陳虹宇，林潔濤，王文萍，林曉彤，王思斯，孫哲，曹洋

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤中心，廣州 510405)

全球癌癥統(tǒng)計報告最新數(shù)據(jù)顯示，肺癌仍是癌癥死亡的主要原因[1]。盡管靶向治療、免疫治療明顯改善了肺癌患者生存[2]，但不免存在耐藥、副作用大及價格昂貴的局限性，故越來越多的學(xué)者提出多學(xué)科聯(lián)合管理是防治肺癌的必要方式[3]。在中西醫(yī)結(jié)合防治腫瘤中占有重要地位的祖國醫(yī)學(xué)對肺癌有深入認(rèn)識：脾為生痰之源，肺為儲痰之器，脾虛運化失調(diào)，水濕內(nèi)停，聚濕生痰，痰貯肺絡(luò)，肺氣抑郁，宣降失司，聚而成積，故提出益氣除痰治法[4]。既往文獻顯示，益氣除痰法對非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)具有穩(wěn)定瘤體[5]、改善生存[6]、減輕治療相關(guān)副作用[7]、延緩耐藥[8]、抑制癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移[9-10]的作用。但在NSCLC多學(xué)科全程管理中何時開始進行中醫(yī)藥干預(yù)是目前仍需探討的問題。

本研究以中西醫(yī)結(jié)合治療策略為支點，立足于益氣除痰法在NSCLC的優(yōu)勢，擬探討不同時點干預(yù)中醫(yī)藥對ⅢB或ⅣB期NSCLC生存時間的影響。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤中心2017年1月1日—2018年12月31日符合納排標(biāo)準(zhǔn)的初治NSCLC患者118例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理學(xué)診斷確診為NSCLC；②按AJCC肺癌TNM分期(第八版)為 ⅢB或ⅣB期；③初治中醫(yī)證型為肺脾氣虛型，并使用益氣除痰法中醫(yī)治療方案。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①入組時具有重要臟器嚴(yán)重功能障礙者；②入組時患者KPS評分<60分，預(yù)期生存時間<3個月；③使用益氣除痰中醫(yī)藥治療不足2個療程，或觀察期間中醫(yī)證型改變并使用不含益氣除痰法中醫(yī)治療方案超過2程者(注：以化療周期即4～6周算作中醫(yī)藥治療為1程，每個療程需使用益氣除痰法中醫(yī)藥治療≥10 d)；④腦轉(zhuǎn)移者有明顯的顱內(nèi)壓迫癥狀，且預(yù)計生存期小于3個月；⑤入組時存在大咯血、重癥感染等嚴(yán)重并發(fā)癥；⑥合并嚴(yán)重或不能控制的全身性疾病，如嚴(yán)重的精神、神經(jīng)疾病、癲癇或癡呆，不穩(wěn)定或不能代償?shù)暮粑?、心腦血管、肝或腎臟疾?。虎呓?年內(nèi)被診斷有另外一種惡性疾病(不包括已經(jīng)治愈的惡性腫瘤，例如完全切除--------------------的基底細(xì)胞癌、原位癌和甲狀腺癌)；⑧堅持全程純中醫(yī)治療者。

根據(jù)益氣除痰法中醫(yī)藥的干預(yù)時點，納入“始于一線”組(行抗腫瘤初治方案直至第一次出現(xiàn)進展期間使用益氣除痰中醫(yī)藥至少2個療程者)97例，“晚于一線”組(因一線治療病情進展更換全身抗腫瘤方案之后再進行益氣除痰中醫(yī)藥治療至少2個療程者)21例，研究流程見圖1。本研究為回顧性隊列研究，無需簽署知情同意書，經(jīng)廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過(NO.JY[2020]007)。

圖1 研究流程圖 Fig.1 Research flow diagram

1.2治療方法 本研究觀察的治療方案為益氣除痰中醫(yī)藥治療，方案中含益氣健脾藥及化痰散結(jié)藥均允許納入。中藥湯劑包括以益氣除痰方、固金消瘤方、陳夏六君子湯加減的中藥方，每日一劑，水煎至200 mL，飯后分次溫服；中成藥包括益肺散結(jié)丸、安康欣膠囊、復(fù)方紅豆杉膠囊、鶴蟾片、康萊特注射液、康艾注射液，及參芪扶正注射液、參一膠囊等補脾益肺中成藥聯(lián)合鴉膽子油乳膠囊、金龍膠囊、斑蝥酸鈉維生素B6、復(fù)方苦參注射液除痰散結(jié)中成藥，按說明書規(guī)范使用?？梢院喜⒊Ｒ?guī)抗腫瘤治療、對癥治療及免疫調(diào)節(jié)治療。

1.3觀察指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)為總生存時間(overall survival，OS)，定義為確診到發(fā)生任何相關(guān)死亡的時間。次要結(jié)局指標(biāo)為一線治療無進展生存時間(progression free survival，PFS)，定義為確定一線治療到發(fā)生第一次進展的時間。研究觀察終止時間為2020年2月24日。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 將收集到的訪視資料建立數(shù)據(jù)庫，采用Stata 13.0版統(tǒng)計分析軟件。計量資料經(jīng)正態(tài)分布檢驗后，采用完全隨機設(shè)計方差分析進行組間分析；若不符合正態(tài)分布，或分布類型不明確，可采用非參數(shù)分析。計數(shù)資料采用獨立樣本R×C卡方檢驗。等級資料，采用非參數(shù)秩和檢驗(Kruskal-Wallis法、Nemenyi-Wilcoxson-Wilcox法)。將生存時間按Log-rank 檢驗進行生存率曲線比較，采用 Kaplan-Meier 方法繪制生存曲線。將所有可能影響因素引入COX比例風(fēng)險模型，采用COX回歸方法計算風(fēng)險比(hazard ratio，HR)及其95%的置信區(qū)間(confidence interval，CI)，尋找可能影響患者生存的預(yù)后因素(P<0.05準(zhǔn)予納入)。所有的統(tǒng)計檢驗均采用雙側(cè)檢驗，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1基線資料 兩組患者在年齡、性別、病理類型、分化程度、TNM分期、基因狀態(tài)方面，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，提示組間均衡，可以進行差異性比較。見表1。

表1 兩組患者基線特征比較① Tab.1 Baseline characteristics of two groups of patients

2.2治療特征 分析益氣除痰中醫(yī)藥介入時患者的KPS評分、是否使用酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors，TKI)、是否使用腫瘤免疫治療(immuno-oncology，I-O)等治療特征，均差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，兩組具有良好均衡性，如表2所示。晚于一線組的抗癌治療總線數(shù)比始于一線組多(P=0.049)，該組絕大多數(shù)患者存在二線或以后的治療，而始于一線組多集中在二線及以前的治療，這與本研究的分組方法互相印證。

表2 兩組患者治療特征比較 Tab.2 Characteristics of treatment of two groups of patients

2.3總生存時間 將兩組患者的總生存時間使用Kaplan-Meier法作生存分析：始于一線組的平均OS為(534±273)d，中位OS為504 d。晚于一線組的平均OS為(432±257)d，中位OS為332 d。經(jīng)Log-Rank檢驗，結(jié)果顯示兩組生存時間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.3，P=0.021)，見圖2。即一線治療中干預(yù)益氣除痰中醫(yī)藥比在一線進展后才干預(yù)可延長患者172 d的總生存時間。

圖2 總生存時間K-M曲線 Fig.2 K-M curve of overall survival time

2.4預(yù)后因素分析 將性別、年齡、病理類型、分化程度、TNM分期、基因狀態(tài)、中醫(yī)介入時KPS評分、抗癌治療總線數(shù)、是否TKI治療、是否I-O治療10項變量引入單因素COX比例風(fēng)險模型，結(jié)果提示，中藥介入早晚、性別、年齡、基因狀態(tài)、是否使用TKI是預(yù)后影響因子，見表3。多因素COX回歸分析結(jié)果提示，經(jīng)調(diào)整風(fēng)險變量后，使用TKI治療是本研究的獨立預(yù)后因素[HR=0.48，95%CI(0.28，0.82)，P=0.008]，即TKI治療可以降低0.52倍死亡風(fēng)險。

表3 COX回歸分析 Tab.3 Cox-regression analysis

2.5一線無進展生存時間 回顧兩組患者一線治療PFS如圖3所示：益氣除痰中醫(yī)藥治療始于一線組的平均PFS為(294±218) d，中位PFS為276 d；晚于一線治療的平均PFS為(131±86) d，中位PFS為103 d。兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=17.62，P<0.000 1)。兩組一線治療方案涵蓋單純化療、單純TKI靶向治療、單純中醫(yī)藥治療、化療聯(lián)合TKI、化療聯(lián)合抗血管生成治療、化療聯(lián)合免疫治療、化療聯(lián)合抗血管生成治療及免疫治療，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.142)，見表4。提示無論一線治療方案是什么，在此期間聯(lián)合益氣除痰中醫(yī)藥都可以延長患者的無進展生存時間。

表4 一線治療方案的比較 Tab.4 Comparison of first-line treatment 例

圖3 一線無進展生存時間K-M曲線 Fig.3 K-M curve of progression-free survival time

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，對于ⅢB或ⅣB期肺脾氣虛型NSCLC，一線抗腫瘤治療過程中聯(lián)合益氣除痰中醫(yī)藥比在二線及之后可獲得更長的總生存時間。即中醫(yī)藥治療越早越好。

目前肺癌多學(xué)科綜合治療的中西醫(yī)結(jié)合策略多以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)分線論治為主導(dǎo)思想來減輕腫瘤負(fù)荷，輔以中醫(yī)藥為其同步進行的西醫(yī)治療保駕護航。故目前中醫(yī)藥治療惡性腫瘤療效評價的臨床研究設(shè)計思路幾乎都依附于西醫(yī)治療，通過對中醫(yī)組、中西醫(yī)結(jié)合組、西醫(yī)組的橫向?qū)Ρ龋趭A縫中求證中醫(yī)藥對生存時間的微弱作用，這實在難以發(fā)揮中醫(yī)藥抗癌的主觀能動性。但近來也有一些學(xué)者開始了方法學(xué)上的創(chuàng)新，如SHAO等[11]在評價中草藥對結(jié)腸癌伴肝轉(zhuǎn)移的療效中，將中草藥治療的暴露時長作為自變量，發(fā)現(xiàn)長期使用中草藥比短期使用更能改善患者的生存，這是中醫(yī)藥在腫瘤臨床研究中基于自身縱向?qū)Ρ鹊膭?chuàng)新性實踐。李華偉[12]首次對NSCLC患者進行中西醫(yī)結(jié)合治療始于一線和非一線的療效對比探索，初步發(fā)現(xiàn)前者比后者更能延長生存時間。

本研究則在前有研究方法上進一步優(yōu)化設(shè)計、純化樣本，納入的人群結(jié)構(gòu)特征與付源峰等[13]建立的中西醫(yī)結(jié)合治療晚期NSCLC隊列療效預(yù)測模型基本一致，總生存時間亦符合本腫瘤中心現(xiàn)有診治水平。本研究主要亮點為結(jié)局指標(biāo)的定義與研究分組：OS的計算始點定義為“確診”時而非益氣除痰中醫(yī)藥開始干預(yù)時，可以避免因入組時患者所處不同治療進程而導(dǎo)致的生存差異成為研究結(jié)果的干擾因素；分組設(shè)計為益氣除痰中醫(yī)藥“始于一線”與“晚于一線”，將兩者進行一線PFS的差異性分析，正好可以探討在一線抗腫瘤治療中聯(lián)合或不聯(lián)合益氣除痰中醫(yī)藥是否影響ⅢB或ⅣB期肺脾氣虛型NSCLC的無進展生存，從另一個角度論證越早介入中醫(yī)藥治療的臨床優(yōu)勢。本研究中也存在不足之處，如因納入人群中醫(yī)證型的純化導(dǎo)致樣本量較少，受限于本腫瘤中心收治患者的質(zhì)量導(dǎo)致兩組樣本量失衡，以及無法避免因TKI治療對患者預(yù)后的影響過大從而隱藏中醫(yī)藥治療的療效的可能。期待后續(xù)更高質(zhì)量的研究來進一步闡述這個問題。