政部門的精心部署及主導作用，為地貧防控工作的順利開展奠定了基礎，在社會上營造了群防群控的氛圍，使地貧防控服務網(wǎng)絡初見成效。本研究結果顯示，2017～2019年，南寧市婚檢人群的地貧篩查率為99.83%,雙陽夫婦的地貧基因診斷率為91.39%，產(chǎn)檢孕婦的地貧篩查率為97.13%,雙陽夫婦的地貧基因診斷率為90.05%，可能生育重型地貧胎兒的高風險孕婦產(chǎn)前診斷率為92.52%，且上述指標均呈逐年上升趨勢；共阻斷704例重型地貧兒出生，終止妊娠率為98.60%。這說明南寧市地貧防控工作取得了較好的成績，為降低出生缺陷發(fā)生率作出了極大的貢獻。

從地貧防控情況來看，不是所有的孕婦或夫婦都愿意進行地貧篩查和診斷[10]，僅靠現(xiàn)有手段仍無法完全杜絕地貧患兒的出生，這與相關研究的結論[11]相似。本研究結果顯示，可能生育重型地貧胎兒的高風險孕婦的產(chǎn)前診斷率為92.52%，孕婦或夫婦放棄產(chǎn)前診斷的原因可能與家庭經(jīng)濟條件、受教育程度、價值觀、宗教信仰、家庭關系、對醫(yī)學科學的認知等因素有關[12]。本研究中，未行產(chǎn)前診斷但繼續(xù)妊娠的孕婦及未行產(chǎn)前診斷而終止妊娠的孕婦均以攜帶α地貧基因突變居多。攜帶α地貧基因的高風險孕婦在孕中期可以通過超聲篩查重型α地貧，從而可以節(jié)省部分醫(yī)療費用并減少不必要的胎兒損傷[13]，故這部分孕婦會拒絕產(chǎn)前診斷，使得未行產(chǎn)前診斷但繼續(xù)妊娠的孕婦以攜帶α地貧基因突變?yōu)橹鳌４送?，重型α地貧為致死性疾病，因嚴重貧血和缺氧，胎兒常在妊?3～38周時宮內(nèi)死亡或在分娩后30 min內(nèi)死亡[14]，所以未行產(chǎn)前診斷而終止妊娠的孕婦也以攜帶α地貧基因突變居多。本研究結果還顯示，重型地貧胎兒終止妊娠率為98.60%，未終止妊娠的重型地貧胎兒主要以β地貧居多。重型β地貧在胎兒期、出生時及新生兒期一般表現(xiàn)正常，多在出生后3～6個月發(fā)病，表現(xiàn)為中至重度的溶血性貧血[14]。即便通過各種篩查、診斷技術最終確診為重型地貧胎兒，因受到個人信仰、個人觀念、個人認知等因素的影響[15]，部分夫婦在多次告知風險及建議終止妊娠后，最終仍決定繼續(xù)妊娠。

綜上所述，2017～2019年南寧市地貧防控取得了顯著成效，婚檢人群和產(chǎn)檢人群的地貧篩查率和地貧基因診斷率、可能生育重型地貧胎兒的高風險孕婦產(chǎn)前診斷率均較高且呈逐年升高趨勢，重型地貧胎兒的醫(yī)學干預率也保持在較高水平。地貧防治計劃的實施，有效減少了嚴重類型地貧患兒的出生。但在地貧遺傳知識尚待普及尤其是重型β地貧的危害尚未被充分認識的情況下，實現(xiàn)重癥地貧“零出生”的目標工作仍任重而道遠。今后可從以下幾方面著手：首先，應該把地貧防治知識的宣傳放在首位，使公眾了解地貧并自覺參與地貧篩查；第二，加強孕期保健管理，切實做到早孕建檔，有效發(fā)揮地貧防治中的二級預防作用，盡早發(fā)現(xiàn)重型地貧并及時干預；第三，各級政府部門建立衛(wèi)健、財政、民政、教育、宣傳等聯(lián)席會議制度，切實做好地貧防治知識的宣傳教育工作，各級政府部門、企事業(yè)單位人員應帶頭、積極主動地參與地貧篩查，進一步推進地貧防治工作。