王育苗，趙 靜，孫雅文

0 引言

復(fù)發(fā)性心包炎(Recurrent pericarditis，RP)是指心包炎首次發(fā)作后，無(wú)癥狀間隔4～6周復(fù)發(fā)。急性心包炎約占因急性胸痛入院的急診患者的5%，初次發(fā)作后的復(fù)發(fā)率為15%～30%，未規(guī)律治療患者再?gòu)?fù)發(fā)率可能增加至50%[1]。RP復(fù)發(fā)率高，嚴(yán)重影響患者的身體健康和工作效率[2]。傳統(tǒng)治療包括非甾體類(lèi)抗炎藥、秋水仙堿[3]和皮質(zhì)類(lèi)固醇(Corticosteroid，CS)，長(zhǎng)期使用可能會(huì)產(chǎn)生秋水仙堿耐藥、激素依賴(lài)或者無(wú)應(yīng)答反應(yīng)，導(dǎo)致RP復(fù)發(fā)率增加并出現(xiàn)慢性癥狀，治療難度上升，對(duì)臨床提出了挑戰(zhàn)。近年來(lái)，隨著對(duì)心血管疾病炎癥途徑的不斷研究，白細(xì)胞介素-1(Interleukin-1，IL-1)抑制劑在RP治療中的應(yīng)用越來(lái)越受到重視，成為RP一種新的潛在治療選擇。本文對(duì)IL-1在RP發(fā)病機(jī)制中的作用、IL-1抑制劑治療RP的初步臨床證據(jù)、安全性方面進(jìn)行綜述，以期為臨床提供新的治療思路。

1 IL-1在RP發(fā)病機(jī)制中的作用

IL-1家族的細(xì)胞因子是炎癥的主要介質(zhì)，參與自身免疫和炎癥性疾病的發(fā)病機(jī)制[4]。IL-1α 和IL-1β 是1974年鑒定出的IL-1家族中2種不同基因編碼的典型促炎細(xì)胞因子，序列同源性小于26%，與同一IL-1家族受體(Interleukin-1 receptor 1，IL-1R1)結(jié)合，誘導(dǎo)相同的促炎作用[5]。研究表明，RP患者的中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞通過(guò)炎性小體活化產(chǎn)生大量IL-1[6]，在心包組織損傷過(guò)程中，IL-1α作為“警報(bào)”的角色觸發(fā)損傷相關(guān)模式分子(Damage-associated molecular patterns，DAMPs)發(fā)揮作用，引發(fā)無(wú)菌性炎癥；IL-1β被炎性小體加工和釋放，導(dǎo)致心包炎綜合征的充血、水腫和感覺(jué)亢進(jìn)[7]，炎癥反應(yīng)級(jí)聯(lián)擴(kuò)大。

心包損傷觸發(fā)了病原體相關(guān)模式分子(Pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)和DAMPs。一方面，誘導(dǎo)核轉(zhuǎn)錄因子κB的表達(dá)，從而刺激磷脂酶A2的合成，進(jìn)一步促進(jìn)花生四烯酸途徑中前列腺素和血栓素的合成。另一方面，增加炎癥分子和相關(guān)細(xì)胞因子(NLRP3，ASC，前半胱天冬酶-1)前體的轉(zhuǎn)錄，激活NLRP3炎性小體，最終釋放其他細(xì)胞因子IL-1β和IL-18等[8]。因此,IL-1在RP的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用，IL-1通路的中斷是RP治療的潛在靶點(diǎn)。

2 IL-1抑制劑

RP通常是由自身免疫引起的，是一種免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病[9]，與疾病治療不徹底相關(guān)，也可由病毒性心包炎的重新激活等因素引起[10]。德國(guó)一項(xiàng)對(duì)心包炎患者心包液和組織進(jìn)行的病毒學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，20%患者的病因?yàn)椴《靖腥綶11]。增加其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)因素包括女性、CS治療史和頻繁復(fù)發(fā)史[12]。由于傳統(tǒng)治療藥物CS和秋水仙堿易產(chǎn)生依賴(lài)性及耐藥性，使得RP患者亟需新的治療方案，基于現(xiàn)有的科學(xué)證據(jù)，IL-1阻滯劑作為新的治療方法在RP患者中具有一定的可行性和安全性，顯示出了較強(qiáng)的治療優(yōu)勢(shì)。

目前國(guó)外上市了3種IL-1抑制劑：IL-1受體拮抗劑-阿那白滯素、重組可溶性融合蛋白-利納西普和全人源化單克隆抗體-卡那奴單抗，基本特征總結(jié)見(jiàn)表1。

表1 IL-1抑制劑的基本特征

2.1 阿那白滯素 阿那白滯素是最早研究用于治療RP的IL-1抑制劑，主要抑制IL-1α和IL-1β，與IL-1R結(jié)合并具有較短的半衰期，被批準(zhǔn)治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和蛋白相關(guān)周期性綜合征(Cryopyrin-associated periodic syndrome，CAPS)等。2015年歐洲心臟病學(xué)會(huì)最新心包疾病診斷和管理指南中，推薦阿那白滯素作為對(duì)非甾體類(lèi)抗炎藥、秋水仙堿和CS治療耐藥的RP患者的替代治療(IIb級(jí)推薦，證據(jù)等級(jí)C級(jí))[13]。

阿那白滯素治療RP的有效性和安全性在多個(gè)臨床研究中得到證實(shí)。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)(納入的文獻(xiàn)為2014年10月前發(fā)表的，含4個(gè)病例系列和5個(gè)病例報(bào)告)針對(duì)阿那白滯素治療難治性RA進(jìn)行了評(píng)估[14]。該研究納入了34例患者(平均年齡26.8歲，58%為男性，平均復(fù)發(fā)次數(shù)8.2次，病程為2.5年)，對(duì)常規(guī)治療方案(80%的病例以秋水仙堿為基線治療)不耐受，皮下注射阿那白滯素[100 mg/d或1.1 mg/(kg·d)]，中位療程9.2個(gè)月，C反應(yīng)蛋白(CRP)正?；闹形粫r(shí)間為7.1 d，CS在62 d內(nèi)停用。64.7%的患者采用劑量遞減法停藥，其中26%的患者復(fù)發(fā)。后續(xù)隨訪28.3個(gè)月，8例(23.5%)患者繼續(xù)接受阿那白滯素治療10.4個(gè)月，未復(fù)發(fā)。阿那白滯素減少了RP復(fù)發(fā)并緩解了癥狀，具有較好的耐受性，44%的患者發(fā)生輕微的注射部位反應(yīng)(Injection site reactions，ISRs)。

AIRTRIP試驗(yàn)(NCT02219828)是一項(xiàng)隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，共納入21例一線治療(秋水仙堿、CS)無(wú)效的RP患者(平均復(fù)發(fā)次數(shù)6.6次)，最初接受阿那白滯素治療[劑量為2 mg/(kg·d)，最多至100 mg/d]2個(gè)月后，隨機(jī)分配11例患者[平均年齡(46.5±16.3)歲]繼續(xù)接受阿那白滯素治療6個(gè)月或直至心包炎發(fā)作，另外10例患者[平均年齡(44.0±12.5)歲]接受安慰劑治療，隨訪1年，中位隨訪時(shí)間為14(12～17)個(gè)月。阿那白滯素治療組2例復(fù)發(fā)(18.2%，發(fā)病率0.11%/年)，安慰劑組9例復(fù)發(fā)(90%，發(fā)病率2.06%/年)，發(fā)病率差異為-1.95%(95%CI：-3.3%～-0.6%)。在阿那白滯素治療期間，大多數(shù)患者(20例，95.2%)出現(xiàn)輕微的ISRs，1例(4.8%)帶狀皰疹，1例(4.8%)缺血性視神經(jīng)病變，3例(14.3%)轉(zhuǎn)氨酶升高。結(jié)果顯示，使用阿那白滯素降低了14個(gè)月內(nèi)(中位數(shù))RP復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[15]。

另一項(xiàng)對(duì)難治性RP患者的回顧性研究表明，對(duì)常規(guī)治療以及免疫抑制/調(diào)節(jié)劑無(wú)效的難治的CS依賴(lài)性RP患者，阿那白滯素也能迅速起效[16]。7例對(duì)一線治療以及硫唑嘌呤免疫抑制或靜脈注射人免疫球蛋白免疫調(diào)節(jié)不耐受的RP患者(男4例，中位年齡41歲，平均病程4年，平均復(fù)發(fā)次數(shù)6次)均接受阿那白滯素治療(中位療程20個(gè)月)。所有患者均為CS依賴(lài)性，且有CS相關(guān)的不良反應(yīng)。阿那白滯素治療開(kāi)始后，所有患者均無(wú)RP復(fù)發(fā)，潑尼松逐漸減少到5 mg/d或更少，4例患者停用激素。治療期間沒(méi)有發(fā)生明顯的不良反應(yīng)。

IRAP(心包炎阿那白滯素國(guó)際注冊(cè))研究[17]是一項(xiàng)真實(shí)世界的多中心(6個(gè)國(guó)家的14個(gè)心包疾病轉(zhuǎn)診中心)觀察性隊(duì)列研究，排除阿那白滯素治療的特定禁忌證，共納入224例RP患者(CS依賴(lài)和秋水仙堿耐藥)，平均年齡(46±14)歲，63%為女性，75%為特發(fā)性，病程中位數(shù)為17個(gè)月，主要觀察指標(biāo)為阿那白滯素治療后心包炎復(fù)發(fā)率，次要指標(biāo)包括急診就診率、住院率、皮質(zhì)類(lèi)固醇使用率和不良事件。所有入選患者均接受阿那白滯素皮下注射100 mg/d，平均治療6個(gè)月(3～12個(gè)月)后，每位患者的心包炎復(fù)發(fā)次數(shù)減少(2.33～0.39次/年)，急診就診次數(shù)(1.08～0.10次/年)和住院次數(shù)(0.99～0.13次/年)顯著減少，同時(shí)CS的使用率也從80%降至27%(P<0.001)。阿那白滯素治療期間無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生，主要是ISRs(38%)，3%的患者因不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥。研究表明，阿那白滯素治療RP在減少?gòu)?fù)發(fā)、急診入院和住院方面是安全有效的。

2.2 利納西普 利納西普為首個(gè)獲批用于RP治療的藥物，于2021年3月被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于成人和12歲以上兒童RP的治療以及降低其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[18]。自2020年11月美國(guó)心臟協(xié)會(huì)科學(xué)年會(huì)發(fā)布RHAPSODY研究成果以來(lái)，引起了廣泛的關(guān)注[19]。利納西普治療可快速緩解RP發(fā)作并降低心包炎復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，成為RP患者新的治療選擇[20]，其治療RP的臨床證據(jù)主要基于Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

一項(xiàng)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、單臂的Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NCT03980522)，評(píng)估了治療RP的療效和安全性[21]。該試驗(yàn)納入了25例RP患者，平均年齡(42.8±10.5)歲，60.0%為女性，88.0%為白種人，平均復(fù)發(fā)次數(shù)為2.6次，病程為(2.2±1.9)年，每年心包炎發(fā)作次數(shù)為(3.9±3.7)次。所有參與者接受利納西普(皮下注射初始劑量320 mg；維持劑量160 mg/周)為期6周的基礎(chǔ)治療期和可選的18周延長(zhǎng)期(Extension period，EP)內(nèi)治療。23例患者完成了EP，有癥狀的患者心包炎疼痛減輕[數(shù)值評(píng)定量表(Numeric rating scale，NRS) 4.5降至0.7]和炎癥降低(CRP 4.62 mg/dl降至0.38 mg/dl)，CRP正?；闹形粫r(shí)間為9 d。心包炎癥狀消失，平均每年心包炎發(fā)作次數(shù)降為(0.18±0.62)次。13例CS依賴(lài)性患者，完成EP時(shí)CS停藥11例(84.6%)，減量2例；CRP和NRS均較低，RP無(wú)復(fù)發(fā)。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是ISRs(15例，60%)，1例嚴(yán)重不良事件導(dǎo)致利納西普停藥。該試驗(yàn)是利納西普在特發(fā)性或心包切開(kāi)術(shù)后RP患者中的首次應(yīng)用，為臨床提供了初步的療效證據(jù)。利納西普減輕了心包疼痛和炎癥，并改善了心包炎的客觀特征，同時(shí)提高了生活質(zhì)量。此外，CS依賴(lài)患者成功減量并停止治療，且無(wú)心包炎復(fù)發(fā)。Lin等[22]對(duì)Ⅱ期試驗(yàn)的療效進(jìn)行二次分析，使用定性訪談和健康相關(guān)生命質(zhì)量(HRQOL)指標(biāo)定量的研究方法，評(píng)估利納西普治療對(duì)RP患者生理和心理方面的影響，結(jié)果顯示，利納西普治療與HRQOL改善相關(guān)，服用利納西普的同時(shí)CS停用或者減量，患者心包疼痛和CRP水平穩(wěn)定，而HRQOL評(píng)分在研究過(guò)程中有所改善，RP無(wú)復(fù)發(fā)，提示利納西普可作為CS的替代方案。

RHAPSODY試驗(yàn)[23-24]是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(NCT03737110)，旨在進(jìn)一步評(píng)估利納西普治療RP的有效性和安全性。共納入86例心包炎疼痛和CRP水平升高的患者(平均年齡為45歲，57%為女性，平均病程2.4年，平均每年心包炎復(fù)發(fā)4.4次)進(jìn)入預(yù)試驗(yàn)期(12周)，接受利納西普治療(成人：負(fù)荷劑量320 mg，維持劑量160 mg/周；12～17歲：負(fù)荷劑量4.4 mg/kg，最多320 mg，維持劑量每周2.2 mg/kg，最多160 mg)。預(yù)試驗(yàn)期間，疼痛緩解或接近緩解的中位時(shí)間為5 d，CRP水平正?；闹形粫r(shí)間為7 d，隨后患者逐漸減少和停止傳統(tǒng)藥物治療(包括秋水仙堿或CS等)。在隨機(jī)停藥期間，共篩選出有臨床反應(yīng)的61例患者接受了隨機(jī)分組，繼續(xù)皮下注射利納西普 160 mg/周或安慰劑治療，采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型評(píng)估的主要療效終點(diǎn)是首次心包炎復(fù)發(fā)的時(shí)間。利納西普組復(fù)發(fā)事件太少，無(wú)法計(jì)算首次復(fù)發(fā)的中位時(shí)間；安慰劑組判定首次復(fù)發(fā)的中位時(shí)間為8.6周(95%CI：4.0～11.7；Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型中的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)比為0.04；95%CI：0.01～0.18；P<0.001)。利納西普組30例患者中有2例(7%)心包炎復(fù)發(fā)，而安慰劑組31例患者中有23例(74%)。研究表明，利納西普能迅速緩解RP發(fā)作，并顯著降低心包炎復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 卡那奴單抗 卡那奴單抗是一種特異的選擇性IL-1β拮抗劑，具有很長(zhǎng)的半衰期，每4～8周給藥1次，是唯一被批準(zhǔn)用于治療各種自體炎癥疾病的IL-1抑制劑，包括CAPS、家族性地中海熱、高免疫球蛋白D綜合征、全身性青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎等?？赡苡捎谳^高的經(jīng)濟(jì)成本，使得其在RP心包炎中的應(yīng)用非常有限。1例RP患者使用阿那白滯素治療出現(xiàn)ISRs過(guò)敏反應(yīng)，隨后更換卡那奴單抗治療成功，顯示了其RP應(yīng)用的有效性[25]。Kougkas等[26]報(bào)道了卡那奴單抗治療RP的一個(gè)長(zhǎng)期隨訪病例系列，也證實(shí)了該藥物在控制RP方面有效。但是關(guān)于卡那奴單抗在RP中的應(yīng)用還需要更多的臨床研究。

3 安全性

現(xiàn)有的資料顯示，三藥的療效和安全性相似。最新發(fā)表的一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧薈萃分析表明，IL-1抑制劑(阿那白滯素和利納西普)可有效預(yù)防RP復(fù)發(fā)，且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)[27]。該薈萃分析評(píng)估了7項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和觀察研究，共397例RP患者(中位年齡42歲，60%為女性，87%為特發(fā)性病因)，平均隨訪14個(gè)月后，與安慰劑相比，IL-1抑制劑與不良事件風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)(風(fēng)險(xiǎn)比5.38，95%CI：2.08～13.92)：ISRs發(fā)生率為36.6%，感染發(fā)生率為25.5%。IL-1抑制劑與嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險(xiǎn)增加無(wú)關(guān)。

阿那白滯素耐受性良好，ISRs是最常見(jiàn)的不良事件，可能立即出現(xiàn)燒灼感或延遲性紅斑伴瘙癢、腫脹和疼痛，可選擇口服抗組胺類(lèi)藥物和局部CS進(jìn)行治療[28]。另外，改變注射部位或用藥前將阿那白滯素注射器加熱至室溫，同時(shí)在給藥前2～3 min和給藥后立即對(duì)注射區(qū)域進(jìn)行冰敷，可減少I(mǎi)SRs發(fā)生。IRAP研究[17]結(jié)果顯示，阿那白滯素不良事件的發(fā)生率很高(44%)，但沒(méi)有危及生命的不良事件，大多數(shù)不良反應(yīng)輕微。主要與短暫(幾周)的局部ISRs反應(yīng)有關(guān)(發(fā)生率為38%)，3例患者(1.3%)因不耐受而永久停藥。其他不良反應(yīng)包括關(guān)節(jié)痛和肌痛(6%)、轉(zhuǎn)氨酶升高(3%)和中性粒細(xì)胞減少(1%)。隨訪期間觀察到6例(3%)感染：2例呼吸道感染(支氣管肺炎)，4例皮膚和軟組織感染(皮膚膿腫、壞死性蜂窩組織炎、淋巴囊腫和盆腔囊腫)。一項(xiàng)法國(guó)研究[29]也顯示9%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，主要是嚴(yán)重感染(5.1%)，兒童和成人之間的發(fā)病率沒(méi)有差異(12.2%，95%CI:5.3～25.6和7.4%，95%CI:4.0～13.1)。提示阿那白滯素使用期間要密切關(guān)注感染指標(biāo)、定期復(fù)查血常規(guī)并監(jiān)測(cè)肝功能。

利納西普Ⅱ期臨床試驗(yàn)[21]同時(shí)評(píng)估了利納西普治療RP的安全性，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是輕微的ISRs(60%)、鼻咽炎、關(guān)節(jié)痛和腹瀉。1例伴有皮膚感染史的CS患者因軀干膿腫而出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，經(jīng)靜脈使用抗菌藥物和手術(shù)切開(kāi)引流后痊愈，停止利納西普治療。此外，在使用利納西普治療期間，患者的總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和三酰甘油水平升高，但是沒(méi)有進(jìn)行新的降脂治療。RHAPSODY試驗(yàn)中利納西普最常見(jiàn)的不良反應(yīng)除了ISRs和輕中度上呼吸道感染，也包括不利的脂質(zhì)變化[30]。試驗(yàn)第24周，利納西普組的低密度脂蛋白膽固醇和三酰甘油水平分別升高了12%和105%。4例患者因不良事件停止了利納西普治療。因此，使用利納西普應(yīng)注意監(jiān)測(cè)皮膚變化、感染指標(biāo)及血脂水平。此外，利納西普的安全性還有待更大規(guī)模的臨床研究去評(píng)估。

而對(duì)于卡那奴單抗，迄今為止，沒(méi)有資料顯示特異的選擇性IL-1β抑制劑比非選擇性的IL-1α 和IL-1β抑制劑療效和安全性更具優(yōu)勢(shì)，但是由于卡那奴單抗每月給藥1次，可以預(yù)期接受卡那奴單抗治療的患者有更好的依從性。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，IL-1抑制劑在RP的治療中顯示了較好的應(yīng)用前景，盡管目前還未在我國(guó)上市，但I(xiàn)L-1抑制劑在一線治療失敗的難治性RP中展現(xiàn)了較強(qiáng)的治療優(yōu)勢(shì)，為臨床提供了新的治療策略。然而，目前還有一些問(wèn)題亟待解決：①需要更多、更大規(guī)模的前瞻性臨床試驗(yàn)，對(duì)IL-1抑制劑在RP治療中的安全性、成本效益和長(zhǎng)期療效進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估[31]；②未來(lái)的研究應(yīng)該闡明這些藥物治療的最佳持續(xù)時(shí)間和減量方案的治療規(guī)劃[32]，避免患者在IL-1抑制劑減量的過(guò)程中RP復(fù)發(fā)；③探索生物標(biāo)志物來(lái)確定IL-1抑制劑的起始治療時(shí)間，從而使因常規(guī)治療無(wú)效的患者早期獲益；④深入研究3種藥物的安全性差異，關(guān)注其不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，為患者制定個(gè)性化、精細(xì)化的給藥方案。相信不久的將來(lái)，IL-1抑制劑會(huì)為RP患者展開(kāi)新的治療局面，改善患者的生存質(zhì)量，使更多的患者獲益。