白 芳 王 芬 王黎黎 吳福寧

(1.安徽省銅陵市婦幼保健院生殖科，安徽 銅陵 244000；2.安徽省銅陵市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，安徽 銅陵 244000)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome, PCOS)是一種常見內(nèi)分泌功能紊亂性疾病，是導(dǎo)致育齡期女性無排卵性不孕的主要原因。西醫(yī)多采用抑制高雄激素、促排卵治療，整體療效一般，且有誘發(fā)胃腸道反應(yīng)、耐藥、復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[1-2]。PCOS屬中醫(yī)“閉經(jīng)” “不孕”“癥瘕”等范疇，總屬本虛標(biāo)實(shí)之證，腎虛、脾虛為本，肝郁、氣滯、血瘀、痰濁為標(biāo)。腎虛肝郁為其主要證型，補(bǔ)腎疏肝、肝腎同治為根本治療法則[3]。養(yǎng)精種玉湯源自清·傅山《傅青主女科》，由熟地黃、當(dāng)歸、白芍、山茱萸4味中藥組成，由其化裁加味治療腎虛肝郁型PCOS不孕癥效果肯定[4]。相關(guān)研究表明，下丘腦-垂體-腎上腺軸功能紊亂是誘發(fā)PCOS不孕癥的主要原因，伴有明顯子宮或卵巢血液循環(huán)障礙，調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸功能失衡就成為治療關(guān)鍵“靶點(diǎn)”[5-6]。本研究采用養(yǎng)精種玉湯加味聯(lián)合西醫(yī)治療腎虛肝郁型PCOS不孕癥48例，并與西醫(yī)治療47例對照，觀察臨床療效及對患者下丘腦-垂體-腎上腺軸功能和卵巢血流動力學(xué)的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會內(nèi)分泌學(xué)組及指南專家組《多囊卵巢綜合征中國診療指南》[7]PCOS相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。①月經(jīng)稀發(fā)(月經(jīng)周期≥35 d且連續(xù)2個(gè)月經(jīng)周期以上及每年≥3個(gè)月不排卵)或閉經(jīng)(月經(jīng)周期≥6個(gè)月，或停經(jīng)時(shí)間超過3個(gè)以往月經(jīng)周期)或不規(guī)則子宮出血；②高雄激素臨床表現(xiàn)或高雄激素血癥[臨床表現(xiàn)痤瘡、多毛，黃體生成激素(LH)/卵泡刺激素(FSH)≥2]；③卵巢多囊性改變(一側(cè)或雙側(cè)卵巢直徑2～9 mm卵泡數(shù)≥12個(gè)，或卵巢體積≥10 mL)。符合上述2項(xiàng)，排除引起上述表現(xiàn)的其他疾病，即可確診。

1.1.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)臨床診療術(shù)語：證候部分》[8]，辨證為腎虛肝郁。主癥：月經(jīng)后期，月經(jīng)量少或閉經(jīng)，膝骶痠痛。次癥：精神抑郁，煩躁易怒，胸脅脹滿，經(jīng)前乳脹。舌脈：舌質(zhì)黯，苔薄白或白厚膩，脈沉細(xì)或弦，尺脈弱。符合2項(xiàng)主癥、1項(xiàng)主癥+2項(xiàng)次癥，結(jié)合舌脈即可確診。

1.1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合PCOS西醫(yī)診斷與腎虛肝郁中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡23～40歲；③男方精液檢查正常；④近3個(gè)月內(nèi)未采取相關(guān)治療；⑤告知研究事項(xiàng)后，均簽署知情同意書。本次研究經(jīng)銅陵市婦幼保健院醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(20181015)。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①伴有先天性卵巢發(fā)育異常者、輸卵管器質(zhì)性損傷者；②既往生殖系統(tǒng)手術(shù)史者；③合并心肝腎等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；④對本研究藥物過敏者。

1.1.5 剔除及脫落標(biāo)準(zhǔn) ①未按規(guī)定堅(jiān)持用藥者或中途自動退出者；②治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥中斷試驗(yàn)者；③臨床資料缺失影響療效評估者。

1.2 一般資料 選擇2019年1月至2021年5月安徽省銅陵市婦幼保健院婦科收治的腎虛肝郁型PCOS不孕癥門診患者95例。年齡23～40歲，PCOS病程3～8年，不孕病程1.5～4年，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)22～32。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組48例、對照組47例。2組PCOS不孕癥患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組一般資料比較

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予西醫(yī)常規(guī)治療。于月經(jīng)周期第5天給予炔雌醇環(huán)丙孕酮片(浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20065479，規(guī)格：醋酸環(huán)丙孕酮2 mg+炔雌醇0.035 mg)，每次1片口服，連續(xù)3周。自撤退性出血第5天開始下1個(gè)周期，共治療3個(gè)月經(jīng)周期。于第4個(gè)月經(jīng)周期第5天給予枸櫞酸氯米芬膠囊(上海衡山藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31021107，規(guī)格：50 mg)，每次1粒，每日1次口服，連續(xù)5 d。超聲監(jiān)測排卵情況，當(dāng)卵泡直徑≥18 mm(卵泡成熟)給予注射用絨促性素(麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，國藥準(zhǔn)字H44020674，規(guī)格1000 U/支)6000 U肌肉注射。整個(gè)促排卵共3個(gè)月經(jīng)周期。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上給予養(yǎng)精種玉湯加味治療。藥物組成：熟地黃、菟絲子各30 g，柴胡、當(dāng)歸、白芍、山茱萸各15 g，青皮、淫羊藿各12 g，雞血藤、川牛膝、王不留行各10 g，甘草8 g。水煎取汁400 mL，分2次早、晚溫服。連續(xù)6個(gè)月經(jīng)周期。

1.4 觀察指標(biāo) 治療前后，比較2組中醫(yī)證候積分、下丘腦-垂體-腺上軸相關(guān)指標(biāo)、卵巢動脈血流動力學(xué)。①中醫(yī)證候評分。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[9]。3項(xiàng)主癥采用0、2、4、6評分，4項(xiàng)次癥采用0、1、2、3評分，總分0～30分，分值越高，中醫(yī)證候越嚴(yán)重。②下丘腦-垂體-腎上腺軸相關(guān)指標(biāo)。采集患者空腹肘靜脈血4 mL，3000 r/min離心10 min取血清，采用日立7600型全自動生化分析儀檢測血清FSH、LH、生長激素(GH)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)含量，檢測方法：酶聯(lián)免疫吸附法，試劑均購自北京晶美生物工程有限公司。③卵巢動脈血流動力學(xué)。采用彩色多普勒超聲診斷儀(HD11XE型，荷蘭PHILIPS)檢測卵巢動脈收縮期峰值流速(PSV)、舒張末期流速(EDV)，計(jì)算阻力指數(shù)(RI)、搏動指數(shù)(PI)。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[9]。治愈：月經(jīng)恢復(fù)正常周期，B超見排卵或妊娠，中醫(yī)證候減分率≥90%；顯效：月經(jīng)接近正常周期，B超見卵泡發(fā)育基本正常，中醫(yī)證候減分率≥70%且<90%；有效：治療后月經(jīng)3個(gè)月來潮1次，B超見卵泡增加，有排卵，中醫(yī)證候減分率≥30%且<70%；無效：治療后月經(jīng)未改善，B超見無排卵，中醫(yī)證候減分率<30%。中醫(yī)證候減分率=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%?？傆行?(治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.6 排卵率和妊娠率 治療后月經(jīng)周期第10天開始，陰道B超動態(tài)監(jiān)測卵泡發(fā)育情況，當(dāng)卵泡直徑>18 mm，隔日B超檢查提示排卵，則表示排卵恢復(fù)；排卵后第14天檢測血人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)，當(dāng)β-HCG>25 mU/L則認(rèn)為生化妊娠，排卵后第35天 B超下見宮腔有妊娠囊及胎心搏動，則提示臨床妊娠。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 治療組總有效率89.58%(43/48)，對照組72.34%(34/47)，治療組療效優(yōu)于對照組(χ2=4.598,P<0.05)。見表2。

表2 2組臨床療效比較 例(%)

2.2 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 2組治療后中醫(yī)證候各項(xiàng)評分及總分均低于本組治療前(P<0.05)，且治療組治療后月經(jīng)后期、月經(jīng)量少或閉經(jīng)、腰骶痠痛、精神抑郁、胸脅脹滿、經(jīng)前乳脹評分及總分均低于對照組治療后(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 分，

2.3 2組治療前后下丘腦-垂體-腎上腺軸相關(guān)指標(biāo)比較 2組治療后血清FSH、LH、ACTH含量均低于本組治療前，GH高于本組治療前(P<0.05)，且治療組治療后血清FSH、LH、ACTH含量低于對照組，GH高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后下丘腦-垂體-腎上腺軸相關(guān)指標(biāo)比較

2.4 2組治療前后卵巢動脈血流動力學(xué)比較 2組治療后PSV高于本組治療前(P<0.05)，PI、RI低于本組治療前(P<0.05)，且治療組治療后PSV高于對照組治療后(P<0.05)，PI、RI低于對照組治療后(P<0.05)。見表5。

表5 2組治療前后卵巢動脈血流動力學(xué)比較

2.5 2組排卵率和妊娠率比較 治療組排卵率89.58%(43/48)、妊娠率45.83%(22/48),對照組排卵率72.34%(34/47)、妊娠率21.28%(10/47)，治療組排卵率和妊娠率均高于對照組(χ2=4.598，6.411,P<0.05)。

3 討論

PCOS發(fā)病率約為5%～10%，且呈逐年上升的趨勢[10]。作為一種病理機(jī)制涉及廣泛且尚不明確的內(nèi)分泌代謝性疾病，臨床主要特征表現(xiàn)為慢性無排卵、高雄激素血癥、胰島素抵抗，其中50%～70%排卵障礙性不孕與PCOS有關(guān)[11-12]。西醫(yī)多采用降低高雄激素血癥、促進(jìn)排卵、胰島素增敏劑等對癥治療，但治療周期長、費(fèi)用高、難度大、并發(fā)癥多，且存在“高排卵率、低妊娠率”的弊端(促排卵率高達(dá)70%～80%，妊娠率不到30%)[13]，影響患者身心健康和生活質(zhì)量。

PCOS屬中醫(yī)“閉經(jīng)”“不孕”“月經(jīng)后期”“崩漏”“癥瘕”等范疇。明·虞摶《醫(yī)學(xué)正傳》云“腎水既乏，則經(jīng)血日以干涸”，宋·趙佶《圣濟(jì)總錄》載“婦人所以無子者，沖任不足，腎氣虛寒也”，《素問·骨空論》則謂“督脈為病……女子不孕”，均說明腎虛為不孕癥的主要病理基礎(chǔ)?！芭右愿螢橄忍臁?，腎藏精，肝藏血，肝腎同源，精血互生，是月經(jīng)產(chǎn)生的物質(zhì)基礎(chǔ)。腎虛則不能攝精成孕，肝郁則疏泄失常，排卵不利。腎虛肝郁互為因果，共同制約精血相互滋生與轉(zhuǎn)換，治則補(bǔ)腎疏肝，養(yǎng)精活血[14]。加味養(yǎng)精種玉湯中，熟地黃滋陰補(bǔ)血，填精益髓；菟絲子補(bǔ)陽益陰，滋腎固精；柴胡疏肝解郁，升陽舉陷。三者共為君藥，可補(bǔ)腎助陽，疏肝解郁。白芍養(yǎng)血斂陰，柔肝調(diào)經(jīng)；當(dāng)歸補(bǔ)血活血；山茱萸補(bǔ)益肝腎；淫羊藿溫補(bǔ)腎陽，祛風(fēng)除濕；青皮疏肝破氣。五者共為臣藥，既可助君藥補(bǔ)腎、肝之功，也可疏肝解郁，活血調(diào)經(jīng)。雞血藤、川牛膝、王不留行活血化瘀，通經(jīng)活絡(luò)，三者共為佐藥。甘草調(diào)和諸藥，為使藥。全方肝腎同治，益精養(yǎng)血，正合腎虛肝郁本虛標(biāo)實(shí)的病機(jī)。本研究結(jié)果表明，除煩躁易怒評分與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)外，治療組治療后其他中醫(yī)證候評分均低于對照組(P<0.05)，且總有效率、排卵率、妊娠率均高于對照組(P<0.05)，與章平等[15]報(bào)道基本一致，說明養(yǎng)精種玉湯加味輔助治療腎虛肝郁型COPS不孕癥療效確切。

下丘腦-垂體-腎上腺軸是一個(gè)直接作用與反饋互動的復(fù)雜集合，下丘腦促性腺激素(GnRH)釋放，調(diào)節(jié)垂體分泌LH和FSH，腎上皮質(zhì)醇又可通過ACTH反作用于下丘腦和垂體，形成反饋調(diào)節(jié)[16-17]。相關(guān)研究表明，排卵障礙性不孕與下丘腦-垂體-腎上腺軸的過度激活和糖皮質(zhì)激素持續(xù)釋放有關(guān)[18]。主要表現(xiàn)為FSH、LH、ACTH升高，GH降低，且升高、降低程度與臨床分期明顯相關(guān)[19-20]?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，熟地黃主要成分梓醇、糖甙，可通過調(diào)節(jié)雌二醇、孕酮等，抑制雌性大鼠下丘腦-垂體-卵巢軸功能減退[21]。菟絲子總黃酮能呈劑量依賴性地抑制下丘腦GnRH、卵巢雄激素受體(AR)表達(dá)，調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸表達(dá)失衡，保護(hù)PCOS模型大鼠生殖功能[22]。柴胡疏肝散可通過調(diào)節(jié)肝臟組織胰島素受體底物-1(IRS-1)、胰島素受體底物-2(IRS-2)表達(dá)，改善PCOS模型大鼠胰島素抵抗，進(jìn)而調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸功能[23]。臨床研究表明，調(diào)經(jīng)助孕方(紫河車、熟地黃、菟絲子、當(dāng)歸、白芍、淫羊藿等)可通過抑制神經(jīng)生長因子(NGF)、泌乳素(PRL)等途徑，矯正下丘腦-垂體-腎上腺軸敏感性，達(dá)到治療PCOS的目的[24]。本研究結(jié)果顯示，治療組治療后血清FSH、LH、ACTH含量低于對照組(P<0.05)，GH高于對照組(P<0.05)。

《素問·六節(jié)臟象論》載：“腎者，主蟄，封藏之本，精之處也?！蹦I虛是腎-天癸-胞宮軸功能紊亂的根本原因，氣血運(yùn)行不暢也是導(dǎo)致子宮、卵巢供血障礙的病理基礎(chǔ)[25]。熟地黃、菟絲子、當(dāng)歸、柴胡、白芍、青皮、山茱萸、雞血藤、川牛膝等配伍，功效補(bǔ)腎益肝，養(yǎng)血活血，改善子宮與卵巢局部微循環(huán)，促進(jìn)卵泡生長發(fā)育[26-27]。本研究結(jié)果表明，治療后治療組PSV高于對照組(P<0.05)，PI、RI低于對照組(P<0.05)，章平等[15]也有類似文獻(xiàn)報(bào)道，說明養(yǎng)精種玉湯加味治療能夠改善腎虛肝郁型PCOS不孕癥患者卵巢動脈血流動力學(xué)狀態(tài)。

綜上所述，養(yǎng)精種玉湯加味基于補(bǔ)腎疏肝立法，可通過調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸代謝紊亂，改善卵巢血流動力學(xué)水平，達(dá)到治療腎虛肝郁型PCOS不孕癥的目的。本研究的局限性在于缺乏養(yǎng)精種玉湯加味治療影響下丘腦-垂體-腎上腺軸代謝紊亂可能作用機(jī)制的深入分析，需要后續(xù)研究中進(jìn)一步完善。