周楊，王嘉昀，趙月，于華蕓，2，宋愛(ài)珍，高祖

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院,濟(jì)南 250355；2.山東省中醫(yī)經(jīng)典名方協(xié)同創(chuàng)新中心，濟(jì)南 250355)

腸道微生態(tài)系統(tǒng)是人體最主要、最復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)，由腸道正常菌群及其所生活的環(huán)境構(gòu)成，腸道正常菌群是其核心部分。腸道菌群由細(xì)菌、真菌、古細(xì)菌、病毒及寄生蟲(chóng)等群落組成，其數(shù)量巨大、種類(lèi)繁多，總數(shù)超過(guò)1014量級(jí)，至少包括30個(gè)屬500種，被視為一個(gè)被遺忘的器官[1-2]。腸道菌群作為腸道微生態(tài)的主要成員，其組成和(或)功能改變，可引起腸道微生態(tài)系統(tǒng)失調(diào)，參與炎癥性疾病、代謝紊亂以及精神、神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展[3]。2007年美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院提出“人體微生物組計(jì)劃”(human microbiome project，HMP)[4]，腸道菌群及腸道微生態(tài)逐漸成為國(guó)內(nèi)外科研界的焦點(diǎn)。中醫(yī)藥研究者在中醫(yī)整體觀、陰陽(yáng)平衡等理論等指導(dǎo)下，以腸道微生態(tài)和腸道菌群為切入點(diǎn)，進(jìn)行了中醫(yī)藥理論、方藥療效及機(jī)制等方面研究。筆者應(yīng)用CiteScape 5.8.R1版軟件對(duì)2000—2020年間腸道微生態(tài)在中醫(yī)藥領(lǐng)域研究相關(guān)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行整理、分析，探析腸道微生態(tài)在中醫(yī)藥領(lǐng)域研究現(xiàn)狀、熱點(diǎn)及可能研究發(fā)展方向。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)來(lái)源 中文文獻(xiàn)以中國(guó)知識(shí)基礎(chǔ)設(shè)施工程(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)為來(lái)源，采用高級(jí)檢索，檢索范圍為學(xué)術(shù)期刊，檢索條件：主題=“(‘腸道微生態(tài)’+‘腸道菌群’+‘腸道微生物’+‘腸道微環(huán)境’)×(‘中醫(yī)’+‘中藥’+‘中醫(yī)藥’)”，文獻(xiàn)類(lèi)型為研究類(lèi)，語(yǔ)言為中文，檢索文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間為2000—2020年。英文文獻(xiàn)以Web of science(WOS)數(shù)據(jù)庫(kù)為來(lái)源，采用高級(jí)檢索，檢索范圍為“Core Collection”，檢索條件：主題= (intestinal microbiota or intestinal flora or intestinal microecology or intestinal microflora) AND (Chinese medicine or Chinese herbal medicine)”，文獻(xiàn)類(lèi)型為“Article”，語(yǔ)言為“English”，文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間為2000—2020年。

1.2文獻(xiàn)處理 CNKI文獻(xiàn)以“Refworks”格式導(dǎo)出，WOS文獻(xiàn)選擇“Full Record and Cited Referecnes”“Plain Text”(純文本)格式導(dǎo)出，導(dǎo)出文獻(xiàn)均命名為“download_*”。剔除重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；剔除通知、報(bào)道、科普宣傳等文獻(xiàn)；根據(jù)文獻(xiàn)題名、摘要、正文內(nèi)容，排除與本研究主題不符的文獻(xiàn)，如畜牧與動(dòng)物醫(yī)學(xué)、農(nóng)業(yè)、輕工業(yè)等領(lǐng)域相關(guān)文獻(xiàn)。將納入的中英文文獻(xiàn)轉(zhuǎn)換格式，導(dǎo)入CiteScape 5.8.R1版軟件進(jìn)行可視化分析。

1.3分析方法

1.3.1發(fā)文作者、地區(qū)以及機(jī)構(gòu)共現(xiàn)分析 發(fā)文作者、地區(qū)以及機(jī)構(gòu)共現(xiàn)分析主要用于識(shí)別該領(lǐng)域的核心作者/國(guó)家(地區(qū))/機(jī)構(gòu)群及其合作密切性。發(fā)文機(jī)構(gòu)分析，對(duì)中文文獻(xiàn)發(fā)文機(jī)構(gòu)進(jìn)行調(diào)整，保留學(xué)校、醫(yī)院、研究院名稱(chēng)，去掉二級(jí)院所、科室；同一機(jī)構(gòu)不同名稱(chēng)統(tǒng)一為現(xiàn)用名稱(chēng)；英文文獻(xiàn)發(fā)文機(jī)構(gòu)名稱(chēng)不作調(diào)整。使用中心性(centrality)對(duì)發(fā)文作者、地區(qū)、機(jī)構(gòu)進(jìn)行評(píng)價(jià)，中心性是衡量節(jié)點(diǎn)在網(wǎng)絡(luò)重要性的指標(biāo)，中心性≥0.1的節(jié)點(diǎn)被認(rèn)為是連接不同聚類(lèi)中的橋梁和具有重要作用的轉(zhuǎn)折點(diǎn)[5]，是關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。

1.3.2關(guān)鍵詞分析 合并同義關(guān)鍵詞后，進(jìn)行關(guān)鍵詞的共現(xiàn)、聚類(lèi)和突現(xiàn)分析。關(guān)鍵詞是對(duì)文獻(xiàn)的精煉概括，反應(yīng)文獻(xiàn)的主要內(nèi)容和核心問(wèn)題，關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析主要用于識(shí)別領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。聚類(lèi)分析主要發(fā)現(xiàn)本研究主題下的主要研究?jī)?nèi)容分布情況，研究采用基于關(guān)鍵詞的對(duì)數(shù)似然比法(logarithmic likehood ratio，LLR)進(jìn)行關(guān)鍵詞聚類(lèi)分析，應(yīng)用聚類(lèi)模塊值Q(modularity Q)和聚類(lèi)平均輪廓值S(mean silhouette)進(jìn)行聚類(lèi)評(píng)價(jià)，Q>0.3表示聚類(lèi)具有顯著性；S>0.5提示聚類(lèi)具有合理性。同時(shí)繪制關(guān)鍵詞聚類(lèi)時(shí)間線(xiàn)圖，呈現(xiàn)各聚類(lèi)研究主題的時(shí)間跨度和研究進(jìn)展度[6]。突現(xiàn)分析旨在發(fā)現(xiàn)某段時(shí)間內(nèi)引頻高增的關(guān)鍵詞，據(jù)此判斷該領(lǐng)域的研究趨勢(shì)和前沿。

1.3.3文獻(xiàn)共被引分析 共被引分析是顯示一個(gè)時(shí)間段內(nèi)某研究文獻(xiàn)類(lèi)群內(nèi)在規(guī)律的一種計(jì)量方法，反應(yīng)被引證文獻(xiàn)間的關(guān)系。中文文獻(xiàn)(CNKI)無(wú)法導(dǎo)出參考文獻(xiàn)，故本研究?jī)H對(duì)英文文獻(xiàn)進(jìn)行共被引分析。

以上分析相關(guān)參數(shù)設(shè)置為：Time Slicing(時(shí)間分區(qū))為2000年1月—2020年12月，時(shí)間切片為1年；Node Types(節(jié)點(diǎn)類(lèi)型)分別選擇為Author(作者)、institution(機(jī)構(gòu))、Keyword(關(guān)鍵詞)、Term(術(shù)語(yǔ))和 Reference(參考文獻(xiàn))。Pruning(網(wǎng)絡(luò)裁剪)模塊區(qū)選擇 Pathfinder(尋徑網(wǎng)絡(luò))和 Pruning sliced networks(修剪切片網(wǎng)絡(luò))。其余參數(shù)為軟件默認(rèn)值。

2 結(jié)果

2.1中英文文獻(xiàn)基本信息 最終納入中文文獻(xiàn)772篇，英文文獻(xiàn)233篇。對(duì)2000—2020年間腸道微生態(tài)在中醫(yī)藥領(lǐng)域研究相關(guān)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)發(fā)文量進(jìn)行分析，見(jiàn)圖1。2000—2014年腸道微生態(tài)在中醫(yī)藥領(lǐng)域研究相關(guān)發(fā)表文獻(xiàn)較少，15年間中文文獻(xiàn)發(fā)文總量133篇，年均8.9篇；英文文獻(xiàn)發(fā)文總量31篇，年均2.1篇。2015年后發(fā)文量逐漸增加，中文文獻(xiàn)年均106.5篇，英文文獻(xiàn)年均34.2篇。提示隨著中醫(yī)藥現(xiàn)代化水平提高，腸道微生態(tài)相關(guān)領(lǐng)域與中醫(yī)藥研究聯(lián)系日漸緊密，尤其近5年國(guó)內(nèi)外關(guān)注度較高，中英文發(fā)文量均呈顯著上升趨勢(shì)。

圖1 2000—2020年腸道微生態(tài)中醫(yī)藥領(lǐng)域研究相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)文量 Fig.1 Number of articles of intestinal microecology research in the field of TCM from 2000 to 2020

2.2發(fā)文作者、地區(qū)及機(jī)構(gòu)分析 共現(xiàn)分析可展示主要研究群體和合作網(wǎng)絡(luò)特點(diǎn)，發(fā)文作者共現(xiàn)分析見(jiàn)圖2。發(fā)文量前3位的中文文獻(xiàn)作者是楊景云(11篇)、譚周進(jìn)(10篇)、蔡子微、胡靜、楊旭東、李麗秋、施中凱和胡義揚(yáng)(各5篇)。其中楊景云于2003—2011年度發(fā)文11篇，李麗秋發(fā)文5篇，主要進(jìn)行中藥提取物對(duì)腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)作用研究，具有較高中心性(分別為0.02和0.01)，與國(guó)內(nèi)該領(lǐng)域其他作者合作性較緊密(圖2A)；英文文獻(xiàn)發(fā)文量前3位作者是QIAN D W(5篇)、SHANG E X(5篇)和ZHANG L(4篇)，主要來(lái)自QIAN D W研究團(tuán)隊(duì)。英文文獻(xiàn)發(fā)文圖譜顯示不同作者及團(tuán)隊(duì)節(jié)點(diǎn)間連線(xiàn)較少，提示其間合作較少(圖2B)。

節(jié)點(diǎn)代表發(fā)文作者；各節(jié)點(diǎn)間連線(xiàn)表示合作發(fā)表論文情況。圖2 發(fā)文作者共現(xiàn)分析 The node represents the author；The connection between nodes indicates the cooperative publication.Fig.2 Co-occurrence analysis view of authors

發(fā)文地區(qū)/機(jī)構(gòu)共現(xiàn)分析結(jié)果見(jiàn)表1，圖3。中文文獻(xiàn)發(fā)文機(jī)構(gòu)主要是國(guó)內(nèi)各中醫(yī)藥大學(xué)，前3位為南京中醫(yī)藥大學(xué)、天津中醫(yī)藥大學(xué)和上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，其中心性均為0.00，各機(jī)構(gòu)節(jié)點(diǎn)間無(wú)連線(xiàn)，說(shuō)明各機(jī)構(gòu)雖然發(fā)文量較多，但影響力不甚顯著，各機(jī)構(gòu)無(wú)緊密合作關(guān)系(圖3A)。英文文獻(xiàn)發(fā)文集中在中國(guó)(the People's Republic of China)、美國(guó)(the United States of American)、日本(Japan)、韓國(guó)(Republic of Korea)、中國(guó)臺(tái)灣(Chiese Taiwan)、澳大利亞(Commonwealth of Australia)等11個(gè)國(guó)家和地區(qū)，發(fā)文量排列于前3位的是中國(guó)(219篇)、美國(guó)(16篇)和日本(8篇)；發(fā)文機(jī)構(gòu)仍以南京中醫(yī)藥大學(xué)、上海交通大學(xué)、上海中醫(yī)藥大學(xué)、北京中醫(yī)藥大學(xué)等國(guó)內(nèi)醫(yī)藥院校為主，表明目前國(guó)內(nèi)外進(jìn)行腸道微生態(tài)中醫(yī)藥領(lǐng)域相關(guān)研究的主力機(jī)構(gòu)為國(guó)內(nèi)中醫(yī)藥院校。按中心性排列，發(fā)文前3位的國(guó)家是中國(guó)(1.88)、日本(0.36)和美國(guó)(0.36)，機(jī)構(gòu)是中國(guó)科學(xué)院(0.26)、長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)(0.26)和北京中醫(yī)藥大學(xué)(0.22)、澳門(mén)大學(xué)(0.22)，與其他機(jī)構(gòu)節(jié)點(diǎn)間連線(xiàn)較多，提示這些研究國(guó)家/地區(qū)和機(jī)構(gòu)在腸道微生態(tài)中醫(yī)藥相關(guān)領(lǐng)域研究方面具有相對(duì)重要“橋梁”作用(圖3B-3C)。

表1 發(fā)文量前10位的研究機(jī)構(gòu) Tab.1 Top 10 research institutions in terms of number of publications

圓形節(jié)點(diǎn)代表發(fā)文國(guó)家(地區(qū))或機(jī)構(gòu)；節(jié)點(diǎn)大小代表發(fā)文量；各節(jié)點(diǎn)間連線(xiàn)表示合作發(fā)表論文情況。圖3 發(fā)文國(guó)家/地區(qū)及機(jī)構(gòu)共現(xiàn)分析 The circular node represents country (region) or institution；Node size represents the amount of publications；The connection between nodes indicates the cooperative publication of the paper.Fig.3 Co-occurrence analysis view of published countries (regions) and institutions

2.3關(guān)鍵詞分析

2.3.1關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析 除去“腸道菌群”“中醫(yī)藥”“腸道微生態(tài)”等檢索詞，中英文文獻(xiàn)排名前10的高頻關(guān)鍵詞主要涉及疾病、作用機(jī)制等方面，見(jiàn)表2。對(duì)所涉及疾病關(guān)鍵詞進(jìn)行共現(xiàn)分析，中文文獻(xiàn)頻次前10位的疾病關(guān)鍵詞為潰瘍性結(jié)腸炎、菌群失調(diào)(癥)、2型糖尿病(糖尿病)、腸易激綜合征(腹瀉型腸易激綜合征)、結(jié)直腸癌、冠心病、抑郁癥、慢性腎臟病、肝硬化和非酒精性脂肪肝，涉及消化、內(nèi)分泌、心血管、泌尿以及癌癥等(圖4A)；英文文獻(xiàn)頻次前10位的疾病關(guān)鍵詞則為inflammation(炎癥)、obesity(肥胖)、ulcerative coliti(潰瘍性結(jié)腸炎)、cancer(癌癥)、insulin resistance(胰島素抵抗)、coliti(結(jié)腸炎)、inflammatory bowel disease(炎癥性腸病)、profile(腹瀉)、colorectal cancer(結(jié)直腸癌)、atherosclerosis(動(dòng)脈粥樣硬化)，最主要涉及消化系統(tǒng)疾病(圖4B)。

表2 頻次前10位中英文關(guān)鍵詞 Tab.2 Top 10 keywords in Chinese and English literatures

圖4 中英文文獻(xiàn)頻次前10位的疾病關(guān)鍵詞 Fig.4 Top 10 disease keywords in Chinese and English literatures

2.3.2關(guān)鍵詞聚類(lèi)分析 對(duì)中英文關(guān)鍵詞進(jìn)行聚類(lèi)分析，其中中文關(guān)鍵詞聚類(lèi)Q=0.860 1，S=0.973 6；英文關(guān)鍵詞聚類(lèi)Q=0.758 7，S=0.860 2，提示聚類(lèi)的顯著性、合理性和可信性。將聚類(lèi)關(guān)鍵詞通過(guò)時(shí)間線(xiàn)的形式表現(xiàn)出來(lái)，可以揭示該關(guān)鍵詞先關(guān)領(lǐng)域研究的歷史軌跡及與其他主題的關(guān)系[7]。中文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞聚類(lèi)為腸道菌群、潰瘍性結(jié)腸炎、菌群失調(diào)、中醫(yī)藥療法、中藥復(fù)方、抑郁癥、冠心病、四君子湯等17類(lèi)，其中菌群失調(diào)(聚類(lèi)#2)、中醫(yī)藥及療法(聚類(lèi)#3、#6)領(lǐng)域研究時(shí)間跨度最長(zhǎng)，均從2000年至今(圖5A)。英文關(guān)鍵詞得到15個(gè)聚類(lèi)，分別是xiaoyaosan(逍遙散)、coptis chinensis(黃連)、antioxidant activity(抗氧化活性)、wogonoside(漢黃芩苷)、SCFAs(短鏈脂肪酸)、ginsenoside rh1(人參皂苷Rh1)、UPLC-Q-TOF/MS(超高效液相色譜-四極桿-飛行時(shí)間串聯(lián)質(zhì)譜)、chinese medicine(中藥)、metabolomics(代謝組學(xué))、medicine(藥物)、mice(小鼠)、human gut microbiota(人體腸道菌群)、biotransformation(生物轉(zhuǎn)化)、senescence-accelerated mouse prone 8 strain(快速老化模型小鼠)和saposhnikovia divaricata(防風(fēng))，其中medicine(聚類(lèi)#9)領(lǐng)域研究從2000年至2018年，UPLC-Q-TOF/MS(聚類(lèi)#6)、wogonoside(聚類(lèi)#3)領(lǐng)域研究分別從2002、2007年至今，時(shí)間跨度較長(zhǎng)(圖5B)。

圖5 關(guān)鍵詞聚類(lèi)時(shí)間線(xiàn)譜圖(LLR) Fig.5 Timeline view of clustering analysis of keywords (LLR)

2.3.3關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析 分別獲得中英文文獻(xiàn)突現(xiàn)關(guān)鍵詞各16個(gè)，見(jiàn)圖6。結(jié)果表明，中文文獻(xiàn)早期側(cè)重于菌群失調(diào)、微生態(tài)失衡以及腸道菌群對(duì)中草藥成分代謝影響的研究，近年研究熱點(diǎn)側(cè)重于中藥及復(fù)方調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)、微生態(tài)平衡防治糖尿病臨床和作用機(jī)制等研究(6A)。英文文獻(xiàn)則一直以腸道微生物對(duì)中草藥成分生物轉(zhuǎn)化作用研究為主，近兩年則以中藥及復(fù)方對(duì)高脂飲食誘導(dǎo)動(dòng)物模型腸道菌群影響研究為主(6B)。

紅色條帶顯示突現(xiàn)關(guān)鍵詞出現(xiàn)的年份跨度。圖6 關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析 The red band indicates the year span in which the keywords with strongest bursts appears.Fig.6 View of the keywords with strongest bursts

2.4文獻(xiàn)共被引和突現(xiàn)分析 共被引頻次最多的4篇文獻(xiàn)，見(jiàn)圖7。WANG等[8]在既往報(bào)道的天然產(chǎn)物衍生物7 d調(diào)節(jié)腸道菌群改善肥胖小鼠代謝功能障礙基礎(chǔ)上，驗(yàn)證了狄氏副擬桿菌(Parabacteroides distasonis，PD)的代謝益處。ZHANG等[9-10]則分別進(jìn)行了inulin(菊苣根提取物)以及全谷物、傳統(tǒng)中藥食品和益生元組成的高纖維飲食調(diào)節(jié)腸道菌群變化緩解2型糖尿病的研究。WU等[11]觀察了葛根芩連湯改善伊立替康化療所致小鼠腸道毒性作用。

圖7 腸道微生態(tài)領(lǐng)域中醫(yī)藥研究英文文獻(xiàn)共被引分析Fig.7 Co-citation analysis view of the literatures about TCM research in the field of intestinal microbiota

獲得突現(xiàn)文獻(xiàn)19篇，見(jiàn)圖8，主要集中于近10年內(nèi)，其起止時(shí)間表明腸道微生態(tài)在中醫(yī)藥領(lǐng)域研究尤以近5年內(nèi)逐漸受到國(guó)際學(xué)者的重視。早期研究熱點(diǎn)，主要指突現(xiàn)開(kāi)始時(shí)間在2016年之前的節(jié)點(diǎn)文獻(xiàn)反映的研究主題，涉及2篇節(jié)點(diǎn)文獻(xiàn)。綜合這2篇文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)早期研究主要集中在腸道菌對(duì)中藥方劑及有效成分的代謝影響[12-13]；最新研究熱點(diǎn)和前沿，主要指突現(xiàn)時(shí)間在2016年之后的節(jié)點(diǎn)文獻(xiàn)所反映的研究主題，包括17篇節(jié)點(diǎn)文獻(xiàn)。綜合17篇文獻(xiàn)，最新研究熱點(diǎn)和前沿主要集中在三方面。一是中草藥與腸道菌群相關(guān)綜述研究；二是中藥調(diào)節(jié)腸道菌群組成或結(jié)構(gòu)防治疾病的實(shí)驗(yàn)和臨床研究；三是基于腸道益生菌的中醫(yī)藥功能性食品研發(fā)。

圖8 腸道微生物領(lǐng)域中醫(yī)藥研究突現(xiàn)文獻(xiàn)分析 Fig.8 Burst analysis view of the literatures about TCM research in the field of intestinal microbiota

3 討論

科學(xué)知識(shí)圖譜繪制可將知識(shí)或信息中令人矚目的前沿領(lǐng)域或?qū)W科高點(diǎn)以可視化的圖像直觀展現(xiàn)出來(lái)。本研究應(yīng)用CiteScape 5.8.R1 版軟件對(duì)2000—2020年間國(guó)內(nèi)外腸道微生態(tài)在中醫(yī)藥領(lǐng)域研究有影響的機(jī)構(gòu)、作者及其合作關(guān)系，研究熱點(diǎn)、演變、趨勢(shì)及關(guān)鍵文獻(xiàn)等進(jìn)行分析和可視化呈現(xiàn)。

研究機(jī)構(gòu)和作者共現(xiàn)分析顯示南京中醫(yī)藥大學(xué)、北京中醫(yī)藥大學(xué)、上海中醫(yī)藥大學(xué)等中醫(yī)藥院校是本領(lǐng)域中英文文獻(xiàn)發(fā)表量較多且具有重要橋梁作用的節(jié)點(diǎn)機(jī)構(gòu)。楊景云、譚周進(jìn)、蔡子微及 QIAN等團(tuán)隊(duì)為國(guó)內(nèi)外領(lǐng)域研究貢獻(xiàn)度及影響力較大的團(tuán)隊(duì)，核心成員之間合作較為頻繁。楊景云團(tuán)隊(duì)為領(lǐng)域內(nèi)開(kāi)展研究較早的團(tuán)隊(duì)，以楊景云、李麗秋、吳慶田為核心人員，從20世紀(jì)90年代初開(kāi)始進(jìn)行菌群失調(diào)和中藥調(diào)節(jié)作用研究，近20年內(nèi)主要開(kāi)展馬齒莧、蒲公英、黃芪等中藥提取物對(duì)腸道微生態(tài)失調(diào)作用的研究[14-16]；蔡子微、胡靜、楊旭東為核心的團(tuán)隊(duì)則一直致力于中藥神曲對(duì)腸道菌群調(diào)整及腸保護(hù)作用研究[17]；以譚周進(jìn)為核心的研究團(tuán)隊(duì)在領(lǐng)域內(nèi)較活躍、發(fā)文量較高，主要進(jìn)行七味白術(shù)散等對(duì)腹瀉模型動(dòng)物腸道菌群失調(diào)的作用研究[18-20]；英文發(fā)文量較高的 QIAN 團(tuán)隊(duì)來(lái)自南京中醫(yī)藥大學(xué)，主要進(jìn)行中藥黃芩、黃連及黃芩湯等調(diào)節(jié)腸道菌群干預(yù)糖脂代謝相關(guān)研究[21-22]。圖譜可視化結(jié)果顯示腸道微生態(tài)在中醫(yī)藥領(lǐng)域相關(guān)研究近20年內(nèi)仍以國(guó)內(nèi)各中醫(yī)藥大學(xué)為主，已形成領(lǐng)域內(nèi)多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)，高產(chǎn)團(tuán)隊(duì)核心成員之間合作較緊密，有穩(wěn)定研究成果產(chǎn)出；但各機(jī)構(gòu)或團(tuán)隊(duì)之間合作較少，影響力不甚顯著，國(guó)內(nèi)外研究機(jī)構(gòu)、團(tuán)隊(duì)加強(qiáng)合作，可進(jìn)一步提高腸道微生態(tài)中醫(yī)藥相關(guān)領(lǐng)域研究的國(guó)內(nèi)外影響力。

關(guān)鍵詞最能反映論文主題，出現(xiàn)頻次較高的關(guān)鍵詞常被用來(lái)確定一個(gè)研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)主題，而聚類(lèi)分析則主要用于發(fā)現(xiàn)研究主題下主要研究?jī)?nèi)容的分布情況[23]。綜合中英文關(guān)鍵詞共現(xiàn)和聚類(lèi)分析結(jié)果總結(jié)腸道微生態(tài)在中醫(yī)藥領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)和主要研究?jī)?nèi)容，主要涉及基于腸道菌群的中藥作用機(jī)制研究、腸道菌群與中醫(yī)藥療法、腸道菌與中藥代謝、腸道菌群與中醫(yī)藥理論4個(gè)方面。

基于腸道菌群的中藥作用機(jī)制研究是國(guó)內(nèi)外一直關(guān)注的熱點(diǎn)，多聚焦于中藥成分及復(fù)方維持腸道微生態(tài)平衡，調(diào)節(jié)模型動(dòng)物腸道菌群結(jié)構(gòu)、菌群位移、菌群功能、菌群代謝等方面。聚類(lèi)涉及的主要機(jī)制為菌群失調(diào)(中文#2、#14)、抗氧化活性(英文#2)、SCFAs(英文#4)；涉及潰瘍性結(jié)腸炎(中文#1)、抑郁癥(中文#5)、小鼠(英文#10)、快速老化(英文#12)等動(dòng)物模型；涉及的中藥成分及方劑以黃芩苷(英文#3)、七味白術(shù)散(中文#8)、四君子湯(中文#10)、參苓白術(shù)散(中文#13)、逍遙散(英文#0)、通腑顆粒(中文#13)相關(guān)研究較多。發(fā)現(xiàn)黃芩苷通過(guò)增強(qiáng)腸道菌群產(chǎn)生的SCFAs一定程度上可防止高血壓相關(guān)的腸道屏障受損[24]；四君子湯對(duì)脾虛證菌群失調(diào)作用研究開(kāi)展較早，從20世紀(jì)80年代末至今陸續(xù)有相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)表，研究持續(xù)性較好，最新研究發(fā)現(xiàn)四君子湯能有效調(diào)節(jié)潰瘍性結(jié)腸炎大鼠腸道菌群，其多糖成分通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌屬豐度及SCFAs含量發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[25-27]；七味白術(shù)散可調(diào)節(jié)菌群失調(diào)腹瀉小鼠腸道微生物及其代謝多樣性作用[18，28]；參苓白術(shù)散能有效調(diào)節(jié)抗菌藥物引起的腸道菌群失調(diào)，并通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群及代謝物，調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，降低血脂，緩解炎癥，防治哮喘等[29-30]；腦-腸軸的提出使腸道菌群在神經(jīng)、精神疾病中所扮演的角色越來(lái)越受到研究者們的重視，經(jīng)典方劑逍遙散具有調(diào)節(jié)抑郁癥大鼠腸道菌群益生菌作用，可通過(guò)改善腸道菌群代謝產(chǎn)物中的脂質(zhì)代謝等途徑抑制慢性應(yīng)激腸癌進(jìn)展，有可能成為結(jié)直腸癌抑郁患者的一種新的治療策略[31-32]。以上表明基于腸道菌群平衡及代謝物生成來(lái)研究和闡釋中藥作用機(jī)制是中醫(yī)藥領(lǐng)域微生態(tài)研究的持續(xù)性熱點(diǎn)。

腸道菌群與中醫(yī)藥治療研究熱點(diǎn)主要為臨床觀察和治療，共現(xiàn)分析獲得潰瘍性結(jié)腸炎、2型糖尿病(糖尿病)、炎癥、肥胖等高頻疾病關(guān)鍵詞；聚類(lèi)獲得潰瘍性結(jié)腸炎(中文#1)、冠心病(中文#7)、慢性腎病(中文#12)等，涉及消化、內(nèi)分泌、心血管、泌尿等多科疾病。潰瘍性結(jié)腸炎是臨床常見(jiàn)的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，越來(lái)越多的研究證實(shí)，腸道微生態(tài)失衡、菌群紊亂與潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，黃連解毒湯、甘草瀉心湯、烏梅丸等臨床常用方劑可通過(guò)改善腸道菌群紊亂，調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)系統(tǒng)，提高腸黏膜屏障功能，調(diào)節(jié)腸道黏膜的免疫機(jī)制，抑制炎癥反應(yīng)，提高潰瘍性結(jié)腸炎臨床治愈率[33-35]。腸道菌群結(jié)構(gòu)、功能的失衡與代謝性、內(nèi)分泌、心血管等疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。中醫(yī)藥調(diào)控腸道菌群及其代謝產(chǎn)物，如SCFAs、氧化三甲胺、吲哚及其衍生物等防治冠心病、肥胖、糖尿病等疾病引起領(lǐng)域內(nèi)國(guó)內(nèi)外學(xué)者的高度重視[36-38]，成為中醫(yī)藥領(lǐng)域腸道微生態(tài)研究的新興熱點(diǎn)。

腸道菌與中藥代謝研究熱點(diǎn)重視腸道菌群與中藥成分的相互作用，尤其是腸道菌群對(duì)中藥成分代謝的影響，生物轉(zhuǎn)化(中文#9，英文#12)為中英文關(guān)鍵詞均涉及的一組聚類(lèi)。腸道菌群具有強(qiáng)大的代謝能力，被認(rèn)為是人體后天獲得的重要“代謝器官”，參與外源藥物的體內(nèi)代謝過(guò)程，通過(guò)對(duì)中藥成分產(chǎn)生活化、失活或毒化等代謝效果，影響中藥的體內(nèi)處置過(guò)程、藥效-毒性反應(yīng)等[39-40]。近20年內(nèi)國(guó)內(nèi)外學(xué)者通過(guò)超高效液相色譜-四極桿-飛行時(shí)間串聯(lián)質(zhì)譜(英文#6)、代謝組學(xué)(英文#8)等技術(shù)方法進(jìn)行了腸道菌群對(duì)黃連(英文#1)、黃芩苷(英文#3)、人參皂苷RH1(英文#3)、防風(fēng)(英文#3)等中藥或有效成分生物體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)特征影響的研究[41-43]。明確腸道菌群對(duì)中藥藥動(dòng)、藥效、毒性等的影響，可更好地為臨床合理性用藥、個(gè)性化治療提供指導(dǎo)。

腸道菌群與中醫(yī)藥理論研究熱點(diǎn)重點(diǎn)集中于中醫(yī)證候研究(中文#15)和理論綜述性研究(中文#16)。脾胃乃后天之本，主運(yùn)化受納，為氣血之源；腸道菌群具有營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝和機(jī)體免疫功能，與中醫(yī)“脾”運(yùn)化水谷和抗邪的功能相對(duì)應(yīng)，有學(xué)者提出腸道菌群的平衡與否直接反映了中醫(yī)“脾”的功能狀態(tài)[44]。脾胃又為氣機(jī)升降之樞紐，中焦氣機(jī)升降失常，可致脾濕胃熱互相郁蒸形成濕熱證[45]?；谝陨嫌^點(diǎn)，從腸道菌群切入，開(kāi)展較早且較為全面的證候研究主要涉及腸易激綜合征、潰瘍性結(jié)腸炎、結(jié)腸癌等脾胃系疾病[46-48]，證候主要集中在脾虛證和濕熱證。發(fā)現(xiàn)脾虛證時(shí)，腸道菌群物種豐富度及顯著差異物種數(shù)量會(huì)受到影響，致病菌大量增殖，雙歧桿菌、乳桿菌、類(lèi)桿菌等益生菌顯著下降，脾氣虛腸道藍(lán)藻菌屬細(xì)菌顯著性增高，fusicatenibacter和反芻梭菌屬細(xì)菌含量下降；而脾陽(yáng)虛證腸道硬壁菌門(mén)細(xì)菌含量較高，梭桿菌門(mén)及擬桿菌屬細(xì)菌含量顯著下降[49]。內(nèi)生濕熱證時(shí)，腸道擬桿菌門(mén)/厚壁菌相對(duì)豐度比值下調(diào)，瘤胃球菌屬、雙歧桿菌屬等豐度下降，遲緩埃格特菌屬豐度上升[50]。目前證候與腸道菌群相關(guān)性研究多是基于某一單一疾病，如潰瘍性結(jié)腸炎、慢性萎縮性胃炎、大腸癌等進(jìn)行，缺乏對(duì)證候菌群差異的共性研究，存在一定局限性。另外，領(lǐng)域內(nèi)證候研究還涉及到風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、白塞病、原發(fā)性失眠等疾病[51-53]，從腸道菌群進(jìn)行中醫(yī)證候理論內(nèi)涵探析，為中醫(yī)證候的現(xiàn)代研究提供新的視角。此外基于腸道菌群進(jìn)行的中醫(yī)理論研究還有臟腑相關(guān)研究，集中在“心與小腸相里”“肺與大腸相表里”“脾腎相關(guān)”等實(shí)質(zhì)研究[54-55]。

結(jié)合關(guān)鍵詞和共被引文獻(xiàn)突現(xiàn)分析領(lǐng)域研究前沿演變和趨勢(shì)，早期研究前沿側(cè)重于中醫(yī)藥對(duì)微生態(tài)失衡、菌群失調(diào)調(diào)節(jié)作用及腸道菌群對(duì)中草藥成分代謝影響研究，最新研究熱點(diǎn)和前沿主要集中在三方面：①中草藥與腸道菌群相關(guān)綜述研究，如中草藥對(duì)腸道菌群組成和短鏈脂肪酸產(chǎn)生的影響研究進(jìn)展[56]、中醫(yī)脾虛證實(shí)質(zhì)研究進(jìn)展[57]等。②中藥調(diào)節(jié)腸道菌群防治疾病尤其糖脂代謝紊亂相關(guān)疾病的實(shí)驗(yàn)和臨床研究，NIE和WEI等[58-59]分別進(jìn)行中藥提取物車(chē)前草多糖、瀉心湯調(diào)節(jié)腸道菌群改善糖尿病大鼠表征的實(shí)驗(yàn)研究；TONG等[60]進(jìn)行了中藥配方改善2型糖尿病合并高脂血癥腸道菌群結(jié)構(gòu)的臨床觀察。③基于腸道益生菌的中醫(yī)藥功能性食品研究和開(kāi)發(fā)，海洋中藥藻類(lèi)的生物活性天然產(chǎn)物，如黑藻提取物L(fēng)essonia nigresce[60-62]，以中藥食品為主要組成的高纖維飲食[8]等具有調(diào)節(jié)腸道菌群變化緩解2型糖尿病作用，可作為降血糖、調(diào)節(jié)腸道菌群的功能性食品，基于腸道菌群的輔助降血糖中藥保健食品研發(fā)新思路，提示中醫(yī)藥與腸道微生態(tài)交叉學(xué)科研究可能成為中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的突破口，具有重大的產(chǎn)業(yè)意義與社會(huì)價(jià)值，關(guān)注中醫(yī)藥領(lǐng)域腸道微生態(tài)相關(guān)研究成果的應(yīng)用可能是領(lǐng)域研究今后發(fā)展的關(guān)鍵。