丁揚(yáng) 凌琰 成金羅 葉新華

南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 常州 213000

隨著生活水平的提高，我國(guó)2型糖尿病的患病率達(dá)11.2%，60歲以上人群糖尿病患病率高達(dá)20%以上[1]，給患者及社會(huì)帶來(lái)了巨大的負(fù)擔(dān)。研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者肌少癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是非糖尿病人群的1.5～2倍[2]。肌少癥可引起身體機(jī)能衰退、虛弱、殘疾，在2型糖尿病的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步降低了患者的生活質(zhì)量，增加了疾病的死亡率，已成為2型糖尿病的重要并發(fā)癥之一。

肌少癥主要表現(xiàn)為肌肉質(zhì)量和肌肉功能(肌力、活動(dòng)能力)的下降。糖尿病患者肌少癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高[3]，除與年齡的增加、胰島素缺乏、胰島素抵抗有關(guān)外，目前研究發(fā)現(xiàn)，炎癥反應(yīng)也是肌少癥的重要致病機(jī)制之一[4]。而高尿酸血癥是2型糖尿病常見的合并癥，尿酸與炎癥反應(yīng)有著密不可分的聯(lián)系，一方面，尿酸是體內(nèi)最重要的抗氧化因子，幫助機(jī)體對(duì)抗炎癥及氧化應(yīng)激，另一方面，尿酸對(duì)機(jī)體也有致炎癥作用，導(dǎo)致多種疾病[5]。目前，2型糖尿病患者血尿酸水平(serum uric acid，SUA)與肌少癥的相關(guān)性研究較少，因此，SUA是否在2型糖尿病患者肌少癥的發(fā)生發(fā)展中起到一定的保護(hù)或致病作用尚不明確。因此，本研究探討SUA與2型糖尿病患者肌量減少的相關(guān)性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2017年1月至2019年12月于南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的2型糖尿病患者，共納入2120例符合入組條件的2型糖尿病患者，其中男性1 220例，女性900例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合1999年世界衛(wèi)生組織2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。(2)年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重肝腎疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、心血管疾病患者；(2)腫瘤患者；(3)合并急/慢性感染患者或合并糖尿病急性并發(fā)癥者；(4)合并甲狀腺功能異?；颊撸?5)服用降尿酸藥物、減肥藥、生長(zhǎng)激素、糖皮質(zhì)激素、性激素等藥物。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，研究對(duì)象均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1收集患者一般資料：年齡、性別、身高、體重、糖尿病病程、用藥史。

1.2.2收集患者血液指標(biāo)：患者空腹8～10 h，于次日空腹抽取靜脈血檢測(cè)SUA、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血紅蛋白(Hemoglobin，Hb)、空腹C肽(fasting C peptide，F(xiàn)CP)、餐后C肽(postprandial C peptide)。

1.2.3肌量的評(píng)估及測(cè)定：采用人體成分分析儀(Inbody720，韓國(guó)Biospace)，通過(guò)生物電阻抗法測(cè)定患者人體成分。以四肢骨骼肌質(zhì)量指數(shù)(appendicular skeletal muscle index，ASMI)評(píng)估骨骼肌量，ASMI為四肢骨骼肌質(zhì)量(kg)/身高2(m2)，肌量減少的診斷根據(jù)亞洲肌少癥工作組的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：男性ASMI<7.0 kg/m2或女性ASMI<5.7 kg/m2。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 肌量減少組與非肌量減少組一般資料及生化指標(biāo)的比較

本研究納入2 120例2型糖尿病患者，其中男性1 220例，女性900例，肌量減少的總患病率為17.3%，其中男性為17%，女性為17.6%，男女相仿。其中小于40歲患者肌量減少占3.6%(男性1.9% vs.女性10.3%)，40～59歲患者占11.6%(男性10.1% vs.女性13.9%)，60歲及以上患者占23.6%(男性26.4% vs.女性20.2%)。通過(guò)t檢驗(yàn)比較肌少組與非肌少組各項(xiàng)指標(biāo)，其中年齡、BMI、SUA、空腹C肽在不同性別中均有顯著差異，肌少組年齡顯著高于非肌少組，BMI及SUA水平顯著低于非肌少組(表1)。

表1 非肌量減少組與肌量減少組相關(guān)指標(biāo)及其差異分析Table.1 Base line characters and differences between low ASMI group and normal ASMI group

2.2 SUA與ASMI的相關(guān)性分析及線性回歸分析

通過(guò)Pearson相關(guān)分析探討ASMI與各項(xiàng)指標(biāo)的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)年齡、糖尿病病程與ASMI負(fù)相關(guān)，這與肌少癥為增齡性疾病這一特點(diǎn)相符，而BMI、SUA、C肽、Hb均與ASMI呈正相關(guān)(表2)，提示BMI、SUA、C肽可能是肌量減少的保護(hù)性因素或伴隨特點(diǎn)。進(jìn)一步通過(guò)線性回歸分析SUA對(duì)ASMI的影響，單因素線性回歸分析中，SUA僅能解釋5.9%的ASMI變化水平，但β系數(shù)在男性及女性均為正，進(jìn)一步在校正了年齡之后，仍然呈顯著正相關(guān)，更進(jìn)一步校正BMI后，男性SUA仍表現(xiàn)為正相關(guān)趨勢(shì)(P=0.040)(表3)，提示SUA增高可能是ASMI的獨(dú)立保護(hù)性因素。

表2 不同影響因素與ASMI的Pearson相關(guān)性分析Table.2 Pearson correlation analysis between various parameter and ASMI

表3 SUA與ASMI的多元線性回歸分析Table.3 Multivariate linear regression analysis of the relationship between SUA and ASMI

2.3 SUA與肌量減少的Logistic回歸分析

在肌量減少的Logistic回歸分析中，SUA的OR值為0.995(0.993～0.996)，提示尿酸每增高1 umol/L，肌量減少的風(fēng)險(xiǎn)減少0.5%。在模型2中，加入年齡因素后，尿酸增加仍可降低肌量減少的風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果存在顯著差異性，而年齡每增加1歲，肌量減少的風(fēng)險(xiǎn)增加5.7%。模型3中，進(jìn)一步納入BMI因素，尿酸與肌量減少的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性顯著性消失(表4)。

表4 SUA與肌量減少的二元Logistic回歸分析Table.4 Binary logistic regression analysis of the relationship between SUA and low ASMI

3 討論

尿酸為嘌呤代謝的產(chǎn)物，尿酸的增高往往提示較高的BMI及較好的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，這是肌少癥最關(guān)鍵的影響因素之一，本研究中采用線性回歸校正了年齡、BMI因素后，患者SUA對(duì)ASMI仍表現(xiàn)了正性影響，提示血尿酸可能為肌量減少的獨(dú)立保護(hù)性因素。目前國(guó)內(nèi)外研究中，僅有一項(xiàng)研究分析了209例男性2型糖尿病患者血尿酸與肌量減少的關(guān)系，提出高尿酸血癥是2型糖尿病男性肌少癥的危險(xiǎn)因素[7]，與本研究結(jié)論相反。而其他非糖尿病人群的相關(guān)研究中，均提出了尿酸與骨骼肌量或肌肉功能的正相關(guān)性。我國(guó)廣東地區(qū)一項(xiàng)納入3 079例40～75歲中老年人的流調(diào)發(fā)現(xiàn)，尿酸與骨骼肌質(zhì)量顯著正相關(guān)[8]，多項(xiàng)研究中[9-11]，尿酸不僅與中老年人骨骼肌質(zhì)量正相關(guān)，還與握力顯著正相關(guān)。有學(xué)者提出，尿酸與握力的關(guān)聯(lián)在不同年齡階段存在差異，20～40歲呈負(fù)相關(guān)，大于60歲呈正相關(guān)[12]。而在一項(xiàng)針對(duì)兒童及青少年的橫斷面研究中，早在青春期，肌肉質(zhì)量與尿酸水平即呈顯著正相關(guān)，且男性更為明顯[13]。在腎移植患者及透析患者中也發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平與骨骼肌量、握力呈正相關(guān)性[14-15]。因此，尿酸可能是肌量減少的保護(hù)因素，相對(duì)高水平的血尿酸可能會(huì)減緩肌少癥的進(jìn)展。

尿酸對(duì)肌少癥的影響機(jī)制目前尚不明確。尿酸是嘌呤代謝的產(chǎn)物，尿酸具有獨(dú)特的氧化、抗氧化雙重特性，使得其與臨床疾病之間的關(guān)系錯(cuò)綜復(fù)雜，高尿酸血癥可導(dǎo)致痛風(fēng)、腎臟疾病、代謝綜合征、肥胖等多種疾病，但其作為體內(nèi)經(jīng)典的內(nèi)源性抗氧化物質(zhì)對(duì)維持機(jī)體正常的生理功能起到了不可替代的作用。目前大量研究發(fā)現(xiàn)尿酸對(duì)脂肪細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、胰島β細(xì)胞、肝細(xì)胞、炎癥細(xì)胞起到了致氧化應(yīng)激及炎癥損傷的作用。而在部分疾病中，尿酸起到了重要的抗氧化應(yīng)激保護(hù)作用，如尿酸對(duì)神經(jīng)脫髓鞘疾病的保護(hù)作用[16]。低尿酸血癥易引起運(yùn)動(dòng)后急性腎損、慢性腎損[17]，增加認(rèn)知功能惡化、老年癡呆發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)[18]，以及心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[19]。也有研究發(fā)現(xiàn)，增高血尿酸水平可以通過(guò)抗氧化應(yīng)激降低多囊卵巢綜合征患者體內(nèi)慢性炎癥水平[20]。鳶尾素是一種肌細(xì)胞因子，與肌少癥密切相關(guān)，Tang等[21]發(fā)現(xiàn)，血清鳶尾素水平與尿酸正相關(guān)，鳶尾素可能參與尿酸的代謝調(diào)節(jié)，其機(jī)制尚不明確。

尿酸對(duì)骨骼肌細(xì)胞的影響相關(guān)研究主要集中于研究尿酸對(duì)骨骼肌細(xì)胞胰島素敏感性的影響，而尿酸對(duì)骨骼肌量質(zhì)量及數(shù)量相關(guān)的基礎(chǔ)研究較少。肌少癥是一種增齡相關(guān)性疾病。隨年齡增長(zhǎng)，炎癥因子如白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-1、C反應(yīng)蛋白增加，體內(nèi)活性氧隨之增加，通過(guò)胞質(zhì)鈣依賴鈣蛋白酶、絲裂原活化蛋白激酶及NF-κB信號(hào)通路，導(dǎo)致蛋白質(zhì)分解增加，合成減少，從而導(dǎo)致骨骼肌量下降[22]。尿酸作為體內(nèi)重要的抗氧化因子，是否通過(guò)抗氧化應(yīng)激起到保護(hù)骨骼肌細(xì)胞的作用呢？尿酸是一種水溶性抗氧化因子，在細(xì)胞外常表現(xiàn)為抗氧化作用，而在細(xì)胞內(nèi)多起致炎作用，隨著年齡的增高、血糖的增高、代謝紊亂的加重，體內(nèi)炎癥因子增加同時(shí)往往伴隨血尿酸水平的增加。目前一般視尿酸增高為代謝紊亂的一種。尿酸的增高可能為適應(yīng)性代償，對(duì)機(jī)體存在多重的保護(hù)作用，其保護(hù)作用呈倒U型曲線，過(guò)高及過(guò)低的尿酸都對(duì)機(jī)體不益[16]。本研究中，通過(guò)不同尿酸水平的亞組分析(結(jié)果未顯示)，并未發(fā)現(xiàn)尿酸與肌少癥的U形相關(guān)特點(diǎn)。在Logistic回歸分析中，校正BMI后，血尿酸對(duì)2型糖尿病患者肌量減少的影響失去了顯著性差異，考慮可能與樣本量較少或混雜因素較多有關(guān)。

糖尿病患者SUA對(duì)ASMI影響的性別差異目前研究較少。眾所周知，血尿酸水平從青年起至老年期均存在性別差異，而ASMI也存在顯著的性別差異，筆者發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)有小樣本研究分析了老年男性2型糖尿病患者血尿酸與肌少癥的關(guān)系[23-24]，而女性相關(guān)研究尚無(wú)。本研究分別探討了不同性別2型糖尿病患者SUA與ASMI的相關(guān)性，其中男性肌量減少組和非肌量減少組SUA分別為(322.48±87.91)μmol/L、(283.75±78.2)μmol/L，均顯著高于女性(277.51±86.75)μmol/L、(245.90±68.38)μmol/L。男性SUA與ASMI的相關(guān)性(r=0.226)明顯高于女性(r=0.155)，在進(jìn)一步線性回歸分析中，校正年齡、BMI后，男性SUA對(duì)ASMI仍存在正性影響(β=0.001，P<0.05)，而女性則顯著性差異消失。以上均提示，2型糖尿病患者SUA對(duì)ASMI的影響男性高于女性，其具體機(jī)制尚不明確。

本研究還存在一定的局限性。首先，本研究為單中心橫斷面研究，選擇的人群均為住院的2型糖尿病患者，患者往往血糖控制不佳，血尿酸水平與肌量的相關(guān)性存在較多混雜因素；其次，本研究中對(duì)肌少癥的評(píng)估僅限于ASMI，未結(jié)合患者肌肉的功能綜合分析；同時(shí)，本研究并未進(jìn)一步測(cè)定患者體內(nèi)氧化應(yīng)激指標(biāo)或隨訪各指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化關(guān)系來(lái)驗(yàn)證推斷。因此，尿酸是否為糖尿病患者高糖應(yīng)激下骨骼肌量的保護(hù)性因素，以及尿酸對(duì)骨骼肌影響的具體作用機(jī)制及其性別差異，還需要更大樣本前瞻性臨床研究和基礎(chǔ)研究去探索及驗(yàn)證。