王 男，彭其林，任天舒

0 引言

程序性死亡受體1(Programmed death-1，PD-1)的相關(guān)單克隆抗體治療是近年來腫瘤治療研究領(lǐng)域的一大突破，在免疫治療中免疫檢查點抑制劑(Immune checkpiont inhibitors，ICIs)對腫瘤治療有顯著效果[1]。ICIs是針對宿主免疫負(fù)調(diào)節(jié)受體的單克隆抗體，如細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(Cytotoxic T lymphocyte associated antigen- 4，CTLA- 4)、PD-1和程序性細(xì)胞死亡配體1 (Programmed cell death 1 ligand 1，PDL-1)[2]。帕博利珠單抗是一種抗PD-1單克隆抗體，獲美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于多種惡性腫瘤的治療，于2018年在我國上市。該藥在我國上市時間較短，其引起的免疫性皮膚病可能尚不為國內(nèi)醫(yī)務(wù)人員所了解。為了解該藥所致的免疫性皮膚病的規(guī)律和特點，本研究收集國內(nèi)外相關(guān)病例并進(jìn)行統(tǒng)計分析，為臨床合理應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料 中文以“帕博利珠單抗”、“免疫性皮膚病”、“蕁麻疹”、“壞死性表皮溶解綜合征”為關(guān)鍵詞，英文以“pembrolizumab”、“immune skin disease”、“urticaria”及“necrotizing epidermolysis syndrome”為關(guān)鍵詞，檢索知網(wǎng)、維普、萬方、PubMed和Web of Science等數(shù)據(jù)庫，收集含帕博利珠單抗致免疫性皮膚病的病例文獻(xiàn)。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①免疫性皮膚病診斷明確，且被作者判定為與帕博利珠單抗有關(guān)；②原發(fā)疾病、不良反應(yīng)發(fā)生的時間、帕博利珠單抗的用藥情況及轉(zhuǎn)歸等臨床資料相對完整。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②同時聯(lián)合使用CTLA- 4抑制劑的文獻(xiàn)。

1.2 方法 采用Excel表格錄入數(shù)據(jù)，包括患者性別、年齡、原發(fā)腫瘤、PD-1抑制劑用藥情況(給藥劑量和頻次)、不良反應(yīng)發(fā)生的時間、臨床癥狀、病理結(jié)果、臨床處理、合并用藥及轉(zhuǎn)歸等，形成文獻(xiàn)信息提取表，對數(shù)據(jù)進(jìn)行描述性統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)情況 共納入13篇文獻(xiàn)，其中英文文獻(xiàn)11篇，中文文獻(xiàn)2篇。

2.2 患者性別及年齡分布 共涉及15例患者(男12例，女3例)，其中60歲以上患者13例，最大年齡81歲，最小年齡32歲，平均年齡為67.75歲。

2.3 用藥原因和聯(lián)合用藥方案 15例患者中，原發(fā)疾病為黑色素瘤3例，尿路上皮癌2例，肺腺癌3例，腺癌2例，肝癌2例，肺鱗癌、鱗狀細(xì)胞癌和原發(fā)性癌癥各1例。在15例皮膚病的患者中，有8例與其他藥物聯(lián)用，其中聯(lián)合奧沙利鉑+卡培他濱+瑞戈非尼片、紫杉醇+卡鉑、英夫利西單抗、順鉑、多西他賽、多西他賽+卡鉑、培美曲塞+順鉑、卡鉑+紫杉醇各1例。見表1。

表1 15例帕博利珠單抗致免疫性皮膚病患者發(fā)生情況

2.4 帕博利珠用量及ADR發(fā)生時間 6例患者用藥記錄詳細(xì)，3例為200 mg/次，3例為2 mg/kg，均為每3周給藥1次；5例病例完全未提及；有1例劑量不詳，周期為每3周1次；有2例劑量為200 mg，但周期不詳；有1例劑量為2 mg/kg，但周期不詳。例1皮膚不良反應(yīng)出現(xiàn)時間最早，為給藥后2 d，例11發(fā)生時間最晚，為給藥后210 d，其中例7和例9皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生時間為停藥6周后和停藥5個月后，其中3例(20.0%)發(fā)生在給藥第1～2周。見表1。

2.5 臨床癥狀和相關(guān)檢查 最常見的臨床癥狀為瘙癢(7例,46.6%)、水皰(4例,26.6%)、皮疹(3例,20.0%)，此外，還有紅疹、皮膚變白、高燒、行走困難、紅腫等，有6例進(jìn)行了皮膚活檢。見表1。

2.6 不良反應(yīng)治療與轉(zhuǎn)歸 10例患者藥物治療方案中包含糖皮質(zhì)激素；1例患者單獨應(yīng)用阿昔米司特治療；2例患者采用了藥物聯(lián)合光療；2例患者并未提及治療方案及治療結(jié)果。8例患者經(jīng)相關(guān)治療后，皮膚不良反應(yīng)癥狀得到改善和控制；2例患者皮疹癥狀雖然改善，但1例因心肌梗死死亡，另1例因皮質(zhì)類固醇治療導(dǎo)致死亡；2例患者因皮膚不良反應(yīng)導(dǎo)致死亡；1例沒有惡化或改善；2例是否存活未提及。如表2。

表2 帕博利珠單抗致免疫性皮膚病的治療與轉(zhuǎn)歸

2.7 用藥關(guān)聯(lián)性 15例皮膚不良反應(yīng)發(fā)生時間與帕博利珠單抗用藥時間順序合理，根據(jù)我國藥品 ADR 評價細(xì)則[16]，其免疫性皮膚病與帕博利珠單抗的關(guān)聯(lián)性評價均為“可能”。

3 討論

PD-1抑制劑引發(fā)免疫相關(guān)性皮膚病的具體機制尚未明確。帕博利珠單抗的作用位點為程序性死亡蛋白配體(Programmed death ligand,PD-L)，由于體內(nèi)PD-L分布廣泛，該信號通路受阻影響免疫反應(yīng)各個方面，包括自身免疫和過敏等[17]。因此，PD-1單抗治療腫瘤的同時，也可能觸發(fā)自身免疫系統(tǒng)過度反應(yīng)引發(fā)免疫相關(guān)不良反應(yīng)(Immune-related adversevents，irAEs)。irAEs可累及多種組織器官，其中皮膚不良反應(yīng)最為常見，約占40%[18]。免疫相關(guān)的皮膚不良反應(yīng)發(fā)生機制尚不明確，現(xiàn)有研究表明，其與PD-1/PD-L1和CTLA- 4受體阻斷介導(dǎo)的T細(xì)胞活化相關(guān)[19]。絕大多數(shù)皮膚不良反應(yīng)為輕中度，包括斑丘樣皮疹、瘙癢癥、白癜風(fēng)、苔蘚樣皮疹等[18-20]。

15例皮膚病患者中，性別比例男∶女=4∶1，其中大于60歲的患者占86.6%(13/15)，在用藥過程中對老年患者要給予更多的照護(hù)。不良反應(yīng)發(fā)生時間中，只有3例(20.0%)發(fā)生在第1～2周期內(nèi)，其中有2例停藥許久才出現(xiàn)皮膚不良反應(yīng)，臨床醫(yī)生必須對延遲發(fā)病的可能性保持警惕，患者在應(yīng)用相關(guān)藥物時，應(yīng)密切關(guān)注自身的身體反應(yīng)，出現(xiàn)問題及時與醫(yī)生聯(lián)系。

激素是免疫相關(guān)性ADR最重要的治療手段之一，在15例免疫性皮膚的患者中，患者生存率為73.4%。本次研究中，例8患者皮疹改善，死亡原因可能是因應(yīng)用皮質(zhì)類固醇，在免疫治療過程中若出現(xiàn)嚴(yán)重的皮膚不良反應(yīng)，要密切監(jiān)護(hù)。

帕博利珠單抗與大量免疫相關(guān)不良事件相關(guān)，早期識別不良反應(yīng)至關(guān)重要，醫(yī)務(wù)人員和患者都需了解該藥物的不良反應(yīng)，藥品生產(chǎn)企業(yè)也應(yīng)該及時更新藥物信息。