張?zhí)硖?，胡佳麗，高文倉

0 引言

免疫檢查點抑制劑(Immune checkpoint inhibitors，ICIs)是一類用于治療各種類型惡性腫瘤并提高療效的藥物。ICIs阻斷負性共刺激分子，如程序性細胞死亡受體-1(Programmed cell death 1，PD-1)及其配體(Programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1)和細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4(Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)，重新激活免疫系統(tǒng)對腫瘤的識別和殺傷作用[1]。

PD-1是一種重要的免疫抑制分子，與PD-L1結(jié)合后能夠啟動T細胞的程序性死亡，從而使腫瘤細胞獲得免疫逃逸。PD-1/PD-L1抑制劑可選擇性地阻止T細胞上PD-1受體與其配體PD-L1的相互作用，恢復T細胞的活化和增殖，從而誘導抗腫瘤免疫反應。目前，臨床上PD-1抑制劑主要有納武利尤單抗、帕博利珠單抗和卡瑞利珠單抗，PD-L1抑制劑有阿特珠單抗、阿維單抗和德瓦魯單抗。

PD-1/PD-L1抑制劑作為一類新型的腫瘤免疫治療藥物，越來越廣泛地應用于多種惡性腫瘤并取得明顯的療效，但其會引起免疫相關不良反應(Immune-related adverse events，irAEs)。此外，免疫治療藥物的聯(lián)合應用將會成為未來治療的新趨勢，因此，合理安全用藥已經(jīng)成為人們關注的焦點。目前，關于免疫治療中甲狀腺相關不良反應的研究并不多，本文主要闡述近年來PD-1/PD-L1抑制劑相關甲狀腺不良反應的研究進展。

1 發(fā)病概況

甲狀腺功能紊亂是PD-1/PD-L1抑制劑免疫治療中最常見的內(nèi)分泌相關疾病，主要不良反應包括甲狀腺功能減退癥(甲減)、甲狀腺功能亢進癥(甲亢)和甲狀腺炎等。在PD-1/PD-L1抑制劑介導的甲狀腺不良反應的大多數(shù)研究中，對甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進和甲狀腺炎癥的病例進行了區(qū)分，而事實上，這三者可能是同一疾病過程的一部分。

1.1 甲狀腺功能減退癥 JAMA Oncol在2018年發(fā)布的Meta分析報告顯示[2]，在其納入的7 551例免疫治療相關的甲減病例中，與PD-1單抗引起的相關甲減病例占6.6%，PD-L1單抗引起的相關甲減病例為3.9%，其中免疫聯(lián)合治療引起的甲減發(fā)生率更高，為13.2%。美國紐約癌癥中心數(shù)據(jù)[3]顯示，應用PD-1和PD-L1抑制劑后出現(xiàn)甲減的概率分別為5.9%和4.3%。另外，在阿特珠單抗和德瓦魯單抗的I期臨床試驗中，分別有9.0%和10.1%的患者出現(xiàn)甲狀腺功能減退。Iyer等[4]在2018年發(fā)表的一篇報告顯示，單獨使用納武利尤單抗出現(xiàn)甲減的中位數(shù)時間為17周，使用帕博利珠單抗的中位數(shù)時間為10周，與單藥相比，聯(lián)合用藥更容易出現(xiàn)甲狀腺功能減退，發(fā)病時間也更早。國內(nèi)相關臨床研究數(shù)據(jù)顯示，使用PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗治療后，10.5%的患者出現(xiàn)甲狀腺功能減退，但大部分甲狀腺功能減退患者均無典型臨床表現(xiàn)，僅在化驗時發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能異常[5]。

1.2 甲狀腺功能亢進癥 JAMA Oncol的相關報告顯示，ICIs相關的甲亢總發(fā)病率為2.9%，3級以上甲亢發(fā)病率為0.10%。PD-1抑制劑納武利尤單抗和帕博利珠單抗之間的甲亢發(fā)生率分別為2.5%和3.8%，但PD-1/PD-L1聯(lián)合治療引起的甲亢發(fā)病率高達8.0%。此外，腫瘤類型與使用PD-1/PD-L1抑制劑引起的甲亢發(fā)生率沒有顯著相關性，且大多數(shù)甲亢患者會發(fā)展為甲狀腺功能減退[2]。Kotwal等[6]的研究報告中約5.5%的患者在接受PD-L1抑制劑治療后出現(xiàn)甲狀腺功能亢進，但在繼續(xù)用藥后，大部分患者逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榧谞钕俟δ軠p退，少部分患者甲狀腺功能恢復正常。

1.3 甲狀腺炎 一項對93例應用帕博利珠單抗的患者的回顧性分析顯示，甲狀腺炎的發(fā)生率為7.5%，納武利尤單抗誘發(fā)甲狀腺炎的發(fā)生率則為6.1%[7]。Iyer等[4]在2018年的研究中發(fā)現(xiàn)，6.5%接受免疫抑制治療的患者被診斷為甲狀腺炎，使用納武利尤單抗的約為2.2%，使用帕博利珠單抗的約為1.4%，其余單抗為0.45%。幾乎所有患者都為無痛性甲狀腺炎，隨后多數(shù)轉(zhuǎn)變?yōu)榧谞钕俟δ軠p退，約10%～20%的患者發(fā)展為永久性甲狀腺功能減退。在另一項研究中，有17.1%的晚期黑色素瘤患者在使用帕博利珠單抗后開始出現(xiàn)甲狀腺炎，隨后自發(fā)性進展為甲亢和甲減[8]。還有一項研究發(fā)現(xiàn)，單獨使用抗PD-1抑制劑類藥物或與抗CTLA-4聯(lián)合用藥的患者更容易出現(xiàn)甲狀腺炎，在已確診的患者中，約40%的患者聯(lián)合使用抗PD-1和抗CTLA-4治療[9]。在抗CTLA-4單藥治療組，無一例患者出現(xiàn)甲狀腺炎，這表明甲狀腺炎很可能只與抗PD-1藥物有關。

1.4 Graves病 關于免疫抑制劑所致Graves病較少，國外一項回顧性研究表明，PD-1/PD-L1抑制劑相關的甲狀腺毒癥大多數(shù)是暫時性的，且持續(xù)時間較短，約80%的患者最終發(fā)展為甲減[10]。國內(nèi)上海復旦大學附屬中山醫(yī)院報告了1例轉(zhuǎn)移性鱗癌患者應用帕博利珠單抗過程中出現(xiàn)甲狀腺毒癥，在用藥18 d后開始出現(xiàn)胸悶、心悸、多汗、食欲增加的癥狀，T3、T4、FT3、FT4明顯升高，TSH降低，TgAb及TPOAb陽性，TRAb陰性，診斷為自身免疫性甲狀腺炎，給予美托洛爾并對癥治療后癥狀好轉(zhuǎn)，后期隨訪也未復發(fā)[11]。

2 發(fā)病機制

PD-1/PD-L1抑制劑引起甲狀腺功能障礙的機制，目前國內(nèi)外尚無明確結(jié)論。韓國一篇報道認為，PD-1/PD-L1抑制劑的這種不良反應與抗腫瘤機制密切相關[12]。PD-1/PD-L1抑制劑在激活宿主T細胞對抗惡性抗原的過程中，也對其他部分自身細胞產(chǎn)生了免疫攻擊，導致相應的細胞正常功能受損，從而發(fā)生一系列不良反應。

西班牙學者的一項臨床試驗研究認為，PD-1/PD-L1通路在自身免疫性甲狀腺病(Autoimmune thyroid disease，AITD)腺體中被激活，可能抑制自身免疫反應；癌癥患者在PD-1/PD-L1阻斷治療后產(chǎn)生的甲狀腺自身免疫可能是由于干擾甲狀腺中PD-1/PD-L1耐受機制而引起的[13]。PD-L1可能有介導維持外周耐受的機制，這種機制能夠避免炎癥過程中甲狀腺組織被激活的自身反應性T細胞識別[14]，同時也可以解釋癌癥免疫治療中使用抗PD-1和抗PD-L1會觸發(fā)甲狀腺的自身免疫性，這在抗TPO或抗TG自身抗體陽性的患者中更為常見[15-16]。甲狀腺自身免疫性疾病進展緩慢也可能是受到PD-1/PD-L1途徑的抑制。

Kotwal等[17]在2020年的一項研究中，發(fā)現(xiàn)ICIs誘導的甲狀腺炎樣本中(對比健康組)，T淋巴細胞總體顯著增加(61.3%vs.20.1%)，CD4-CD8-T淋巴細胞增加(1.9%vs.0.7%)，CD8+T淋巴細胞增加(38.6%vs.25.7%)。研究表明，ICIs誘導的甲狀腺炎是一種T淋巴細胞介導的過程，甲狀腺內(nèi)以CD8+和CD4-CD8-T淋巴細胞為主，從而導致隨后的甲狀腺功能障礙。另外，ICIs誘導的甲狀腺炎患者2個月后所有淋巴細胞數(shù)量均相應減少，這表明甲狀腺本身的炎癥過程是可逆的，這可能預示著生化恢復，但需要進一步研究。

也有學者推測，輔助性T細胞(Th1/Th2)和調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)可能在甲狀腺自身免疫中發(fā)揮重要作用[18]。Graves病可能是最先發(fā)生的，隨后引起T細胞的增殖和分化，并轉(zhuǎn)化為輔助性T細胞，如Th1和Th2；隨后被Th1/Th2激活的B細胞開始增殖、活化，并轉(zhuǎn)化為漿細胞，分泌自身抗體和各種炎癥因子，從而引起一系列免疫反應[19]。另外，各種細胞因子在甲狀腺疾病的發(fā)展中起著重要作用。Krieg等[20]研究發(fā)現(xiàn)，患者在抗PD-1治療后，Th-1細胞因子白細胞介素-2(IL-2)和干擾素-γ(IFN-γ)水平顯著升高，IFN-γ和IL-2可能通過阻斷PD-1和PD-L1參與甲狀腺自身免疫。Treg對甲狀腺自身免疫有抑制作用，通過分泌調(diào)節(jié)性細胞因子白細胞介素-10(IL-10)發(fā)揮抑制作用。IL-10的升高可減少抗PD-1相關甲狀腺毒癥的發(fā)生，PD-1抑制劑可能抑制Treg細胞的增殖，降低體內(nèi)IL-10的水平，從而誘導甲狀腺自身免疫[21-23]。T細胞介導的細胞免疫可能是引起甲狀腺毒性的主要原因。

國外其他相關文獻顯示，發(fā)病機制可能涉及自然殺傷細胞及單核細胞相關通路，也可能與基因多態(tài)性及表型變化、甲狀腺自身抗體對甲狀腺組織的破壞等相關[24-26]。

3 臨床處理策略與治療方案

根據(jù)2021年版中國臨床腫瘤學會(CSCO)ICIs相關的毒性管理指南，對相關甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進做了風險分級，并給出了臨床處理策略和治療方案，見表1、表2。

表1 ICIs相關甲狀腺功能減退癥

表2 ICIs相關甲狀腺功能亢進癥

雖然以上指南建議每4～6周進行1次甲狀腺激素功能檢測，但是對于正在接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的患者，每4～6周的檢測容易錯過甲狀腺不良反應的發(fā)病期。國外相關腫瘤學指南建議所有接受ICIs治療的患者在每次給藥前，均應進行常規(guī)甲狀腺功能檢測，在每次給藥前或每隔2～3周進行1次檢測，將有助于及時干預甲狀腺不良反應[27]。

4 存在問題及展望

隨著PD-1/PD-L1抑制劑在臨床上的廣泛應用，越來越多的甲狀腺相關不良反應事件會逐漸出現(xiàn)。雖然目前國內(nèi)外關于PD-1/PD-L1抑制劑引起甲狀腺功能異常的機制尚未明確，相關的研究也較少，但需要引起臨床醫(yī)生的重視。PD-1/PD-L1抑制劑介導的甲狀腺不良反應大多數(shù)預后良好，大部分患者經(jīng)過對癥治療后，甲狀腺功能恢復正常，少部分患者會發(fā)生永久性甲狀腺功能減退，需要終生服用甲狀腺素治療。

臨床醫(yī)生需加強對患者甲狀腺功能的檢查，時刻關注其不良反應，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷。根據(jù)指南和規(guī)范，對于免疫相關的甲狀腺功能異常，依據(jù)不良反應的級別，給予相應的處理，盡早治療。同時需要進一步研究ICIs導致甲狀腺功能異常的機制，研究甲狀腺免疫相關不良反應發(fā)生的危險因素并進行預測，為臨床科學合理管控甲狀腺免疫相關不良反應提供有針對性的處理依據(jù)和參考。