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        血液透析膜在血液相容性和毒素強(qiáng)化清除方面的研究進(jìn)展

        2022-08-06 03:22:10侯笑洋黃莉蘭張玉忠
        中國(guó)材料進(jìn)展 2022年7期
        關(guān)鍵詞:透析膜肝素毒素

        葉 卉,侯笑洋,黃莉蘭,安 珂,李 泓,張玉忠

        (天津工業(yè)大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院 省部共建分離膜與膜過(guò)程國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,天津 300387)

        1 前 言

        慢性腎臟疾病(chronic kidney disease, CKD)患者隨著腎功能的下降,體內(nèi)內(nèi)源性和外源性毒素?zé)o法正常排出而在血液中積累,這些積累的毒素會(huì)影響各個(gè)組織或器官的功能,從而導(dǎo)致尿毒癥綜合癥[1, 2]。血液透析(hemodialysis, HD)是一種體外血液凈化技術(shù),是以半透膜分隔血液和透析液,以膜兩側(cè)毒素物質(zhì)濃度差作為驅(qū)動(dòng)力,通過(guò)擴(kuò)散作用使小分子毒素(如尿素、肌酐等)進(jìn)入透析液中,從而實(shí)現(xiàn)血液中毒素清除和多余水分過(guò)濾,其原理示意圖如圖1所示。血液透析膜是血液透析器的核心組件,在商用血液透析器中,由于纖維素膜血液相容性較低,已經(jīng)被聚合物材料所取代,如聚砜(polysulfone, PSF)、聚醚砜(polyethersulfone, PES)、聚甲基丙烯酸甲酯(polymethyl methacrylate, PMMA)、乙烯乙烯醇共聚物(ethylene vinyl alcohol,EVOH)和聚丙烯腈(polyacrylonitrile,PAN)[3-5]。目前,血液透析膜材料使用的合成聚合物中有93%來(lái)自聚砜家族,其中71%為PSF、22%為PES[6]。

        圖1 血液透析原理示意圖

        目前,血液透析膜材料主要存在兩大問(wèn)題:① 血液透析膜與血液接觸時(shí)發(fā)生一系列反應(yīng)從而引起氧化應(yīng)激,導(dǎo)致血液不相容;② 透析膜對(duì)中分子毒素(如β2-微球蛋白)和蛋白質(zhì)結(jié)合化合物毒素(如對(duì)甲酚、馬尿酸等)的清除能力有限?,F(xiàn)有的綜述文章主要對(duì)血液透析膜生物相容性改性方法進(jìn)行介紹,并未對(duì)其毒素強(qiáng)化清除改性工作進(jìn)行介紹。本文主要綜述血液透析膜在改善血液相容性及中分子、蛋白質(zhì)結(jié)合化合物毒素強(qiáng)化清除方面的研究進(jìn)展,并介紹了一些新型血液透析膜,為血液透析膜的改性工作提供參考。

        2 改善血液相容性

        血液相容性是血液透析膜的重要評(píng)價(jià)指標(biāo)之一。當(dāng)血液與外源性材料接觸時(shí),蛋白質(zhì)在材料表面的粘附、凝血因子的激活會(huì)引起一系列不良反應(yīng),從而引起凝血、炎癥和血栓等[7]。因此,提升血液透析膜表面的親水性、使膜表面帶適量的負(fù)電荷是改善血液透析膜血液相容性的關(guān)鍵。目前,血液透析膜表面改性的方法主要有接枝、共混、自由基聚合等,改性物質(zhì)主要有肝素、維生素E、氧化石墨烯和聚丙烯酰嗎啉(PACMO)等。

        2.1 肝素改性

        肝素作為抗凝劑,可以在血小板因子Ⅲ協(xié)同作用下作用于凝血酶,抑制纖維蛋白原向纖維蛋白轉(zhuǎn)化,起到抗凝血作用。肝素自身帶負(fù)電荷,通過(guò)靜電排斥原理也可以抑制帶負(fù)電的血小板在材料表面粘附、聚集。Gao等[8]利用聚多巴胺將肝素固定在聚乳酸(polylactic acid, PLA)膜上,制備了肝素固定化的PLA血液透析平板膜。結(jié)果表明,肝素固定化的PLA膜可以抑制血小板粘附,延長(zhǎng)血漿復(fù)鈣時(shí)間,降低溶血率。Santous等[9]用聚乙烯亞胺作為連接劑,將肝素固定在聚醚酰亞胺(polyetherimide, PEI)表面,制備了肝素固定化的PEI血液透析膜。肝素固定化的PEI膜表面更親水,帶有更多的負(fù)電荷,可以減少蛋白質(zhì)吸附和血小板粘附。此外,膜表面的肝素延遲了活化部分凝血活酶的時(shí)間,有較好的抗血栓特性。

        2.2 維生素E改性

        維生素E是廣泛使用的抗氧化劑,臨床實(shí)驗(yàn)表明維生素E可以有效降低炎癥反應(yīng)[10]和氧化應(yīng)激[11]。由于材料的疏水性會(huì)引起蛋白質(zhì)的粘附,進(jìn)一步導(dǎo)致凝血級(jí)聯(lián)和補(bǔ)體激活,Teotia等[12]將維生素E聚乙二醇琥珀酸酯(一種水溶性的維生素E衍生物)接枝在PSF膜表面提高膜的親水性。與純PSF膜相比,維生素E改性的PSF膜表面結(jié)構(gòu)呈網(wǎng)狀多孔結(jié)構(gòu),孔隙率和親水性均有所提高,可以延長(zhǎng)凝血時(shí)間,降低補(bǔ)體激活。Verma等[13]以納米沸石作為填充物、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯作為添加劑制備了PES維生素E聚乙二醇琥珀酸酯-沸石中空纖維膜,由于維生素E聚乙二醇琥珀酸酯的加入可以降低溶血率、減少血小板粘附和活化、延長(zhǎng)凝血時(shí)間,從而降低血液透析過(guò)程中產(chǎn)生的副作用。

        2.3 氧化石墨烯改性

        氧化石墨烯表面富含豐富的羧基、羥基和環(huán)氧基團(tuán),可以為膜表面提供負(fù)電荷,提高膜的親水性,增強(qiáng)血液透析膜的血液相容性。Fahmi等[14]將氧化石墨烯與PES共混,通過(guò)沉浸相轉(zhuǎn)化法制備了氧化石墨烯/PES混合基質(zhì)膜,提高了PES膜表面的親水性。Ma等[15]將多巴胺接枝在羧基化氧化石墨烯(GOCOOH)上,制備了多巴胺改性的羧基化氧化石墨烯(DA-g-GOCOOH)納米片,然后將納米片沉積在PLA膜表面,得到PLA/(DA-g-GOCOOH)復(fù)合血液透析膜。DA-g-GOCOOH納米片帶有大量親水基團(tuán),如—COOH、—OH、—NH2,可以提高膜表面的親水性。另外,羧基化氧化石墨烯上的—COOH在溶液中易發(fā)生電離,使得復(fù)合膜表面帶有更多的負(fù)電荷,抑制了帶負(fù)電的血小板在膜表面的吸附。膜表面親水性和電負(fù)性的共同作用,提高了PLA/(DA-g-GOCOOH)膜的血液相容性。

        2.4 聚丙烯酰嗎啉改性

        血液透析膜表面親水性的提高可以降低蛋白質(zhì)在膜表面的吸附,獲得良好的抗血栓性能。An等[16]將親水性的PACMO作為側(cè)鏈接枝在聚偏氟乙烯(PVDF)主鏈上,制備了聚偏氟乙烯聚合物(PVDF-g-PACMO),然后將PVDF-g-PACMO與PVDF共混,制備了PVDF/(PVDF-g-PACMO)中空纖維膜。利用偏析效應(yīng)使親水性的PVDF-g-PACMO聚集在中空纖維膜的表面,提高膜表面的親水性,使蛋白質(zhì)吸附減少,凝血時(shí)間延長(zhǎng),改善了血液相容性。

        3 尿毒癥毒素強(qiáng)化清除

        歐洲尿毒癥毒素工作組(EUTox)曾對(duì)尿毒癥毒素進(jìn)行研究[17],并將其分為3類(lèi):① 游離水溶性小分子化合物,② 中分子物質(zhì),③ 蛋白質(zhì)結(jié)合化合物。血液透析膜可以清除游離的小分子化合物,對(duì)中分子物質(zhì)和蛋白質(zhì)結(jié)合化合物的清除有限,所以很長(zhǎng)一段時(shí)間人們都在尋求一種新的機(jī)制來(lái)清除這些難以清除的化合物。通過(guò)構(gòu)建超薄功能層降低傳質(zhì)阻力、調(diào)控膜表面孔徑可使中分子物質(zhì)透過(guò),或在膜中引入吸附劑以強(qiáng)化蛋白質(zhì)結(jié)合化合物毒素的清除,本節(jié)主要介紹對(duì)流、吸附機(jī)制在尿毒癥毒素強(qiáng)化清除中起到的作用。

        3.1 中分子毒素強(qiáng)化清除

        通過(guò)構(gòu)建超薄的功能層,結(jié)合孔隙彎曲度更低的納米纖維層可以降低毒素傳質(zhì)阻力,提高中分子毒素的清除率。薄膜納米纖維復(fù)合膜(thin-film nanofibrous composite membrane,TFNC)是由超薄功能層和納米纖維微濾支撐層組成的復(fù)合膜。Yu等[18]利用靜電紡絲制備了具有PAN納米纖維支撐層和化學(xué)交聯(lián)聚乙烯醇(polyvinyl alcohol, PVA)超薄分離層的薄膜納米纖維復(fù)合膜(PVA/PAN TFNC)。超薄的PVA親水層和開(kāi)孔結(jié)構(gòu)的PAN納米纖維支撐層有更小的傳質(zhì)阻力,超薄的選擇層使得PVA/PAN TFNC對(duì)水、小分子尿素和中分子毒素的透過(guò)率更高。實(shí)驗(yàn)表明,PVA/PAN TFNC可以清除82.6%的尿素(一種典型的小分子毒素)、45.8%的溶菌酶(一種典型的中分子模擬物),保留98.8%的牛血清白蛋白。Zhu等[19]在PAN納米纖維膜表面涂覆了一層磺化聚乙烯醇/聚乙烯醇(s-PVA/PVA)的混合水凝膠隔層制備了一種s-PVA/PVA TFNC。通過(guò)控制s-PVA/PVA混合比例可調(diào)節(jié)膜表面凝膠層的網(wǎng)格大小,使得更多的中分子毒素得到清除。在4 h透析實(shí)驗(yàn)中,84.2%的尿素和60.9%的溶菌酶被清除,95.0%以上的牛血清白蛋白得到保留。

        無(wú)機(jī)納米材料填充在高分子基質(zhì)膜中可以提高膜的滲透性和選擇性。Said等[20]將無(wú)機(jī)納米粒子氧化鐵(Fe2O3)摻入PSF中制備了中空纖維式的Fe2O3/PSF混合基質(zhì)膜。由于Fe2O3的摻入使PSF膜表面的孔徑增大,提高了PSF膜對(duì)水的滲透性,純水通量達(dá)到110.47 L·m-2·h-1。膜表面孔徑的提高使分子尺寸較大的中分子毒素可以通過(guò)透析膜,提高血液透析膜對(duì)中分子毒素的清除能力。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,該膜對(duì)尿素的清除率為82%、對(duì)溶菌酶的清除率達(dá)到46.7%,牛血清白蛋白保留率為99.9%。

        3.2 蛋白質(zhì)結(jié)合化合物毒素強(qiáng)化清除

        用于血液凈化的吸附劑材料眾多,利用納米孔結(jié)構(gòu)的吸附材料可以將蛋白質(zhì)結(jié)合化合物毒素從血漿中吸附分離出來(lái)。因此,將吸附劑與透析膜的優(yōu)勢(shì)相結(jié)合,制備具有吸附功能的血液透析膜,可以提高其對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)合化合物毒素的清除[21],這種膜通常被稱(chēng)為混合基質(zhì)膜(mixed matrix membranes, MMMs)。Tijink等[22]將活性炭吸附劑與PES共混制備了雙層MMMs。在吸附劑/PES共混層利用“吸附+對(duì)流”的方式可以清除蛋白質(zhì)結(jié)合化合物毒素,而無(wú)吸附劑層又可防止吸附劑顆粒泄露。與PES膜相比,加入活性炭吸附劑的血液透析膜對(duì)肌酸酐和馬尿酸(2種蛋白質(zhì)結(jié)合化合物毒素)有更高的清除率。隨后,他們又將活性炭與PES共混制備了中空纖維MMMs,該膜在4 h靜態(tài)吸附條件下,從人血漿中吸附了57.0%的對(duì)甲氧基硫酸鹽、82.0%的吲哚氧基硫酸鹽和94.0%的馬尿酸(3種蛋白質(zhì)結(jié)合化合物毒素)[23]。

        4 新型血液透析膜

        除傳統(tǒng)改性方法外,蛋白質(zhì)仿生膜、納米通道定向傳輸膜、三維模板多層纖維膜、抗凝生物大分子層層自組裝膜和自抗凝膜等也被應(yīng)用于開(kāi)發(fā)新型血液透析膜。新型血液透析膜致力于通過(guò)構(gòu)建獨(dú)特的膜結(jié)構(gòu)來(lái)改善血液透析膜的生物相容性并強(qiáng)化尿毒癥毒素的清除。本節(jié)主要介紹這些新材料、新技術(shù)、新方法在血液透析膜中的應(yīng)用。

        4.1 蛋白質(zhì)仿生膜

        生物膜能夠使生命系統(tǒng)正常工作,為細(xì)胞的生命活動(dòng)創(chuàng)造穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)境,蛋白質(zhì)仿生膜的靈感就來(lái)源于自然界中的生物膜。Yang等[24]制備的蛋白質(zhì)自支撐膜具有非常好的中分子毒素清除能力。這種蛋白質(zhì)自組裝薄膜是由α-螺旋結(jié)構(gòu)的溶菌酶在還原劑作用下快速伸展、聚合形成β-層狀堆疊低聚物,隨后在水/空氣界面上團(tuán)聚,形成的自支撐蛋白質(zhì)薄膜。該膜的厚度在30~250 nm范圍內(nèi)可控,平均孔徑可根據(jù)蛋白質(zhì)濃度在1.8~3.2 nm范圍內(nèi)調(diào)控。溶菌酶顆粒間形成大小可控的納米級(jí)通道,可以保留粒徑大于3 nm的分子和粒子,允許小分子的快速遷移和中分子毒素的清除。模擬透析實(shí)驗(yàn)表明,所制備的蛋白質(zhì)膜可以清除(81.3±2.3)%的肌酸酐,(50.3±3.7)%的溶菌酶,牛血清白蛋白保留率為99.7%。

        4.2 納米通道定向傳輸膜

        納米通道的概念提供了一種調(diào)控物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的新策略,近年來(lái)引起了學(xué)者的廣泛關(guān)注。這一概念的靈感來(lái)自于自然界中的水通道蛋白,納米材料的發(fā)展使這一靈感能夠應(yīng)用于各個(gè)領(lǐng)域,包括過(guò)濾、能源利用和生物醫(yī)學(xué)等。Xu等[25]將肝素固定在多層碳納米管(Hep-g-pMWCNTs)上,將其填充在化學(xué)交聯(lián)的PVA上,然后將混有Hep-g-pMWCNTs的PVA涂覆在PAN纖維上,制備了Hep-g-pMWCNTs/PVA/PAN TFNC。Hep-g-pMWCNTs與PVA在界面處形成的間隙為毒素的運(yùn)輸提供了定向納米通道,縮短了傳質(zhì)路徑的長(zhǎng)度,開(kāi)孔結(jié)構(gòu)的PAN纖維層有更小的傳質(zhì)阻力,二者共同作用加快了小分子毒素和中分子毒素的傳輸。在4 h模擬透析中,88.2%的尿素和58.6%的溶菌酶得到清除,98.4%的牛血清白蛋白得到保留。

        4.3 三維模板多層纖維膜

        對(duì)于腎病患者,家庭護(hù)理血液透析儀是必要的,而便攜式設(shè)備需要高比表面積、高效率的血液透析膜。3D打印技術(shù)可以制作三維圖形,通過(guò)3D打印技術(shù)制備的具有三維壓紋的血液透析膜有更大的表面積,可用于便攜式和可穿戴血液透析儀。Koh等[26]利用3D打印技術(shù)開(kāi)發(fā)了具有菱形孔的三維立體結(jié)構(gòu)的聚對(duì)苯二甲酸二乙酯(polyethylene terephathalate, PET)支撐模板,然后分別將聚酰胺(PA6)、聚酰胺和Y型沸石混合物、聚甲基丙烯酸甲酯-接枝-聚二甲基硅氧烷(PMMA-g-PDNA)納米纖維絲纏繞在三維PET模板上制成印花結(jié)構(gòu)的納米纖維層,將這3種納米纖維層復(fù)合在一起制備了具有3層結(jié)構(gòu)的印花納米纖維復(fù)合血液透析膜。底層PA6納米纖維層增強(qiáng)了納米纖維復(fù)合膜的機(jī)械性能和滲透性;中間層具有納米孔結(jié)構(gòu)的沸石的填充提高了納米纖維復(fù)合膜對(duì)肌酸酐的吸附;海藻酸鈉(sodium alginate, SA)與聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)改性的PMMA-g-PDMA納米纖維層由于發(fā)生酯化反應(yīng),使膜表面呈現(xiàn)電負(fù)性,使其與帶負(fù)電的血細(xì)胞、血小板產(chǎn)生靜電互斥,減少血細(xì)胞、血小板在膜表面的粘附,改善了血液相容性。3D打印印花結(jié)構(gòu)納米纖維層最大的優(yōu)勢(shì)是具有凹凸的三維立體結(jié)構(gòu),使其具有更高的比表面積,約為平面膜的2.5倍。這種具有高比表面積、高效能的血液透析膜可適用于便攜式和可穿戴血液透析儀。

        4.4 抗凝生物大分子層層自組裝膜

        新型、低成本、高效的抗血栓形成生物大分子的合成及其在生物界面修飾中的應(yīng)用已成為接觸血液生物材料研究的熱點(diǎn)。層層自組裝是一種簡(jiǎn)便實(shí)現(xiàn)膜表面功能化的修飾方法。Deng等[27]利用原子轉(zhuǎn)移自由基聚合法以環(huán)糊精為核心分別制備了星狀超支化水溶性陽(yáng)離子聚合物和和陰離子聚合物。通過(guò)靜電作用將陰離子聚合物和陽(yáng)離子聚合物交替沉積在聚乙烯亞胺(polyethylenimine,PEI)膜表面形成三維多孔狀3層功能層,這種功能層是以星狀超分子中心核延伸出來(lái)的線性壁連接而成,立體結(jié)構(gòu)大大增加了生物活性基團(tuán)或功能化基團(tuán)的密度,使得環(huán)糊精改性的超分子基團(tuán)可以更大地發(fā)揮抗凝血功能。與純PEI膜相比,改性膜靜態(tài)水接觸角更低、親水性更高,減少了蛋白質(zhì)吸附,抑制血小板粘附,延長(zhǎng)凝血時(shí)間,且星形超分子層沉積的三維多孔多層膜對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的粘附和生長(zhǎng)具有積極作用。

        4.5 自抗凝膜

        由于注射肝素代謝困難,長(zhǎng)期使用會(huì)造成血小板減少等不良反應(yīng),人工合成的仿肝素化合物促進(jìn)了自抗凝血液透析膜的發(fā)展。Nie等[28]利用苯乙烯磺酸鈉和聚乙二醇甲基丙烯酸酯制備了仿肝素的功能聚合物,然后通過(guò)自由基聚合將這種仿肝素聚合物接枝在碳納米管上,最后通過(guò)液-液相轉(zhuǎn)化法制備了仿肝素的高分子刷接枝碳納米管/PES復(fù)合膜。血液相容性評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)表明,與純PES膜相比,所制備的復(fù)合膜減少了蛋白吸附,延長(zhǎng)了凝血時(shí)間,血小板粘附率更低。Liu等[29]還利用SA與丙烯酸(acrylic acid, AA)制備了水凝膠網(wǎng)絡(luò)皮層用于修飾PSF血液透析膜表面。SA和AA的抗凝機(jī)理是通過(guò)二者交聯(lián)生成一種具有豐富羧酸基團(tuán)的聚合物(P(SA-AA)),羧酸基團(tuán)與血液中的Ca2+發(fā)生螯合反應(yīng),從而抑制血小板粘附和蛋白激活,通過(guò)內(nèi)在和外在的級(jí)聯(lián)有效地抑制了凝血。與純PSF膜相比,改性膜溶血率更低,凝血時(shí)間(活化部分凝血活酶時(shí)間APTT和凝血酶時(shí)間TT)長(zhǎng),降低了補(bǔ)體活化(C3a和C5a)。Liu等[30]采用自由基聚合的方法合成了一種兩性的帶長(zhǎng)烷基疏水側(cè)鏈的聚(甲基丙烯酸月桂酯-對(duì)苯乙烯磺酸鈉-丙烯酸)的仿肝素聚合物,并通過(guò)疏水-疏水相互作用將這種兩性仿肝素聚合物固定在PLA的表面。合成的兩性聚合物代替肝素的作用,抑制血小板粘附,降低補(bǔ)體激活(C3a和C5a),延長(zhǎng)凝血時(shí)間,降低溶血率。APTT和TT的延長(zhǎng)(APTT>600 s,TT>140 s)表明其具有良好的自抗凝特性。

        5 結(jié) 語(yǔ)

        血液透析是終末期腎病的有效治療手段,血液透析膜是血液透析器的核心組件。高分子聚合物膜是目前廣泛使用的血液透析膜材料,高分子血液透析膜材料的改性也成為了該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。傳統(tǒng)改性方法中,通過(guò)在膜表面固定親水性基團(tuán)或帶負(fù)電荷的基團(tuán)可以提高膜表面親水性,改善膜血液相容性;通過(guò)構(gòu)建超薄功能層或調(diào)節(jié)孔徑使傳質(zhì)阻力降低、引入吸附功能粒子可實(shí)現(xiàn)毒素的強(qiáng)化清除。針對(duì)新型透析膜,開(kāi)發(fā)蛋白質(zhì)自支撐膜為仿生材料設(shè)計(jì)提供了新思路,納米通道定向傳輸更有利于毒素的強(qiáng)化清除,三維模板多層纖維膜的高比表面積則更適用于可穿戴式血液透析儀,人工合成生物大分子有望取代傳統(tǒng)抗凝物在材料改性方面的應(yīng)用。未來(lái),無(wú)論傳統(tǒng)高分子血液透析膜的改性還是新型血液透析膜的開(kāi)發(fā)都將圍繞血液相容性的改善和毒素的強(qiáng)化清除進(jìn)行,以實(shí)現(xiàn)血液透析治療過(guò)程的優(yōu)化。

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