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        達(dá)格列凈聯(lián)合骨化三醇治療糖尿病腎病患者的效果及對微炎癥狀態(tài)的影響▲

        2022-08-08 05:41:36張一婷張雅琪李蘇童
        廣西醫(yī)學(xué) 2022年11期
        關(guān)鍵詞:血清糖尿病水平

        張一婷 張雅琪 李蘇童 雷 潔

        (陜西省西安市中心醫(yī)院腎臟內(nèi)科,西安市 710003)

        近年來,全球糖尿病的患病率大幅上升,糖尿病患者人數(shù)已超過4.5億,已成為全球的公共衛(wèi)生問題[1]。糖尿病腎病是糖尿病主要的微血管并發(fā)癥之一,發(fā)生率為20%~40%[2]。糖尿病腎病是導(dǎo)致終末期腎臟病的主要原因,而在腎臟替代治療的患者中,糖尿病腎病的患者比例高達(dá)51%,該并發(fā)癥嚴(yán)重影響患者的預(yù)后[3]。研究發(fā)現(xiàn),微炎癥狀態(tài)是慢性腎臟病進(jìn)展的獨(dú)立危險因素[4],如何有效抑制微炎癥、減緩糖尿病腎病的進(jìn)展,成為目前臨床上亟待解決的問題。達(dá)格列凈是一種高效、可逆的選擇性鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑,具有降血糖、保護(hù)心臟、保護(hù)腎臟等特性,被廣泛用于2型糖尿病的治療[5]。血清25-羥維生素D3[25-hydroxyvitamin D3,25(OH)D3]可以調(diào)控炎癥因子的表達(dá),并通過影響胰島素抵抗參與2型糖尿病的發(fā)生[6]。本研究探討達(dá)格列凈聯(lián)合骨化三醇(活性維生素D3)治療糖尿病腎病患者的臨床效果,以及對患者機(jī)體微炎癥狀態(tài)的影響,為糖尿病腎病的治療提供參考。

        1 資料與方法

        1.1 臨床資料 選取2019年1月至2020年12月在西安市中心醫(yī)院腎臟內(nèi)科診治的107例糖尿病腎病患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡>18歲;(2)符合糖尿病腎病Mogensen分期診斷標(biāo)準(zhǔn)[7];(3)自愿參與本研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并糖尿病急性并發(fā)癥(包括糖尿病酮癥酸中毒、低血糖、高滲昏迷等)的患者;(2)其他原發(fā)性及繼發(fā)性腎臟疾病患者;(3)近期使用維生素D類藥物治療者;(4)治療依從性差者;(5)近期使用損害腎功能藥物、急性腎損傷、感染、心功能衰竭、妊娠或哺乳期、有精神疾病不能配合治療者及存在器質(zhì)性疾病者。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為對照組54例與觀察組53例,對照組中男性31例、女性23例,年齡41~75(53.50±8.82)歲,病程4~18(8.45±3.90)年,合并高血壓21例;觀察組中男性31例、女性22例,年齡38~78(55.45±9.40)歲,病程3~17(7.80±2.61)年,合并高血壓23例。兩組患者的一般資料比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過。

        1.2 方法 兩組患者均給予飲食指導(dǎo)、運(yùn)動指導(dǎo)、控制血壓、控制血脂及降糖治療,降糖方案包括口服降糖藥及注射胰島素,使血糖達(dá)到目標(biāo)水平(空腹血糖水平<7.0 mmol/L、餐后2 h血糖水平<11.1 mmol/L)。兩組患者均給予達(dá)格列凈(阿斯利康制藥有限公司,批號:2101060)10 mg/d口服,觀察組患者在此基礎(chǔ)上給予骨化三醇(正大制藥有限公司,批號:2003181) 0.25 μg/d口服,療程均為3個月。

        1.3 臨床療效 治療3個月后對兩組患者進(jìn)行臨床療效評價。臨床療效的評價標(biāo)準(zhǔn)參照《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評定標(biāo)準(zhǔn)(試行方案)》[8]:顯效為患者的癥狀消失,24 h尿蛋白定量較治療前減少>50%,糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)較治療前降低>70%,腎功能指標(biāo)恢復(fù)正常;有效為患者的癥狀好轉(zhuǎn),24 h尿蛋白定量較治療前減少但不足50%,HbA1c較治療前降低35%~70%,腎功能指標(biāo)基本恢復(fù)正常;無效為未達(dá)以上標(biāo)準(zhǔn)。治療總有效率=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

        1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組患者治療前及治療3個月后的收縮壓、舒張壓,血清HbA1c、三酰甘油、總膽固醇、血尿酸、白蛋白、尿素氮、血肌酐水平及24 h尿蛋白定量,以及血清總25(OH)D3、超敏C-反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1β、IL-6水平。血壓的測量方法:患者取坐位,安靜狀態(tài)下測量,早晚各測量1次,取平均值。治療前及治療3個月后采集患者空腹靜脈血3~5 mL,以4 000 r/min離心10 min,獲取血清,采用日立7600全自動生化分析儀及美國貝克曼AU5800全自動生化分析儀測定白蛋白(正常范圍:35~55 g/L)、尿素氮(正常范圍:3.6~9.5 mmol/L)、肌酐(正常范圍:57~111 μmol/L)、尿酸(正常范圍:208~420 μmol/L)、三酰甘油(正常范圍:<1.7 mmol/L)、總膽固醇(正常范圍:3~5.7 mmol/L)、hs-CRP(正常范圍:<10 mg/L)水平;采用電化學(xué)發(fā)光法測定血清總25(OH)D3水平(≤20 ng/mL為缺乏,>20 ng/mL但≤29 ng/mL為不足,>29 ng/mL但≤65 ng/mL為充足,>65 ng/mL為過量);化學(xué)發(fā)光免疫分析法測定HbA1c(正常范圍:4%~6%)、IL-6(正常范圍:<10 pg/mL)水平;ELISA測定TNF-α(正常范圍:10~15 pg/mL)及IL-1β(正常范圍:<5 pg/mL)水平。收集24 h尿液,混勻后取標(biāo)本采用免疫比濁法進(jìn)行24 h尿蛋白定量(正常范圍:<150 mg)。以上檢測均由具備資質(zhì)的固定人員操作,并定期對儀器進(jìn)行質(zhì)檢。

        1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 使用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以(x±s)表示,組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗,組內(nèi)比較采用配對t檢驗;計數(shù)資料采用[n(%)]表示,組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

        2 結(jié) 果

        2.1 兩組患者治療前后觀察指標(biāo)的比較 治療前,兩組患者各觀察指標(biāo)比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。治療3個月后,觀察組血清總25(OH)D3、白蛋白水平均高于治療前和對照組(均P<0.05);兩組患者的收縮壓、舒張壓,血清HbA1c、三酰甘油、總膽固醇、尿酸、尿素氮、肌酐水平及24 h尿蛋白,以及血清hs-CRP、TNF-α、IL-1β、IL-6水平均低于治療前,且觀察組血清尿素氮、肌酐、hs-CRP、TNF-α、IL-1β、IL-6水平及24 h尿蛋白均低于對照組(均P<0.05)。見表1。

        表1 兩組患者治療前后觀察指標(biāo)的比較(x±s)

        組別n舒張壓(mmHg)治療前治療后t值P值總膽固醇(mmol/L)治療前治療后t值P值對照組5484.83±6.9281.92±5.852.0410.0486.23±1.864.74±1.044.466<0.001觀察組5385.33±5.3278.38±7.375.341<0.0016.18±1.694.63±1.314.634<0.001 t值0.1841.7010.1260.424P值0.8540.0970.9000.673

        組別n三酰甘油(mmol/L)治療前治療后t值P值尿酸(mmol/L)治療前治療后t值P值對照組542.23±0.991.81±0.472.3480.024419.50±70.53381.50±35.563.2940.002觀察組532.43±0.931.79±0.662.9780.005418.75±61.94373.25±32.783.887<0.001 t值0.9260.1750.0511.085P值0.3570.8610.9600.281

        組別n白蛋白(mmol/L)治療前治療后t值P值24 h尿蛋白(g)治療前治療后t值P值對照組5429.13±4.8532.63±3.79-9.632<0.0012.26±0.591.95±0.402.9000.006觀察組5329.60±5.1534.25±4.52-8.950<0.0012.18±0.721.48±0.564.748<0.001 t值0.425-2.0200.4764.275P值0.6720.0460.635<0.001

        續(xù)表1

        組別nhs-CRP(mg/L)治療前治療后t值P值TNF-α(pg/mL)治療前治療后t值P值對照組5415.98±5.3413.72±4.502.0740.04549.98±5.0143.83±4.165.733<0.001觀察組5315.38±5.279.87±4.954.940<0.00149.78±4.1241.10±6.886.045<0.001 t值0.5062.8260.1952.143P值0.6140.0060.8460.035

        組別nIL-1β(pg/mL)治療前治療后t值P值IL-6(pg/mL)治療前治療后t值P值 總25(OH)D3(ng/mL)治療前治療后t值P值對照組5425.30±4.8615.03±4.2334.803<0.00118.55±5.2014.96±5.723.4140.00214.06±10.0516.32±6.52-1.0980.277觀察組5324.93±4.3013.75±2.0937.618<0.00118.15±5.0212.51±4.905.503<0.00114.57±9.5823.68±7.58-2.4760.017 t值0.3652.1040.3502.0560.267-5.361P值0.7160.0380.7270.0430.790<0.001

        2.2 兩組患者臨床療效的比較 治療3個月后,對照組顯效4例、有效24例、無效26例,治療總有效率為51.85%(28/54);觀察組顯效7例、有效31例、無效15例,治療總有效率為71.70%(38/53)。觀察組治療總有效率高于對照組(χ2=4.457,P=0.035)。

        3 討 論

        糖尿病腎病是糖尿病患者主要的微血管并發(fā)癥之一,已逐漸成為慢性腎臟病的主要病因,據(jù)統(tǒng)計,約1/3的糖尿病腎病患者最終發(fā)展為終末期腎臟病[9]。在糖尿病腎病患者中,高血糖可誘發(fā)受損的腎小球和腎小管細(xì)胞表達(dá)炎癥介質(zhì),使機(jī)體處于微炎癥狀態(tài),并通過不同的機(jī)制導(dǎo)致腎功能損害[10]。微炎癥狀態(tài)是指機(jī)體有發(fā)生全身或局部急性感染的趨勢,其主要表現(xiàn)為急性時相反應(yīng)蛋白水平的變化和細(xì)胞因子的活化[11]。越來越多的流行病學(xué)和臨床證據(jù)表明,炎癥反應(yīng)與糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展存在密切的關(guān)系[12]。在糖尿病腎病中,TNF-α及其受體參與細(xì)胞因子、趨化因子、生長因子、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的合成,影響白細(xì)胞的募集和激活,加劇了糖尿病腎病相關(guān)的炎癥反應(yīng),并介導(dǎo)足細(xì)胞、系膜細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞等多種細(xì)胞的毒性作用[13]。IL-1β是先天免疫系統(tǒng)中最有效的分子之一,由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生,可誘導(dǎo)腎小管間質(zhì)纖維化,使糖酵解和基質(zhì)產(chǎn)生的平衡進(jìn)一步失調(diào)[14]。IL-6在炎癥性病理中起關(guān)鍵作用,阻斷IL-6受體可抑制糖尿病大鼠炎癥和氧化應(yīng)激[15]。 針對特定炎癥介質(zhì)包括細(xì)胞黏附分子、趨化因子和細(xì)胞因子,以及細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑的幾種抗炎策略,在糖尿病腎病實驗?zāi)P椭酗@示出有益的作用,可減少蛋白尿和減輕腎臟病理改變[16]。因此,糖尿病腎病患者的治療除了控制血糖、血壓和血脂,以及保護(hù)腎功能外,還需兼顧清除炎癥因子,從而更好地控制病情進(jìn)展。

        鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑是用于治療2型糖尿病的一類相對較新的降糖藥。達(dá)格列凈是一種高效、可逆的選擇性鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑,可通過抑制位于近曲小管中的高容量葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白來減少腎臟中葡萄糖的重吸收,并促進(jìn)其從尿液中排出,從而降低血漿葡萄糖水平[17-18]。最近有研究表明,鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑具有減輕糖尿病腎病患者機(jī)體炎癥反應(yīng)的作用[19]。達(dá)格列凈可減少2型糖尿病小鼠腎臟的巨噬細(xì)胞浸潤,并降低轉(zhuǎn)化生長因子、外周血趨化因子配體2、骨橋蛋白和細(xì)胞間黏附分子-1等炎性因子的表達(dá),可有效抑制炎癥反應(yīng)并改善纖維化進(jìn)程[20-21]。維生素D屬于類固醇激素,可促進(jìn)骨骼代謝穩(wěn)態(tài),還能調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長和分化,調(diào)節(jié)先天和適應(yīng)性免疫功能,并對糖尿病和心血管疾病具有保護(hù)作用[22]。已有研究證實,糖尿病患者的維生素D水平明顯低于無糖尿病者[23],維生素D水平與白蛋白尿患病率呈負(fù)相關(guān)[24]。而受到各種原因的影響,糖尿病腎病患者存在維生素D缺乏癥的風(fēng)險,主要原因之一是大量蛋白尿?qū)е?5(OH)D3的主要載體蛋白維生素D結(jié)合蛋白丟失[25]。研究發(fā)現(xiàn),維生素D能夠抑制腎素的分泌,機(jī)體在缺乏維生素D的狀態(tài)下可致腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活,進(jìn)一步增加糖尿病腎小球內(nèi)壓,促使腎小球高濾過,加速腎小球硬化和間質(zhì)纖維化[26]。另一方面,維生素D缺乏可使足細(xì)胞足突融合消失,同時使腎小球基底膜增厚,加重腎小球損傷[27]。維生素D可抑制環(huán)氧合酶-2的表達(dá)并上調(diào)15-羥前列腺素脫氫酶的表達(dá),該酶誘導(dǎo)前列腺素的分解代謝,從而降低了前列腺素的水平并抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生[28]。隨著糖尿病腎病病情的進(jìn)展,血清中25(OH)D3水平逐漸下降,補(bǔ)充25(OH)D3可降低炎性因子水平,從而起到保護(hù)腎臟功能的目的[29]。越來越多的研究表明,補(bǔ)充維生素D在白蛋白尿和腎小球硬化的消退中起著關(guān)鍵作用[30]。本研究結(jié)果顯示,治療3個月后,觀察組血清總25(OH)D3、白蛋白水平均高于治療前及對照組(P<0.05);兩組患者的血清HbA1c、收縮壓、舒張壓、三酰甘油、總膽固醇、尿酸、尿素氮、肌酐水平及24 h尿蛋白,以及血清hs-CRP、TNF-α、IL-1β、IL-6水平均較治療前下降,且觀察組血清尿素氮、肌酐、hs-CRP、TNF-α、IL-1β、IL-6水平及24 h尿蛋白均低于對照組(均P<0.05),觀察組治療總有效率高于對照組(P<0.05)。這說明達(dá)格列凈聯(lián)合骨化三醇治療糖尿病腎病可明顯改善糖尿病腎病患者的生化指標(biāo)及炎癥指標(biāo)。分析其原因可能為:達(dá)格列凈可抑制糖尿病腎病患者巨噬細(xì)胞浸潤,降低炎癥因子表達(dá)并改善纖維化,骨化三醇可抑制腎素分泌,抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活,從而降低腎小球內(nèi)壓,減輕腎小球的高濾過;另一方面,骨化三醇可抑制環(huán)氧合酶的表達(dá),抑制炎癥因子的表達(dá)[27,30]。

        綜上所述,達(dá)格列凈聯(lián)合骨化三醇能有效治療糖尿病腎病患者,降低尿蛋白水平,改善腎功能,延緩腎功能不全進(jìn)展,并能減輕其微炎癥狀態(tài),值得臨床推廣。

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