邱新野，朱曉虹*，尹 月，劉 煒，王詠梅

0 引言

艾滋病，即獲得性免疫缺陷綜合征，已成為嚴(yán)重威脅我國(guó)公眾健康的重要公共衛(wèi)生問(wèn)題之一[1]。復(fù)方磺胺甲噁唑是治療和預(yù)防艾滋病患者機(jī)會(huì)性感染的重要藥物，由于該藥在艾滋病患者中使用頻率高、療程長(zhǎng)、劑量大，且該藥本身不良反應(yīng)發(fā)生率高，因此，本研究對(duì)艾滋病患者服用復(fù)方磺胺甲噁唑的相關(guān)不良反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析及總結(jié)，以期為此類患者安全、有效地使用該藥提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 統(tǒng)計(jì)2019年1月至2020年12月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院住院且服用復(fù)方磺胺甲噁唑片的艾滋病患者，除外脫敏治療患者。共納入患者308例，78例發(fā)生不良反應(yīng)。

1.2 研究方法 采用回顧性研究方法，統(tǒng)計(jì)患者病例資料：①患者姓名、病歷號(hào)、性別、年齡及過(guò)敏史；②復(fù)方磺胺甲噁唑的劑量、頻次及用藥診斷；③不良反應(yīng)表現(xiàn)、嚴(yán)重程度、累及器官和(或)系統(tǒng)、對(duì)癥治療方法、關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)及轉(zhuǎn)歸；④發(fā)生不良反應(yīng)前患者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血鉀、肝功能、腎功能、CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、CD8+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及HIV病毒載量。對(duì)不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性判斷遵循國(guó)家不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心2012年修訂的《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)工作手冊(cè)》。

2 結(jié)果

2.1 一般結(jié)果 308例患者中，78例(25.32%)發(fā)生不良反應(yīng)，年齡10～62歲，平均(39.9±12.1) 歲。發(fā)生不良反應(yīng)患者中，男性76例(97.44%)，50歲以下的患者占66.7%。

2.2 不良反應(yīng)累及器官和(或)系統(tǒng)、臨床表現(xiàn)及處理措施 共累及5個(gè)器官和(或)系統(tǒng)，以皮膚及其附件損害最常見(jiàn)，其次為血液系統(tǒng)、全身性損害、肝損傷及胃腸道反應(yīng)等。見(jiàn)表1。

表1 不良反應(yīng)累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

2.3 用藥情況 191例患者使用預(yù)防劑量(≤0.96 g)，36例(18.85%)發(fā)生不良反應(yīng)；117例患者使用治療劑量(>0.96 g)，42例(35.90%)發(fā)生不良反應(yīng)。預(yù)防劑量的復(fù)方磺胺甲噁唑引起不良反應(yīng)發(fā)生率更低。46例使用復(fù)方磺胺甲噁唑發(fā)生不良反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間為用藥后10 d內(nèi)，占58.97%，隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，不良反應(yīng)發(fā)生較少。見(jiàn)表2。

表2 發(fā)生不良反應(yīng)患者用藥情況

2.4 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)、轉(zhuǎn)歸及嚴(yán)重程度 97.44%的不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“很可能”和“可能”。92.31%的患者經(jīng)過(guò)對(duì)癥治療后不良反應(yīng)好轉(zhuǎn)或痊愈，見(jiàn)表3。8例為重度不良反應(yīng)(血液系統(tǒng)4例、胃腸道反應(yīng)2例、藥物熱2例)，70例為輕中度不良反應(yīng)。

表3 不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)及轉(zhuǎn)歸[例(%)]

2.5 復(fù)方磺胺甲噁唑引起不良反應(yīng)的相關(guān)因素

分析 將發(fā)生復(fù)方磺胺甲噁唑不良反應(yīng)的患者與未發(fā)生不良反應(yīng)的患者進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，兩組間的復(fù)方磺胺甲噁唑日劑量、ALT、AST、CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及HIV病毒載量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。進(jìn)一步行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，復(fù)方磺胺甲噁唑日劑量>0.96 g(OR=10.402)、CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)≤100個(gè)/μl(OR=7.690)及HIV病毒載量≥200 copies/ml(OR=49.404)均是艾滋病患者服用復(fù)方磺胺甲噁唑發(fā)生不良反應(yīng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見(jiàn)表5。

表4 不良反應(yīng)的相關(guān)影響因素分析

表5 艾滋病患者服用復(fù)方磺胺甲噁唑發(fā)生不良反應(yīng)的多因素Logistic回歸分析

3 討論

復(fù)方磺胺甲噁唑在預(yù)防和治療艾滋病機(jī)會(huì)性感染中，因療效顯著、毒性較小、價(jià)格低廉等特點(diǎn)，在臨床應(yīng)用中有著不可替代的作用[2]。研究顯示，復(fù)方磺胺甲噁唑在艾滋病患者中不良反應(yīng)發(fā)生率(40%～80%)較普通人群略高[3]。一般認(rèn)為，艾滋病患者體內(nèi)谷胱甘肽缺乏，清除引起不良反應(yīng)的磺胺甲噁唑羥胺衍生物能力降低，導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生率較高。也有學(xué)者認(rèn)為，艾滋病患者合并用藥多，肝臟負(fù)擔(dān)加重，多種藥物肝毒性明顯，因此聯(lián)合使用復(fù)方磺胺甲噁唑肝損傷發(fā)生率較高[4]，并且復(fù)方磺胺甲噁唑相關(guān)不良反應(yīng)使艾滋病患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)增高[5]。

3.1 復(fù)方磺胺甲噁唑致艾滋病患者不良反應(yīng)情況分析 本研究中復(fù)方磺胺甲噁唑在艾滋病患者中不良反應(yīng)發(fā)生率為25.32%，低于相關(guān)研究數(shù)據(jù)[3]，這可能與入組的部分患者為低劑量預(yù)防性使用該藥有關(guān)。部分研究認(rèn)為，男性患者與復(fù)方磺胺甲噁唑發(fā)生不良反應(yīng)存在一定相關(guān)性[6]，但本研究結(jié)果顯示，雖然男性不良反應(yīng)占比超過(guò)90%，但性別與復(fù)方磺胺甲噁唑誘發(fā)不良反應(yīng)無(wú)相關(guān)性。本研究篩選的308例艾滋病患者中，女性患者僅19例，入組人數(shù)較少，可能對(duì)性別分析結(jié)果造成偏移。從不良反應(yīng)的年齡結(jié)構(gòu)分析，以中青年為主，92.11%的患者年齡小于50歲。而未發(fā)生不良反應(yīng)的患者同樣以中青年為主，通過(guò)比較分析認(rèn)為，艾滋病患者使用復(fù)方磺胺甲噁唑發(fā)生不良反應(yīng)與年齡無(wú)相關(guān)性。藥品說(shuō)明書(shū)及相關(guān)文獻(xiàn)提示，皮疹為復(fù)方磺胺甲噁唑最常見(jiàn)不良反應(yīng)。本研究數(shù)據(jù)與此相符，且本研究中復(fù)方磺胺甲噁唑引起的藥疹多數(shù)癥狀輕微，對(duì)癥治療后均可緩解。血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率略低于皮疹，主要為骨髓抑制，表現(xiàn)為白細(xì)胞、粒細(xì)胞、血小板及血紅蛋白降低。關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“可能”及“很可能”的不良反應(yīng)占97.44%，這與艾滋病患者病情復(fù)雜、藥品使用種類繁多，且藥品間存在復(fù)雜的相互作用等因素有關(guān)[7]。

3.2 復(fù)方磺胺甲噁唑致艾滋病患者不良反應(yīng)危險(xiǎn)因素分析 單因素分析結(jié)果顯示，兩組患者復(fù)方磺胺甲噁唑日劑量、ALT、AST、CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及HIV病毒載量間比較差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于低CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及HIV病毒載量陽(yáng)性，通常提示患者進(jìn)入感染人免疫缺陷病毒的最終階段[8]，各器官功能均明顯異常，藥物吸收、分布、代謝、排泄等均發(fā)生變化，導(dǎo)致患者服用復(fù)方磺胺甲噁唑不良反應(yīng)發(fā)生率顯著增加。

多因素Logistic回歸分析顯示，復(fù)方磺胺甲噁唑日劑量>0.96 g、CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)≤100個(gè)/μl、HIV病毒載量≥200 copies/ml均是艾滋病患者服用復(fù)方磺胺甲噁唑發(fā)生不良反應(yīng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。故對(duì)于此類患者在使用該藥治療過(guò)程中應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施，并對(duì)已發(fā)生的不良反應(yīng)及早干預(yù)。其他研究認(rèn)為，服用復(fù)方磺胺甲噁唑過(guò)程中給予苯海拉明片，皮疹的發(fā)生率較低，且皮疹癥狀較輕微。因此，對(duì)于存在服用復(fù)方磺胺甲噁唑發(fā)生皮疹相關(guān)不良反應(yīng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素的患者，可早期應(yīng)用抗組胺藥，以降低皮疹的發(fā)生率，并減輕其嚴(yán)重程度。

綜上所述，艾滋病患者服用復(fù)方磺胺甲噁唑不良反應(yīng)發(fā)生率較高，對(duì)于合并高危因素的患者，應(yīng)警惕藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，并采取適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施。本研究納入的患者均為住院患者，缺少對(duì)門(mén)診服用復(fù)方磺胺甲噁唑患者的分析，導(dǎo)致研究存在一定局限性。后續(xù)會(huì)通過(guò)納入門(mén)診患者擴(kuò)大樣本數(shù)量，對(duì)本研究進(jìn)行更深層次的探討。