曹孟軒，胡燦，張延強，黃靈，杜義安，于鵬程，3，章若嵐，4，徐志遠，程向東

1.中國科學院大學附屬腫瘤醫(yī)院（浙江省腫瘤醫(yī)院）胃外科，中國科學院基礎醫(yī)學與腫瘤研究所，浙江 杭州 310005；

2.溫州醫(yī)科大學，浙江省腫瘤醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地，浙江 溫州 325035；

3.浙江中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，浙江 杭州 310053；

4.浙江中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院，浙江 杭州 310053

胃癌是全世界發(fā)病率較高的惡性腫瘤之一，盡管近年來全球胃癌的發(fā)病率呈顯著下降趨勢，但胃癌仍在癌癥相關死亡原因中排名第3位［1-2］。中國胃癌患者術后約60.8%出現復發(fā)轉移，術后復發(fā)是導致胃癌死亡率較高的重要原因［3］。因此，探討胃癌術后復發(fā)轉移的高危因素，分析患者的臨床病理學特征與術后早期復發(fā)轉移（≤2年）、晚期復發(fā)轉移（＞2年）的關系對于腫瘤預防至關重要。本研究回顧性分析188例胃癌根治術后復發(fā)患者的臨床病理學資料，探討胃癌術后早期復發(fā)的影響因素，以制訂個性化的綜合治療方案。

1 資料和方法

1.1 一般資料

2014年1月—2016年1月于浙江省腫瘤醫(yī)院行胃癌根治術的患者共1436例，其中Ⅲ期胃癌患者636例。隨訪截至2021年11月，術后復發(fā)患者188例，其中男性136例，女性52例。納入標準：①術后病理學檢查確診的原發(fā)性胃癌或食管胃結合部腺癌；② 接受R0切除的胃癌根治術；③存在術后復發(fā)轉移；④ D2及以上淋巴結清掃；⑤ 臨床診療記錄及后續(xù)隨訪資料完整（隨訪方式為術后定期門診復查、電話隨訪）。排除標準：①接受姑息性手術；② D0/D1淋巴結清掃；③手術切緣陽性；④ 根治性手術前或術中存在轉移。

1.2 研究方法

將188 例術后復發(fā)患者按無病生存期（disease-free survival，DFS）分成早期復發(fā)組（n=126，DFS≤24個月）和晚期復發(fā)組（n=62，DFS＞24個月）。收集兩組患者的性別、個人史、術后總生存期（overall survival，OS）、年齡（≥60歲、＜60歲）、重建方式（畢Ⅰ式、畢Ⅱ式、Roux-en-Y吻合術）、術后TNM分期［參照美國癌癥聯合會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）/國際抗癌聯盟（Union for International Cancer Control，UICC）胃癌第8版TNM分期標準］、原發(fā)灶部位（胃竇、胃體、賁門、全胃）、組織分化程度（低-中分化，中-高分化）、Borrmann分型（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型）、腫瘤長徑（≥3 cm、＜3 cm）、淋巴結轉移數（＞12、≤12）、是否印戒細胞癌、有無神經侵犯或脈管癌栓、有無術前新輔助化療、有無術后輔助化療、轉移部位（單一肝轉移、單一腹腔轉移、其他）、cTNM分期等臨床病理學特征（表1）。比較早期復發(fā)轉移患者（≤2年）與晚期復發(fā)轉移患者（＞ 2年）的臨床病理學特征及預后的差異。

表1 188例胃癌術后復發(fā)患者臨床資料Tab.1 Clinical data of 188 patients with postoperative recurrence of gastric cancer

1.3 術后隨訪

所有患者手術后，前2年內每3個月復查1次，術后2～5年每3～6個月復查1次。復查項目包括體格檢查、血常規(guī)、胃鏡、超聲、計算機體層成像（computed tomography，CT）及磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI），必要時經腹腔鏡探查，有明確的胃癌復發(fā)證據。采用門診復查、電話等隨訪方式，隨訪截至2021年11月。

1.4 統計學處理

應用SPSS 25.0軟件對數據進行統計學處理。分類資料采用χ2檢驗，運用Kaplan-Meier檢驗行單因素分析，建立COX風險回歸模型對胃癌術后影響因素進行多因素分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 胃癌早、晚期復發(fā)時間及轉移部位分析

188例胃癌復發(fā)患者的中位復發(fā)時間為23.98個月（95% CI：21.31～26.66個月），復發(fā)時間主要集中在2年內，術后1、2、3、4和5年的復發(fā)率分別為28.7%（54/188）、67.0%（126/188）、80.9%（152/188）、91.5%（172/188）和95.7%（180/188）（圖1）。早期復發(fā)組的中位復發(fā)時間為14.21個月（95% CI：13.27～15.16個月），晚期復發(fā)組的中位復發(fā)時間為43.84個月（95%CI：38.73～48.94個月）。126例胃癌早期復發(fā)患者中，單一肝轉移27例（21.4%），單一腹腔轉移59例（46.8%），其他40例（31.7%）；62例胃癌晚期復發(fā)患者中，單一肝轉移3 例（4.8%），單一腹腔轉移36例（58.1%），其他23例（18.3%）（圖2）。各轉移部位的早、晚期復發(fā)患者比例差異有統計學意義（χ2=8.561，P＜0.05）。Kaplan-Meier檢驗和COX多因素分析結果顯示，胃癌術后肝轉移是早期復發(fā)的獨立危險因素（HR=1.292，P＜0.05）。

圖1 188例胃癌根治術后5年復發(fā)數比較Fig.1 Comparison of 5-year recurrence in 188 cases of gastric cancer after operation

圖2 188例胃癌術后早期與晚期復發(fā)轉移部位比較Fig.2 Comparison of metastasis sites between early and late recurrence of 188 cases of gastric cancer after operation

2.2 胃癌患者的臨床病理學特征與早、晚期復發(fā)轉移的關系

將188例復發(fā)患者以2年為界限，分為早、晚期復發(fā)兩組，對兩組患者的臨床病理學特征進行統計學分析。結果顯示，性別（χ2=4.118，P＜0.05）、手術重建方式（χ2=6.607，P＜0.05）、術前新輔助化療（χ2=8.632，P＜0.05）、淋巴結轉移（χ2=7.443，P＜0.05）、漿膜浸潤（χ2=22.862，P＜0.05）、腫瘤長徑（χ2=7.393，P＜0.05）及組織分化程度（χ2=9.982，P＜0.05）與早期復發(fā)轉移顯著相關。不同年齡、手術方式、原發(fā)部位、是否印戒細胞癌、有無神經侵犯或脈管癌栓、有無術后輔助化療、cTNM分期和Borrmann分型的早、晚期復發(fā)患者比例之間差異均無統計學意義（P＞0.05，表2）。

表2 188例胃癌根治術后早期與晚期復發(fā)的臨床病理學特征比較Tab.2 Comparison of clinicopathological features between early and late recurrence of 188 cases of gastric cancer after operation

采用Kaplan-Meier檢驗進行單因素分析，術前新輔助化療、術后輔助化療、組織分化程度、腫瘤長徑、轉移部位、神經侵犯、漿膜浸潤及淋巴結轉移與術后早期復發(fā)轉移有關（P＜0.05）。建立COX風險回歸模型進行多因素分析，淋巴結轉移數＞12（HR=1.886，P＜0.05）、漿膜浸潤（HR=2.047，P＜0.05）、術后肝轉移（HR=1.290，P＜0.05）及組織低分化（HR=1.475，P＜0.05）是胃癌根治術后復發(fā)的獨立危險因素，術前新輔助化療（HR=0.467，P＜0.05）和術后輔助化療（H R=0.692，P＜0.05）是術后復發(fā)的保護因素（表3）。

表3 影響胃癌術后患者DFS的單因素和多因素分析Tab.3 Univariate and multivariate analysis of DFS in postoperative patients with gastric cancer

3 討論

中國胃癌發(fā)病率雖逐年下降，但仍是影響人群健康的常見疾?。?］，而胃癌根治術后復發(fā)轉移是導致患者預后較差的重要原因［5-6］。關于胃癌術后早期復發(fā)的定義尚無定論，多項研究［7-9］表明，胃癌術后復發(fā)主要在術后2年內，大部分學者將胃癌術后2年內復發(fā)定義為早期復發(fā)，故本研究以2年為早、晚期復發(fā)劃分界限。本研究入組的188例復發(fā)轉移患者的中位復發(fā)時間23.98個月（95% CI：21.31～26.66個月），術后1、2年累積復發(fā)率分別為28.7%、67.0%，3、5年生存率分別為53.2%、23.9%，與既往的研究結果相似［10-11］。

影響胃癌患者術后復發(fā)轉移的因素較多，部分研究［10，12-13］提示早期復發(fā)主要為血行轉移，晚期復發(fā)主要為局部復發(fā)。本研究結果顯示，腹腔是胃癌術后復發(fā)轉移的主要部位，早、晚期復發(fā)均以腹腔轉移為主，而肝轉移與早期復發(fā)相關，是早期復發(fā)的獨立危險因素。已有研究［14-16］指出，周圍神經侵犯與早期復發(fā)相關，會增加復發(fā)轉移率。周圍神經侵犯作為一種未被廣泛認識的腫瘤轉移性擴散途徑，可能是預測胃癌復發(fā)轉移的潛在因素。而本研究發(fā)現，神經侵犯與早期復發(fā)相關，但不是影響胃癌患者根治術后復發(fā)轉移的獨立危險因素。此外，漿膜浸潤作為影響胃癌患者術后腹膜復發(fā)轉移的重要危險因素已被研究［17］證實，這與本研究結論類似。針對漿膜浸潤患者，目前有多項研究［18-19］顯示，D2根治術聯合腹腔熱灌注化療在不顯著增加圍手術期并發(fā)癥的同時，能降低術后腹膜轉移的發(fā)生率。然而，目前預防性腹腔熱灌注化療在人群選擇、灌注次數、溫度控制等方面尚無統一規(guī)范。此外，Li等［20］研究發(fā)現，腫瘤組織分化程度與早期復發(fā)和總體預后相關，與本研究結論一致，高分化腫瘤組織侵襲性低，生長緩慢，轉移能力弱，術后復發(fā)率低。多項研究［7，17，21-22］證實，淋巴結轉移是早期復發(fā)的獨立預測因素，淋巴結轉移越多，術后發(fā)生轉移的風險越高。

雖然手術是胃癌的主要治療方法，但單純手術治療不能在進展期胃癌患者中取得令人滿意的結果。早期已有相關臨床研究［23-24］證實，與單獨手術切除病灶相比，圍手術期化療聯合手術切除能提高患者的OS率和DFS率。目前，已有多項研究［21-22，25-28］證實，術后輔助化療能有效地降低胃癌患者術后復發(fā)轉移的發(fā)生率，提高患者的生存率。而隨著多項新輔助治療大型臨床研究［24，29-30］結果的公布，新輔助治療已被國內外眾多指南所推薦。本研究結果顯示，術前新輔助化療比例在早、晚期復發(fā)轉移患者中差異有統計學意義（χ2=8.632，P＜0.05），分層分析發(fā)現，兩組行術前新輔助化療（χ2=2.050，P＞0.05）和術后患者（χ2=0.652，P＞0.05）的cTNM分期差異無統計學意義，進一步多因素分析發(fā)現，術前新輔助化療（HR=0.465，P＜0.05）和術后輔助化療（H R=0.692，P＜0.05）均是預防胃癌術后復發(fā)的保護因素。Becker等［31］研究報道，對術前新輔助化療敏感的患者擁有更好的DFS 和OS，最重要的原因是術前新輔助化療通過降低腫瘤分期、消除微轉移灶、降低局部和遠處復發(fā)風險從而改善局部進展期胃癌患者的預后。Levenson等［32］提出，術前新輔助化療后的腫瘤降級消退可決定胃癌術后患者的預后生存，是影響術后復發(fā)和生存的主要因素。因此，術前新輔助化療和術后輔助化療在預防進展期胃癌患者術后的早期復發(fā)轉移中具有重要作用。

綜上所述，復發(fā)部位、淋巴結轉移、漿膜浸潤及低分化為術后早期復發(fā)的獨立危險因素。術前新輔助化療和術后輔助化療是術后復發(fā)的保護因素，兩者在預防進展期胃癌患者術后的早期復發(fā)轉移中具有重要作用。術后2年是胃癌復發(fā)轉移的重要檢測期。通過定期隨訪復查，根據復發(fā)轉移危險因素制訂個體化治療方案和隨訪方案，可及早發(fā)現復發(fā)轉移征象，降低胃癌患者術后復發(fā)轉移的發(fā)生率，提高患者的生存率。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。