張一婷 張雅琪 李蘇童 雷 潔

(陜西省西安市中心醫(yī)院腎臟內(nèi)科，西安市 710003)

近年來，全球糖尿病的患病率大幅上升，糖尿病患者人數(shù)已超過4.5億，已成為全球的公共衛(wèi)生問題[1]。糖尿病腎病是糖尿病主要的微血管并發(fā)癥之一，發(fā)生率為20%～40%[2]。糖尿病腎病是導(dǎo)致終末期腎臟病的主要原因，而在腎臟替代治療的患者中，糖尿病腎病的患者比例高達(dá)51%，該并發(fā)癥嚴(yán)重影響患者的預(yù)后[3]。研究發(fā)現(xiàn)，微炎癥狀態(tài)是慢性腎臟病進(jìn)展的獨(dú)立危險因素[4]，如何有效抑制微炎癥、減緩糖尿病腎病的進(jìn)展，成為目前臨床上亟待解決的問題。達(dá)格列凈是一種高效、可逆的選擇性鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑，具有降血糖、保護(hù)心臟、保護(hù)腎臟等特性，被廣泛用于2型糖尿病的治療[5]。血清25-羥維生素D3[25-hydroxyvitamin D3,25(OH)D3]可以調(diào)控炎癥因子的表達(dá)，并通過影響胰島素抵抗參與2型糖尿病的發(fā)生[6]。本研究探討達(dá)格列凈聯(lián)合骨化三醇(活性維生素D3)治療糖尿病腎病患者的臨床效果，以及對患者機(jī)體微炎癥狀態(tài)的影響，為糖尿病腎病的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年1月至2020年12月在西安市中心醫(yī)院腎臟內(nèi)科診治的107例糖尿病腎病患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡>18歲；(2)符合糖尿病腎病Mogensen分期診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；(3)自愿參與本研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并糖尿病急性并發(fā)癥(包括糖尿病酮癥酸中毒、低血糖、高滲昏迷等)的患者；(2)其他原發(fā)性及繼發(fā)性腎臟疾病患者；(3)近期使用維生素D類藥物治療者；(4)治療依從性差者；(5)近期使用損害腎功能藥物、急性腎損傷、感染、心功能衰竭、妊娠或哺乳期、有精神疾病不能配合治療者及存在器質(zhì)性疾病者。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為對照組54例與觀察組53例，對照組中男性31例、女性23例，年齡41～75(53.50±8.82)歲，病程4～18(8.45±3.90)年，合并高血壓21例；觀察組中男性31例、女性22例，年齡38～78(55.45±9.40)歲，病程3～17(7.80±2.61)年，合并高血壓23例。兩組患者的一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過。

1.2 方法 兩組患者均給予飲食指導(dǎo)、運(yùn)動指導(dǎo)、控制血壓、控制血脂及降糖治療，降糖方案包括口服降糖藥及注射胰島素，使血糖達(dá)到目標(biāo)水平(空腹血糖水平<7.0 mmol/L、餐后2 h血糖水平<11.1 mmol/L)。兩組患者均給予達(dá)格列凈(阿斯利康制藥有限公司，批號：2101060)10 mg/d口服，觀察組患者在此基礎(chǔ)上給予骨化三醇(正大制藥有限公司，批號：2003181) 0.25 μg/d口服，療程均為3個月。

1.3 臨床療效 治療3個月后對兩組患者進(jìn)行臨床療效評價。臨床療效的評價標(biāo)準(zhǔn)參照《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評定標(biāo)準(zhǔn)(試行方案)》[8]：顯效為患者的癥狀消失，24 h尿蛋白定量較治療前減少>50%，糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)較治療前降低>70%，腎功能指標(biāo)恢復(fù)正常；有效為患者的癥狀好轉(zhuǎn)，24 h尿蛋白定量較治療前減少但不足50%，HbA1c較治療前降低35%～70%，腎功能指標(biāo)基本恢復(fù)正常；無效為未達(dá)以上標(biāo)準(zhǔn)。治療總有效率=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組患者治療前及治療3個月后的收縮壓、舒張壓，血清HbA1c、三酰甘油、總膽固醇、血尿酸、白蛋白、尿素氮、血肌酐水平及24 h尿蛋白定量，以及血清總25(OH)D3、超敏C-反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-6水平。血壓的測量方法：患者取坐位，安靜狀態(tài)下測量，早晚各測量1次，取平均值。治療前及治療3個月后采集患者空腹靜脈血3～5 mL，以4 000 r/min離心10 min，獲取血清，采用日立7600全自動生化分析儀及美國貝克曼AU5800全自動生化分析儀測定白蛋白(正常范圍：35～55 g/L)、尿素氮(正常范圍：3.6～9.5 mmol/L)、肌酐(正常范圍：57～111 μmol/L)、尿酸(正常范圍：208～420 μmol/L)、三酰甘油(正常范圍：<1.7 mmol/L)、總膽固醇(正常范圍：3～5.7 mmol/L)、hs-CRP(正常范圍：<10 mg/L)水平；采用電化學(xué)發(fā)光法測定血清總25(OH)D3水平(≤20 ng/mL為缺乏，>20 ng/mL但≤29 ng/mL為不足，>29 ng/mL但≤65 ng/mL為充足，>65 ng/mL為過量)；化學(xué)發(fā)光免疫分析法測定HbA1c(正常范圍：4%～6%)、IL-6(正常范圍：<10 pg/mL)水平；ELISA測定TNF-α(正常范圍：10～15 pg/mL)及IL-1β(正常范圍：<5 pg/mL)水平。收集24 h尿液，混勻后取標(biāo)本采用免疫比濁法進(jìn)行24 h尿蛋白定量(正常范圍：<150 mg)。以上檢測均由具備資質(zhì)的固定人員操作，并定期對儀器進(jìn)行質(zhì)檢。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 使用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以(x±s)表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料采用[n(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后觀察指標(biāo)的比較 治療前，兩組患者各觀察指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。治療3個月后，觀察組血清總25(OH)D3、白蛋白水平均高于治療前和對照組(均P<0.05)；兩組患者的收縮壓、舒張壓，血清HbA1c、三酰甘油、總膽固醇、尿酸、尿素氮、肌酐水平及24 h尿蛋白，以及血清hs-CRP、TNF-α、IL-1β、IL-6水平均低于治療前，且觀察組血清尿素氮、肌酐、hs-CRP、TNF-α、IL-1β、IL-6水平及24 h尿蛋白均低于對照組(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后觀察指標(biāo)的比較(x±s)

組別n舒張壓(mmHg)治療前治療后t值P值總膽固醇(mmol/L)治療前治療后t值P值對照組5484.83±6.9281.92±5.852.0410.0486.23±1.864.74±1.044.466<0.001觀察組5385.33±5.3278.38±7.375.341<0.0016.18±1.694.63±1.314.634<0.001 t值0.1841.7010.1260.424P值0.8540.0970.9000.673

組別n三酰甘油(mmol/L)治療前治療后t值P值尿酸(mmol/L)治療前治療后t值P值對照組542.23±0.991.81±0.472.3480.024419.50±70.53381.50±35.563.2940.002觀察組532.43±0.931.79±0.662.9780.005418.75±61.94373.25±32.783.887<0.001 t值0.9260.1750.0511.085P值0.3570.8610.9600.281

組別n白蛋白(mmol/L)治療前治療后t值P值24 h尿蛋白(g)治療前治療后t值P值對照組5429.13±4.8532.63±3.79-9.632<0.0012.26±0.591.95±0.402.9000.006觀察組5329.60±5.1534.25±4.52-8.950<0.0012.18±0.721.48±0.564.748<0.001 t值0.425-2.0200.4764.275P值0.6720.0460.635<0.001

續(xù)表1

組別nhs-CRP(mg/L)治療前治療后t值P值TNF-α(pg/mL)治療前治療后t值P值對照組5415.98±5.3413.72±4.502.0740.04549.98±5.0143.83±4.165.733<0.001觀察組5315.38±5.279.87±4.954.940<0.00149.78±4.1241.10±6.886.045<0.001 t值0.5062.8260.1952.143P值0.6140.0060.8460.035

組別nIL-1β(pg/mL)治療前治療后t值P值IL-6(pg/mL)治療前治療后t值P值 總25(OH)D3(ng/mL)治療前治療后t值P值對照組5425.30±4.8615.03±4.2334.803<0.00118.55±5.2014.96±5.723.4140.00214.06±10.0516.32±6.52-1.0980.277觀察組5324.93±4.3013.75±2.0937.618<0.00118.15±5.0212.51±4.905.503<0.00114.57±9.5823.68±7.58-2.4760.017 t值0.3652.1040.3502.0560.267-5.361P值0.7160.0380.7270.0430.790<0.001

2.2 兩組患者臨床療效的比較 治療3個月后，對照組顯效4例、有效24例、無效26例，治療總有效率為51.85%(28/54)；觀察組顯效7例、有效31例、無效15例，治療總有效率為71.70%(38/53)。觀察組治療總有效率高于對照組(χ2=4.457，P=0.035)。

3 討 論

糖尿病腎病是糖尿病患者主要的微血管并發(fā)癥之一，已逐漸成為慢性腎臟病的主要病因，據(jù)統(tǒng)計，約1/3的糖尿病腎病患者最終發(fā)展為終末期腎臟病[9]。在糖尿病腎病患者中，高血糖可誘發(fā)受損的腎小球和腎小管細(xì)胞表達(dá)炎癥介質(zhì)，使機(jī)體處于微炎癥狀態(tài)，并通過不同的機(jī)制導(dǎo)致腎功能損害[10]。微炎癥狀態(tài)是指機(jī)體有發(fā)生全身或局部急性感染的趨勢，其主要表現(xiàn)為急性時相反應(yīng)蛋白水平的變化和細(xì)胞因子的活化[11]。越來越多的流行病學(xué)和臨床證據(jù)表明，炎癥反應(yīng)與糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展存在密切的關(guān)系[12]。在糖尿病腎病中，TNF-α及其受體參與細(xì)胞因子、趨化因子、生長因子、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的合成，影響白細(xì)胞的募集和激活，加劇了糖尿病腎病相關(guān)的炎癥反應(yīng)，并介導(dǎo)足細(xì)胞、系膜細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞等多種細(xì)胞的毒性作用[13]。IL-1β是先天免疫系統(tǒng)中最有效的分子之一，由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，可誘導(dǎo)腎小管間質(zhì)纖維化，使糖酵解和基質(zhì)產(chǎn)生的平衡進(jìn)一步失調(diào)[14]。IL-6在炎癥性病理中起關(guān)鍵作用，阻斷IL-6受體可抑制糖尿病大鼠炎癥和氧化應(yīng)激[15]。 針對特定炎癥介質(zhì)包括細(xì)胞黏附分子、趨化因子和細(xì)胞因子，以及細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑的幾種抗炎策略，在糖尿病腎病實驗?zāi)Ｐ椭酗@示出有益的作用，可減少蛋白尿和減輕腎臟病理改變[16]。因此，糖尿病腎病患者的治療除了控制血糖、血壓和血脂，以及保護(hù)腎功能外，還需兼顧清除炎癥因子，從而更好地控制病情進(jìn)展。

鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑是用于治療2型糖尿病的一類相對較新的降糖藥。達(dá)格列凈是一種高效、可逆的選擇性鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑，可通過抑制位于近曲小管中的高容量葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白來減少腎臟中葡萄糖的重吸收，并促進(jìn)其從尿液中排出，從而降低血漿葡萄糖水平[17-18]。最近有研究表明，鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑具有減輕糖尿病腎病患者機(jī)體炎癥反應(yīng)的作用[19]。達(dá)格列凈可減少2型糖尿病小鼠腎臟的巨噬細(xì)胞浸潤，并降低轉(zhuǎn)化生長因子、外周血趨化因子配體2、骨橋蛋白和細(xì)胞間黏附分子-1等炎性因子的表達(dá)，可有效抑制炎癥反應(yīng)并改善纖維化進(jìn)程[20-21]。維生素D屬于類固醇激素，可促進(jìn)骨骼代謝穩(wěn)態(tài)，還能調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長和分化，調(diào)節(jié)先天和適應(yīng)性免疫功能，并對糖尿病和心血管疾病具有保護(hù)作用[22]。已有研究證實，糖尿病患者的維生素D水平明顯低于無糖尿病者[23]，維生素D水平與白蛋白尿患病率呈負(fù)相關(guān)[24]。而受到各種原因的影響，糖尿病腎病患者存在維生素D缺乏癥的風(fēng)險，主要原因之一是大量蛋白尿?qū)е?5(OH)D3的主要載體蛋白維生素D結(jié)合蛋白丟失[25]。研究發(fā)現(xiàn)，維生素D能夠抑制腎素的分泌，機(jī)體在缺乏維生素D的狀態(tài)下可致腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，進(jìn)一步增加糖尿病腎小球內(nèi)壓，促使腎小球高濾過，加速腎小球硬化和間質(zhì)纖維化[26]。另一方面，維生素D缺乏可使足細(xì)胞足突融合消失，同時使腎小球基底膜增厚，加重腎小球損傷[27]。維生素D可抑制環(huán)氧合酶-2的表達(dá)并上調(diào)15-羥前列腺素脫氫酶的表達(dá)，該酶誘導(dǎo)前列腺素的分解代謝，從而降低了前列腺素的水平并抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生[28]。隨著糖尿病腎病病情的進(jìn)展，血清中25(OH)D3水平逐漸下降，補(bǔ)充25(OH)D3可降低炎性因子水平，從而起到保護(hù)腎臟功能的目的[29]。越來越多的研究表明，補(bǔ)充維生素D在白蛋白尿和腎小球硬化的消退中起著關(guān)鍵作用[30]。本研究結(jié)果顯示，治療3個月后，觀察組血清總25(OH)D3、白蛋白水平均高于治療前及對照組(P<0.05)；兩組患者的血清HbA1c、收縮壓、舒張壓、三酰甘油、總膽固醇、尿酸、尿素氮、肌酐水平及24 h尿蛋白，以及血清hs-CRP、TNF-α、IL-1β、IL-6水平均較治療前下降，且觀察組血清尿素氮、肌酐、hs-CRP、TNF-α、IL-1β、IL-6水平及24 h尿蛋白均低于對照組(均P<0.05)，觀察組治療總有效率高于對照組(P<0.05)。這說明達(dá)格列凈聯(lián)合骨化三醇治療糖尿病腎病可明顯改善糖尿病腎病患者的生化指標(biāo)及炎癥指標(biāo)。分析其原因可能為：達(dá)格列凈可抑制糖尿病腎病患者巨噬細(xì)胞浸潤，降低炎癥因子表達(dá)并改善纖維化，骨化三醇可抑制腎素分泌，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，從而降低腎小球內(nèi)壓，減輕腎小球的高濾過；另一方面，骨化三醇可抑制環(huán)氧合酶的表達(dá)，抑制炎癥因子的表達(dá)[27,30]。

綜上所述，達(dá)格列凈聯(lián)合骨化三醇能有效治療糖尿病腎病患者，降低尿蛋白水平，改善腎功能，延緩腎功能不全進(jìn)展，并能減輕其微炎癥狀態(tài)，值得臨床推廣。