朱秋珍，顧偉鷹，時(shí)扣榮，范偉

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200137)

心房顫動(dòng)(atrial fibrillation，AF)簡(jiǎn)稱為房顫，是臨床上最常見(jiàn)的心律失常之一，常見(jiàn)的臨床癥狀表現(xiàn)為心悸、胸悶和運(yùn)動(dòng)耐量下降[1]。冠心病與房顫具有多種相同的危險(xiǎn)因素，25%～35%房顫患者合并冠心病，血栓栓塞高風(fēng)險(xiǎn)的房顫患者需口服抗凝藥物來(lái)降低卒中等血栓栓塞事件[2]。國(guó)內(nèi)外房顫診療指南均將抗凝治療作為房顫患者治療和卒中預(yù)防的基石，并推薦非瓣膜性房顫患者可根據(jù)CHA2DS2-VASc評(píng)分和HAS-BLED出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估評(píng)分系統(tǒng)來(lái)評(píng)估患者卒中風(fēng)險(xiǎn)，若符合啟動(dòng)抗凝治療的標(biāo)準(zhǔn)，非維生素K 拮抗口服抗凝藥(nonvitamin K antagonist oral anticoagulants，NOAC)可作為一線治療措施[3]。本文就1例房顫伴腎功能不全患者抗凝后消化道出血進(jìn)行分析，探討抗凝藥物達(dá)比加群酯的臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)及藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)。

1 病例概況

患者，女，91歲，體質(zhì)量52 kg，2021年2月2日因“反復(fù)胸悶、胸痛1年，加重1周”入院?；颊呋加泄谛牟?、非瓣膜性房顫、2型糖尿病、慢性腎功能不全。入院體檢：體溫36.5 ℃，脈搏67 次·min-1，呼吸20次·min-1，血壓 166/82 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。2021年2月3日輔助檢查：肌鈣蛋白Ⅰ 0.062 ng·mL-1，B型鈉尿肽492.5 pg·mL-1，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶9.4 U·L-1，肌酐105.6 μmol·L-1，肌酐清除率25.07 mL·min-1，尿酸670.5 μmol·L-1，血紅蛋白98.0 g·L-1；凝血功能：凝血酶原時(shí)間(PT)16.5 s，活化部分凝血酶時(shí)間(APTT-S)34.7 s，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)1.29，血漿凝血酶時(shí)間(TT)15.4 s，纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)10.7 μg·mL-1，D-二聚體(DDR)4.40 mg·L-1。入院診斷：冠心病，非瓣膜性房顫，2型糖尿病，慢性腎臟病3期。

2 主要治療經(jīng)過(guò)與藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.1主要治療經(jīng)過(guò) 該患者栓塞風(fēng)險(xiǎn)CHA2DS2-VASc 評(píng)分6分，出血風(fēng)險(xiǎn)HAS-BLED 評(píng)分4分，先后給予阿司匹林腸溶片(100 mg，po，qd，2021年2月3—4日)，注射用依諾肝素鈉(40 mg，sc，qd，2021年2月4—10日)，達(dá)比加群酯膠囊(110 mg，po，bid，2021年2月10—18日)抗凝，2021年2月19日大便隱血(++++)，凝血功能出現(xiàn)危急值，臨床藥師會(huì)診建議：2021年2月19日患者PT 34.3 s，APTT 123.4 s，INR 2.29，TT測(cè)不出，2021年2月17日肌酐清除率27.2 mL·min-1，提示患者凝血功能異常，患者高齡且肌酐清除率<30 mL·min-1，目前口服達(dá)比加群酯進(jìn)行抗凝，存在使用禁忌證，建議立即停用達(dá)比加群酯，加用質(zhì)子泵抑制藥保護(hù)胃黏膜，密切觀察患者生命體征、肝腎功能及出血情況。醫(yī)師采納臨床藥師建議，停用達(dá)比加群酯，使用奧美拉唑(40 mg，iv，bid)保護(hù)胃黏膜。停藥4 d后上腹部CT顯示右腎低密度灶，因患者無(wú)血尿等其他不適癥狀，暫不考慮腎出血。復(fù)查凝血功能較前有所好轉(zhuǎn)(圖1)，血紅蛋白有所下降，大便隱血(+++)，提示仍存在消化道出血，醫(yī)師加大質(zhì)子泵抑制藥劑量，將醫(yī)囑改為注射用艾司奧美拉唑鈉(40 mg，iv，q8h)，并加用止血藥氨甲環(huán)酸、酚磺乙胺和凝血酶凍干粉，臨床藥師考慮3種止血藥物聯(lián)用可能會(huì)增加患者血栓風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于消化道出血靜脈使用止血藥物療效尚未證實(shí)，建議停用氨甲環(huán)酸和酚磺乙胺，醫(yī)師采納；停藥8 d復(fù)查凝血功能，較前好轉(zhuǎn)，因血紅蛋白持續(xù)下降給予蔗糖鐵注射液進(jìn)行補(bǔ)血。繼續(xù)維持治療1周后，患者體征明顯改善，予以出院。藥師考慮患者出院時(shí)血紅蛋白較低，建議出院后口服補(bǔ)鐵制劑，患者肌酐清除率為31.56 mL·min-1(肌酐83.9 μmol·L-1)，應(yīng)謹(jǐn)慎使用抗凝藥物，根據(jù)患者目前情況可換用利伐沙班片(15 mg，po，qd)進(jìn)行抗凝治療，醫(yī)師采納建議。

圖1 患者凝血功能及血紅蛋白指標(biāo)變化趨勢(shì) Fig1 Changes in coagulation function and hemoglobin of patients

2.2藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)

2.2.1為臨床醫(yī)師提供抗凝藥的藥學(xué)信息 該患者先后使用低分子肝素和達(dá)比加群酯進(jìn)行抗凝治療。達(dá)比加群酯是中國(guó)上市的首個(gè)新型口服抗凝藥，部分醫(yī)師對(duì)其藥學(xué)信息了解尚不夠，存在很多用藥不適宜之處。該藥主要用于成人非瓣膜性房顫患者的卒中預(yù)防，為直接凝血酶抑制劑，阻斷凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的最后一步，從而預(yù)防血栓的形成，其半衰期為12～17 h，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間為1～3 h，生物利用度3%～7%，80%通過(guò)腎臟清除。達(dá)比加群酯是一種前體藥物，因有效成份達(dá)比加群親水性強(qiáng)，難以吸收，結(jié)構(gòu)改造為達(dá)比加群酯。已有眾多研究證實(shí)達(dá)比加群酯與華法林相比，在對(duì)非瓣膜性房顫患者卒中的預(yù)防有較好的療效及安全性，與藥物及食物的相互作用少且出血風(fēng)險(xiǎn)更低[4-5]。該患者抗凝治療涉及到低分子肝素與達(dá)比加群酯的相互轉(zhuǎn)換，臨床藥師根據(jù)2021EHRA實(shí)踐指南[5]，向醫(yī)師講述了不同抗凝藥之間的轉(zhuǎn)換方法。

為了使臨床醫(yī)師全面了解達(dá)比加群酯的藥學(xué)信息，臨床藥師制作達(dá)比加群酯的藥物特性幻燈片，為醫(yī)師宣講該藥的臨床使用注意事項(xiàng)，促進(jìn)臨床“會(huì)用藥”“用好藥”。

2.2.2參與治療方案調(diào)整 出血事件是達(dá)比加群酯較嚴(yán)重的不良事件，消化道出血最為常見(jiàn)，占所有不良事件的34.93%，并且不良事件發(fā)生率隨著給藥劑量、給藥頻次和年齡的增長(zhǎng)而增大，特別是≥75歲高齡患者[6]。達(dá)比加群酯主要通過(guò)腎臟清除，要求肌酐清除率>30 mL·min-1才有應(yīng)用指征，且對(duì)于年齡≥80歲及中度腎功能不全或者有高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，推薦減量服用[3]。達(dá)比加群在體內(nèi)的血藥濃度可以使用凝血指標(biāo)中的PT、APTT、TT來(lái)監(jiān)測(cè)，靈敏度依次升高，常用于監(jiān)測(cè)達(dá)比加群酯的出血傾向[7]。本病例患者為91歲超高齡女性，且合并慢性腎功能不全。入院時(shí)肌酐清除率為25.07 mL·min-1，臨床先使用依諾肝素抗凝不妥，該藥物不推薦用于嚴(yán)重腎功能不全患者。若使用需調(diào)整用量，該患者使用7 d未進(jìn)行減量使用。之后換用達(dá)比加群酯9 d后出現(xiàn)消化道出血，存在使用禁忌證，使用期間也未檢測(cè)凝血功能。臨床藥師分析，患者HAS-BLED 評(píng)分4 分，提示出血高危，使用的抗凝藥物與消化道出血符合已知的不良反應(yīng)類型，且患者消化道出血發(fā)生時(shí)間與抗凝藥物使用時(shí)間關(guān)系密切，停藥后藥物不良反應(yīng)逐漸減輕，故消化道出血可能由抗凝藥物在患者體內(nèi)蓄積所致，建議停藥。醫(yī)師采用氨甲環(huán)酸、酚磺乙胺和凝血酶凍干粉聯(lián)合止血方案，鑒于“非創(chuàng)傷出血共識(shí)”中明確指出氨甲環(huán)酸在減少非創(chuàng)傷性出血上證據(jù)不足，不推薦使用。且靜脈用止血藥物在急性非靜脈曲張性上消化道出血和下消化道出血中的療效尚未證實(shí)，不推薦作為一線用藥，因可能會(huì)增加血栓風(fēng)險(xiǎn)[8-9]，藥師建議醫(yī)生停用靜脈止血藥。針對(duì)該患者在院期間肌酐清除率維持在約30 mL·min-1，達(dá)比加群酯存在使用禁忌證，建議服用小劑量利伐沙班(15 mg，qd，口服)進(jìn)行抗凝治療，并定期監(jiān)測(cè)患者腎功能和凝血功能，注意監(jiān)測(cè)是否有出血現(xiàn)象。

2.2.3患者抗凝用藥教育 利伐沙班是一種新型口服抗凝藥，每天口服1次，不同的劑量服用方式不同。藥師告知患者及家屬每天服用片劑15 mg，需要與食物同服，如果發(fā)生漏服應(yīng)立即補(bǔ)服藥物，并在次日繼續(xù)接受每日一次給藥，不應(yīng)為了彌補(bǔ)漏服劑量在一日之內(nèi)將劑量加倍。服用利伐沙班雖不需要頻繁監(jiān)測(cè)凝血功能，但是出院后應(yīng)定期復(fù)診，檢查紅細(xì)胞、血小板、肝腎功能等，用來(lái)評(píng)估抗凝的效果。同時(shí)，也要注意觀察牙齦、眼結(jié)膜、皮膚、鼻腔、血尿、黑便等出血情況，如果有上述現(xiàn)象出現(xiàn)請(qǐng)及時(shí)就醫(yī)處理。服藥期間不可自行增減劑量或停藥，否則易增加卒中風(fēng)險(xiǎn)和出血風(fēng)險(xiǎn)。

3 結(jié)束語(yǔ)

本病例為房顫伴腎功能不全高齡患者，且合并糖尿病，具有多種誘導(dǎo)缺血事件發(fā)生的高危因素，是臨床需要重點(diǎn)監(jiān)護(hù)的患者。臨床藥師協(xié)助醫(yī)師處理了抗凝藥物引起的不良反應(yīng)并對(duì)后續(xù)藥物治療方案提出建設(shè)性建議，宣講抗凝藥物特點(diǎn)，并進(jìn)行了重點(diǎn)藥學(xué)監(jiān)護(hù)，有利于臨床提高患者用藥安全性。